慢性乙性肝炎PPT課件

1、肝炎疾病及產(chǎn)品知識(shí) 疾病知識(shí)疾病知識(shí) 賀普丁賀普丁 賀維力賀維力 疾疾 病病 知知 識(shí)識(shí) 肝臟的功能 生成和輸送膽汁 代謝功能（糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、激素） 解毒功能 凝血作用 儲(chǔ)血庫(kù)作用 潘晨，新編病毒性肝炎，1998 病 毒 什么是病毒？ 病毒一般由蛋白質(zhì)(衣殼)和核酸（遺傳物質(zhì)DNA或RNA ）組成。 病毒不能獨(dú)立復(fù)制，必須依賴宿主細(xì)胞才能復(fù)制 某些病毒具有由脂質(zhì)、蛋白及糖蛋白構(gòu)成的外膜或包膜 乙肝病毒 乙肝病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科，完整的HBV病毒顆粒為圓形，直徑42nm，雙層結(jié)構(gòu)，包括以下兩 部分： 外層蛋白 核心成分： 核心蛋白（HBcAg) 病毒DNA(HBV DN

2、A)遺傳物質(zhì) DNA聚合酶（DNAP) 1. 完整的病毒 顆粒，也稱 為Dane顆粒 2. 球形顆粒 3. 管形顆粒 乙肝病毒（乙肝病毒（HBVHBV）的形態(tài)類型）的形態(tài)類型 *球形和管形的顆粒分別為過(guò)剩的HBV外殼蛋白和不完整（空心）的顆粒 乙肝病毒結(jié)構(gòu)乙肝病毒結(jié)構(gòu) l乙肝表面抗原 (HBsAg)，為存在 于三種病毒顆粒表 面的糖蛋白,作為病 毒的附屬蛋白 l乙肝核心抗原 (HBcAg)，只存在 于Dane顆粒中的已 磷酸化的衣殼蛋白 l乙肝e抗原(HBeAg)， 為被感染的宿主細(xì) 胞產(chǎn)生和分泌的一 種蛋白質(zhì) 乙肝病毒基因組（HBV DNA） 乙型肝炎病毒（HBV）基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部

3、分雙鏈環(huán)狀DNA 負(fù)鏈包括4個(gè)基因區(qū)，分別稱為S,C,P,X區(qū)，編碼不同蛋白 S基因，編碼病毒外殼蛋白，如表面抗原 前C/C基因，編碼核心蛋白，包括e 抗原 P基因，編碼病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶) X基因，編碼一種X蛋白 部分雙鏈 的DNA 胞漿膜 乙肝病毒的復(fù)制乙肝病毒的復(fù)制 細(xì)胞核細(xì)胞漿 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) A(n) 有感染性的 HBV毒粒 (-)-DNA mRNAcccDNA 有感染性的 HBV毒粒 有包膜的 前基因組 肝細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄 逆轉(zhuǎn)錄 HBsAg的囊膜 抗原成分 翻譯 乙肝病毒復(fù)制的獨(dú)特性表現(xiàn)在細(xì)胞 核內(nèi)存在穩(wěn)定的cccDNA池，該池 的存在成為乙肝慢性感染持久不愈 的根源。 姚光弼，臨床肝臟病學(xué)

4、，2004 乙肝病毒乙肝病毒(HBV)(HBV)的基因分型的基因分型 野生型的乙肝病毒包括多種有差異的毒株，表現(xiàn)為 不同的基因型。 HBV基因型可分為8型（A,B,C,D,E,F,G,H） 中國(guó)人主要為B型和C型 不同基因型對(duì)疾病發(fā)展、治療的影響 自發(fā)性HBe血清轉(zhuǎn)換 肝病活動(dòng)性，肝硬化、肝癌的易患性 對(duì)干擾素的治療應(yīng)答 慢性乙肝治療指南，2005 乙肝病毒的突變 乙肝病毒的自發(fā)突變：乙肝病毒(HBV)有非常高的復(fù)制率。HBV復(fù)制由前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA的 過(guò)程利用病毒本身的DNA聚合酶，此酶缺乏校對(duì)活性，故復(fù)制過(guò)程中發(fā)生核苷酸錯(cuò)配后難以修正，造成自 發(fā)性突變。 選擇作用：隨機(jī)變異的

5、HBV病毒株在宿主免疫或藥物的干預(yù)下，一部分病毒株逃避免疫或藥物清除作用取 代原有野毒株而成為優(yōu)勢(shì)病毒株的作用稱為選擇作用。 1.駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床.第第2版版.北京：人民衛(wèi)生出版社北京：人民衛(wèi)生出版社 是什么使得變異株成為優(yōu)勢(shì)株? 適者生存: 抗病毒治療過(guò)程中,在藥物選擇的壓力下,總是 那些對(duì)其生存復(fù)制有利的株群成為優(yōu)勢(shì)株. S S S R S S R R R S S R R R S 抗病毒治療抗病毒治療 變異可存在于乙肝病毒多個(gè)基因編碼區(qū) 前C區(qū)變異：病毒仍繼續(xù)復(fù)制，不能產(chǎn)生e抗原，但仍有抗HBe產(chǎn)生 S區(qū)變異：病毒產(chǎn)生的S抗原很難用常規(guī)試劑檢測(cè)到 P基因

6、區(qū)變異：由于藥物的誘導(dǎo)，抑制了原來(lái)的病毒野生株，由原來(lái)被抑制的少數(shù)變異株被選擇成優(yōu)勢(shì)株， 如YMDD變異 姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004 什么是耐藥變異？ 由于編碼病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的基因發(fā)生變異，導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)改變從而降低了藥物與 核苷類似物的親和力，使得藥物對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用下降。 高親和力 核苷酸 負(fù)鏈單鏈DNA 藥物抑制 HBV 多聚酶 (野生型) M D Y D 核苷酸 負(fù)鏈單鏈DNA 藥物抑制減弱 HBV 多聚酶 (變異株) 親和力 降低 V D Y D 耐藥變異的定義 基因型耐藥(Genotypic Resistance): 已發(fā)現(xiàn)在抗病 毒治療中產(chǎn)生的HBV基因組變異 病毒學(xué)反跳(V

7、irologic Rebound): 發(fā)生基因型耐 藥后，血清 HBV DNA水平反彈 臨床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒學(xué)反跳伴 有ALT水平升高或肝組織學(xué)惡化 表型耐藥(Phenotypic Resistance): 體外實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)證實(shí)對(duì)抗病毒藥物的敏感性下降， 與基因型耐藥相關(guān) 臨床反跳 交叉耐藥(Cross Resistance): 一種藥物選擇出的變 異株，對(duì)其他抗病毒藥物同樣也耐藥（體外和體內(nèi)） 肝炎分類及其危害性 病毒性肝炎 病毒性肝炎是指由幾種不同的病毒感染所引 起的肝臟炎癥損傷的傳染性疾病 迄今已分離出的病毒有甲 、乙，丙 、丁、 戊，庚六種類型

8、病毒性肝炎的分類 種類種類病原學(xué)病原學(xué)傳播方式傳播方式起病方式起病方式流行情況流行情況疫苗疫苗 甲肝甲肝甲肝病毒甲肝病毒 (HAV) 消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴 發(fā)流行發(fā)流行 有有 乙肝乙肝乙肝病毒乙肝病毒 (HBV) 血液、體液血液、體液 及母嬰及母嬰 急性、慢性急性、慢性散發(fā)性散發(fā)性有有 丙肝丙肝丙肝病毒丙肝病毒 (HCV) 血液、體液血液、體液 及母嬰及母嬰 急性、慢性急性、慢性散發(fā)性散發(fā)性無(wú)無(wú) 丁肝丁肝丁肝病毒丁肝病毒 (HDV) 血液、體液血液、體液急性、慢性急性、慢性散發(fā)性散發(fā)性無(wú)無(wú) 戊肝戊肝戊肝病毒戊肝病毒 (HEV) 消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行

9、性，可呈暴 發(fā)流行發(fā)流行 無(wú)無(wú) 庚肝庚肝庚肝病毒庚肝病毒 (HGV) 血液，體液血液，體液 及母嬰及母嬰 急性，慢性急性，慢性常與常與HBV或或 HCV合并感合并感 染染 無(wú)無(wú) 姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004 馬亦林，傳染病病學(xué)，2005 什么是乙型肝炎？ 乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一種肝臟疾病。常導(dǎo)致慢性感染，最終可形成乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一種肝臟疾病。常導(dǎo)致慢性感染，最終可形成 肝硬化和肝癌，是嚴(yán)重危害人民健康的重要傳染病。肝硬化和肝癌，是嚴(yán)重危害人民健康的重要傳染病。 姚光弼，臨床肝臟病學(xué)，2004 乙肝是一危害全球健康的問(wèn)題 全世界有3.5億慢性攜 帶者 最高可達(dá)25%的人將死

10、于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥 每年有一百萬(wàn)人死于 HBV感染,是全球范圍 內(nèi)第9位死因 世界其它地區(qū) 傳播途徑 水平傳播水平傳播 經(jīng)血液傳播 血或血制品 未經(jīng)嚴(yán)格消毒的針和外科器具，包括紋身和穿耳設(shè)備 靜脈注射 污染的剃刀或牙刷 經(jīng)體液傳播 - 性接觸 垂直傳播垂直傳播(即母嬰傳播)： - 可能與分娩時(shí)或分娩后嬰兒與母血接觸有關(guān) 乙肝的發(fā)病機(jī)制及病程 乙肝病毒是如何致病的？ 宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊受感染的肝細(xì)胞表面表達(dá)的HBV 抗原，導(dǎo)致受感染的肝細(xì)胞破裂。此時(shí)炎性細(xì)胞釋放出化 學(xué)介質(zhì)(細(xì)胞因子)引起了炎癥反應(yīng)。這個(gè)機(jī)制在清除病毒 的同時(shí)，引起肝臟的損傷。所以，HBV感染所致的肝臟損害并非病感染所致的

11、肝臟損害并非病 毒本身的直接作用毒本身的直接作用 大部分急性乙型肝炎患者的免疫系統(tǒng)最終可成功清除乙肝 病毒，并且其肝臟損傷可痊愈。但對(duì)進(jìn)展成慢性乙肝的患 者，其免疫系統(tǒng)不足以清除乙肝病毒因而其肝臟損害持續(xù) 存在。 變性變性 壞死壞死 小葉支架塌陷小葉支架塌陷 纖維化纖維化 假小葉假小葉 肝硬化肝硬化 HBV 復(fù)制復(fù)制 免疫清除免疫清除 功能性肝細(xì)胞功能性肝細(xì)胞 纖維瘢痕組織纖維瘢痕組織 乙肝病毒是如何致病的？乙肝病毒是如何致病的？ - -免疫清除的雙刃性免疫清除的雙刃性 反復(fù)發(fā)作反復(fù)發(fā)作 乙肝的分類 急性肝炎急性肝炎病程較嚴(yán)重的肝炎，機(jī)體免疫系統(tǒng)于6個(gè)月內(nèi)清除病毒。 慢性肝炎慢性肝炎長(zhǎng)病程的肝

12、炎，因機(jī)體免疫系統(tǒng)無(wú)法清除病毒，持續(xù)感染 超過(guò)6個(gè)月（HBsAg陽(yáng)性6個(gè)月） 非活動(dòng)性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者攜帶者 無(wú)任何臨床癥狀和體征，肝功能正常，HBsAg持續(xù)陽(yáng) 性6個(gè)月以上 幼齡感染幼齡感染 成年感染成年感染 90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 105copy/ml) 陰性（ -），低復(fù)制狀態(tài)(HBV DNA105copy/ml) 定量 常用單位：copy/ml ，pg/ml，Eq/ml，IU/ml 注：1pg /ml HBV DNA= 2.83105copy/ml; 1pg/ml HBV DNA=2.85104Eq/ml； 1 IU/ml 5.6copy/

13、ml 生化學(xué)檢測(cè) 主要指標(biāo)：ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）/AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶） 正常值： 6個(gè)月，HBeAg陽(yáng)性，抗HBe陰性 ALT持續(xù)或者反復(fù)升高或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 HBeAg陰性慢性乙型肝炎（主要由于前C區(qū)變異和/或核心啟動(dòng)子區(qū)變異 所致） HBV DNA 陽(yáng)性 HBsAg陽(yáng)性 6個(gè)月 ，HBeAg陰性，抗HBe陰性或者陽(yáng)性 ALT持續(xù)或者反復(fù)升高或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性，但血清和 (或) 肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙 型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽(yáng) 性 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HB

14、V DNA陽(yáng)性外，其余HBV血清 學(xué)標(biāo)志均為陰性。 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué) 表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備 才能作出肝硬化病理診斷。 代償期肝硬化 失代償期肝硬化 乙型肝炎肝硬化 代償期肝硬化 乏力 食欲不振 惡心 腹?jié)q不適 上腹隱痛 腹瀉 肝功多正常或輕度異常 乙型肝炎肝硬化 失代償期肝硬化 全身癥狀 消化道癥狀 肝臟改變 肝功能減退與代謝失調(diào) 骨與關(guān)節(jié)變化 脾臟腫大 腹壁靜脈曲張 腹水 臍疝及股疝 臍下垂 乙肝的預(yù)防 切斷傳播途徑 傳染途徑傳染途徑 傳染源傳染源健康人群健康人群 接種疫苗

15、是預(yù)防乙肝最有效的方法 乙肝疫苗通過(guò)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體來(lái)預(yù)防肝炎的發(fā)生 乙肝疫苗主要有兩類： 源自血漿的疫苗：含有從乙肝病毒攜帶者血液中純化的HBsAg顆粒 重組疫苗：含有通過(guò)基因技術(shù)并在實(shí)驗(yàn)室制備的HBsAg 疫苗只含有表面抗原而無(wú)病毒其它成份，疫苗在刺激機(jī)體免疫反應(yīng)的前 提下，無(wú)導(dǎo)致感染的危險(xiǎn) 疫苗的接種對(duì)象 新生兒 嬰幼兒 高危人群 HBsAg陽(yáng)性的家庭成員 靜脈藥癮者 多個(gè)性伴侶者 移植受者 醫(yī)務(wù)工作者 接觸血液及血制品的輔助部門及公眾機(jī)構(gòu)雇員 乙肝的治療 乙肝的難治性 病毒因素 CCC-DNA的穩(wěn)定性 病毒的變異 宿主因素 大部份患者為幼年期感染 免疫清除的復(fù)雜性 治療的

16、局限性 現(xiàn)有藥物不能徹底殺滅病毒 持續(xù)抑制病毒復(fù)制是治療的關(guān)鍵！ 持續(xù)抑制持續(xù)抑制 HBV 復(fù)制復(fù)制 治療目標(biāo) 持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制，阻止肝病進(jìn)展為持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制，阻止肝病進(jìn)展為 肝硬化或肝癌肝硬化或肝癌1,2,3,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中國(guó)慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 慢性乙肝的治療方法 抗病毒治療 核苷（酸）類似物 干擾素 免疫調(diào)節(jié)治療 - 胸腺肽

17、 抗炎保肝治療 抗纖維化治療 中藥治療 慢性乙肝治療指南，2005 抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng) 證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的 抗病毒治療 中國(guó)慢性乙肝防治指南 現(xiàn)有的核苷（酸）類似物 拉米夫定（拉米夫定（Lamivudine） 阿德福韋酯（阿德福韋酯（Adefovir） 恩替卡韋（恩替卡韋（Entacvir） 替比夫定替比夫定 （L-dt） HBsAg 衣 殼 部分雙鏈 DNA 拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定 A(n) 有感染性的乙 肝病毒顆粒 (-)-DNA 有感染性的乙 肝病毒顆粒 mRNAcccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的 前基因組 mRNA 核苷(酸) 類似物的作用

18、機(jī)制 干擾素 干擾素 聚乙二醇化干擾素 HBsAg 衣 殼 部分雙鏈 DNA A(n) 有感染性的乙 肝病毒顆粒 (-)-DNA 有感染性的乙 肝病毒顆粒 mRNAcccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的 前基因組 mRNA 干擾素的作用機(jī)制 干擾素 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的另一個(gè)方面，但目前 尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法 適用于不能耐受或者不愿接受干擾素和核苷（酸）類似物 治療的患者 現(xiàn)有的藥物主要有胸腺肽 1，可增強(qiáng)非特異性免疫功能 - 主要產(chǎn)品：日達(dá)仙（美國(guó)賽生公司） 免疫調(diào)節(jié)治療 抗炎保肝治療和抗纖維化治療 抗炎保肝治療和抗纖維化 都只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒

19、治療。 有研究表明，經(jīng)IFN或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可 見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療才是根本。 抗炎保肝治療和抗纖維化的主要產(chǎn)品 護(hù)肝藥物： 肌苷、益肝靈（水飛薊草）、肝得健,VitB、C、還原型谷胱苷肽 緩解炎癥藥物： 甘草甜素、強(qiáng)力新（強(qiáng)力寧）等 降酶藥物： 聯(lián)苯雙脂、五味子、垂盆草、百賽諾等 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但多 數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其療效尚需進(jìn)一步 驗(yàn)證。 苦參素 (氧化苦參堿) 系從中藥苦豆子中提取，已 制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。作用機(jī)制 不明確，療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證 - 主要產(chǎn)品：天晴復(fù)欣（正大天晴）

20、中藥治療 產(chǎn)品知識(shí) 賀普丁產(chǎn)品知識(shí)賀普丁產(chǎn)品知識(shí) 賀普丁歷史回顧 治療治療HIV感染感染/艾滋?。喊滩。?1995.11：FDA批準(zhǔn)片劑和溶液治療（益平維） 1997.09：FDA批準(zhǔn)和齊多夫定的二聯(lián)治療（雙汰芝 ） 2000.11：FDA批準(zhǔn)和齊多夫定、阿巴卡韋的三聯(lián)治療 （三協(xié)唯 ） 治療慢性乙型肝炎：治療慢性乙型肝炎： 1998.12：FDA批準(zhǔn)片劑和溶液治療慢性乙肝（EPIVIR- HBV ） 1998.12：我國(guó)SDA批準(zhǔn)片劑治療慢性乙肝（Heptodin ，賀普丁 ） 1999.09: 賀普丁在中國(guó)上市 2003.06: 中國(guó)本地正式生產(chǎn)（蘇州） 賀賀 普普 丁丁 l通用名：拉米

21、夫定片 l核苷類似物 l23-二脫氧3-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體 l與核苷相互作用的人體蛋白質(zhì)只對(duì)右旋鏡像體 構(gòu)型有高度選擇性 左旋鏡像體 N NH2 O O S HO N 阻止HBV DNA合成，通過(guò)： l競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV DNA聚合酶 l參與新的HBV DNA鏈合成過(guò)程中，終止新鏈合成 拉米夫定 拉米夫定三磷酸鹽(擬dCTP) 拉米夫定的作用機(jī)制拉米夫定的作用機(jī)制 拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué) l吸收： - 生物利用度為8085% - Cmax為1.1-1.5ug/ml ， Cmax 的Tmax約1小時(shí) l排泄： - 清除半衰期為5-7小時(shí) - 體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)

22、胞中的半衰 期為17-19小時(shí) l拉米夫定主要以原形經(jīng)腎臟排泄 l拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%) l臨床上明顯的藥物相互作用少見(jiàn) l與食物同時(shí)服用，不會(huì)改變其生物利用度 l肌酐清除率12 歲，體重歲，體重33公斤公斤 進(jìn)入研究前病人分組：進(jìn)入研究前病人分組： HBsAg 陽(yáng)性陽(yáng)性, HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性, HBVDNA陽(yáng)性陽(yáng)性, ALT 異常 HBsAg 陽(yáng)性陽(yáng)性, HBeAg陰性陰性, HBVDNA陽(yáng)性, ALT異 常 HBsAg 陽(yáng)性陽(yáng)性, HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性, HBVDNA陽(yáng)性, ALT正 常 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 各組患者治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率

23、 病人數(shù)：病人數(shù)： 951 951 1317 1115 1317 1115 226 294 260 226 294 260 119 144 129 119 144 129 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 治療治療1212個(gè)月個(gè)月HBeAgHBeAg陰轉(zhuǎn)和陰轉(zhuǎn)和HBeAgHBeAg血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率 隨治療前隨治療前ALTALT水平的變化水平的變化 病人病人 (%) (%) 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 病人數(shù)病人數(shù) 784 111 1003 129 996 114 1016 113 治療后ALT正?；?中華傳染病雜志，2003，11(2):103

24、-108 治療后肝臟組織學(xué)的改善 改善改善 進(jìn)展進(jìn)展 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 治療后肝臟組織學(xué)的改善 改善改善 進(jìn)展進(jìn)展 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 治療后生活質(zhì)量(QOL)改善 賀普丁治療賀普丁治療6個(gè)月和個(gè)月和12個(gè)月，生活質(zhì)量多項(xiàng)評(píng)分與基個(gè)月，生活質(zhì)量多項(xiàng)評(píng)分與基 線相比均有改善。線相比均有改善。12個(gè)月時(shí)的評(píng)分高于個(gè)月時(shí)的評(píng)分高于6個(gè)月時(shí)的評(píng)個(gè)月時(shí)的評(píng) 分分 12個(gè)月時(shí)，總體健康感覺(jué)個(gè)月時(shí)，總體健康感覺(jué)(GH)和精神健康和精神健康(MH)評(píng)分評(píng)分 改變具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床意義接近于顯著改變具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床意義接近于顯著

25、 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 不良事件不良事件占所有不良事件的百分比占所有不良事件的百分比 III期臨床IV期臨床 183(n=439)364(n=2200) 呼吸呼吸道感染道感染2424.2 乏力疲倦乏力疲倦128 腹部不適或疼痛腹部不適或疼痛113.3 發(fā)熱發(fā)熱92.2 腹瀉腹瀉85.4 頭暈頭暈83.8 肝膽癥狀肝膽癥狀83.3 頭痛頭痛72.7 惡心嘔吐惡心嘔吐56.3 皮疹皮疹23.6 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 安全性安全性評(píng)估評(píng)估- -不良事件不良事件 - - 與與IIIIII期臨床研究期臨床研究( (NUCB 3026)NUC

26、B 3026)結(jié)果比較結(jié)果比較 研 究 結(jié) 論 賀普丁治療有效地抑制HBV復(fù)制，治療12個(gè)月末， HBVDNA轉(zhuǎn)陰率達(dá)到80% 賀普丁治療使大多數(shù)病人ALT 正?；?，治療12個(gè)月末， ALT復(fù)常率為72 賀普丁治療可促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療12個(gè)月末， 18%治療前ALT異常的病人實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換 賀普丁治療一年，54%進(jìn)入肝臟組織學(xué)評(píng)估的病人獲 得肝臟組織學(xué)改善。治療前ALT異常組較ALT正常組組 織學(xué)改善顯著。在治療過(guò)程中實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的 病人，其肝臟組織學(xué)改善尤其顯著 賀普丁治療的安全性和耐受性好 中華傳染病雜志，2003，11(2):103-108 請(qǐng)思考： 請(qǐng)簡(jiǎn)述賀

27、普丁的作用機(jī)理及藥代動(dòng)力學(xué)？ 請(qǐng)簡(jiǎn)述3026臨床觀察的相關(guān)數(shù)據(jù)？ Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 賀普丁長(zhǎng)期治療對(duì)肝臟組織學(xué)改變的影響賀普丁長(zhǎng)期治療對(duì)肝臟組織學(xué)改變的影響 -NUCB3017-NUCB3017 研究設(shè)計(jì) 拉米夫定拉米夫定1 (給藥研究期給藥研究期) 拉米夫定拉米夫定 無(wú)拉米夫治療期無(wú)拉米夫治療期 (0-12 月月) 012345 Bx = 肝活檢肝活檢 Y= YMDD 變異檢測(cè)變異檢測(cè) BxBx Y 01 Bx YYY Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 1

28、05-17 改善改善 (%) 35/63 7/631/10 惡化惡化 (%) 5/9 5/10 壞死炎癥評(píng)分改變壞死炎癥評(píng)分改變( ( 2 2 分分) ) ( (開(kāi)放標(biāo)簽治療開(kāi)放標(biāo)簽治療2424個(gè)月后與治療前的比較個(gè)月后與治療前的比較) ) YMDD 2 年 3/22 8/22 17/22 1/22 2/9 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 橋狀纖維化改變 (治療前與治療24個(gè)月之后) 12/19 3/33 1/2 5/9 5/6 1/2 3/11 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003;

29、124: 105-17 橋狀纖維橋狀纖維 化改善的化改善的 患者比例患者比例 (%) 橋狀纖維橋狀纖維 化進(jìn)展的化進(jìn)展的 患者比例患者比例 (%) YMDD 2 年 橋樣纖維化改善橋樣纖維化改善 （HBV YMDD HBV YMDD 變異患者）變異患者） 治療前治療前治療治療24月月 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 治療24個(gè)月的肝硬化改善 與肝硬化進(jìn)展的患者比例 治療期17% (11/63)的患者有肝硬化證據(jù) 73% (8/11) 的患者出現(xiàn)肝硬化的改善 所有4組的患者均獲得肝硬化改善: 無(wú) YMDD變異2/3 YMDD

30、變異 2 年2/2 只有1 例患者 (1/52; 2%)出現(xiàn)肝硬化進(jìn)展 (YMDD 6 個(gè)月 HBeAg 和/或 HBV DNA(+) Ishak 纖維化評(píng)分 4* 未曾接受過(guò)拉米夫定治療 * 由獨(dú)立的病理學(xué)家評(píng)估 (Huang SN) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 臨床終點(diǎn) lChild-Pugh 評(píng)分上升 2 l肝細(xì)胞肝癌 l自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 l腎功能不全 l靜脈曲張出血 由臨床終點(diǎn)委員會(huì)評(píng)估 / 確認(rèn) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 終止研究 研究由包括一名獨(dú)立的統(tǒng)

31、計(jì)學(xué)家*在內(nèi)的獨(dú)立DSMB （Data and Safety Monitoring Board)監(jiān)控 提早終止研究的順序設(shè)計(jì): DSMB評(píng)估18個(gè)月, 然 后 6-12個(gè)月 療效顯著 無(wú)效 療效不顯著 安全性因素 本試驗(yàn)在第二次中期評(píng)估時(shí)終止 * 主要療效終點(diǎn)用Coxs 比例風(fēng)險(xiǎn)模型通過(guò)順序非對(duì)稱三角檢驗(yàn)評(píng)估 (Whitehead 1997) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 基線特征基線特征 * 0.7 MEq/ml 特征 安慰劑 n=215 拉米夫定 n=436 年齡(歲), 均值 (SD) 44.8 (9.7) 44.1 (10.

32、7) 男性 (n) 182 (85%) 370 (85%) 亞裔 (n) 210 (98%) 426 (98%) ALTULN 171 (80%) 338 (78%) HBeAg(+) 124 (58%) 252 (58%) HBV-DNA(+)* 174 (81%) 345 (79%) 兩者均 (+) 107 (50%) 223 (51%) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換中止中止治療治療 后隨訪后隨訪 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 臨床臨床 終點(diǎn)終點(diǎn) 終止終止 中止中止治療后治療后 隨訪隨訪6 6個(gè)月個(gè)月 分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析主要終點(diǎn)

33、數(shù)據(jù); ; 研究對(duì)象平均研究對(duì)象平均 29 29 歲歲( ( 9.5, SD); 9.5, SD); 研究中位時(shí)間研究中位時(shí)間 32 (0-42) 32 (0-42) 個(gè)月個(gè)月 雙盲治療雙盲治療 拉米夫定拉米夫定 一年一年 開(kāi)放試驗(yàn)開(kāi)放試驗(yàn) 隨訪隨訪 6 6個(gè)月個(gè)月 67 (10%)67 (10%) 71 (11%)71 (11%) 脫落脫落 n: 651n: 651 53 (8%)53 (8%) 460 (71%)460 (71%) NUCB4006NUCB4006研究研究 - - 設(shè)計(jì)與結(jié)果設(shè)計(jì)與結(jié)果 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531

34、. 疾病進(jìn)展發(fā)生率 * 2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation (18%)(7.8%) 自發(fā)性腹膜炎自發(fā)性腹膜炎 0 0 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Child-Pugh 評(píng)分 評(píng)估內(nèi)容評(píng)分 123 腦病*無(wú)1-2 級(jí)3-4 級(jí) 腹水無(wú)輕中度難治性 白蛋白35g/L28 - 35g/L28g/L 凝血酶原時(shí)間在參考值范圍內(nèi)延長(zhǎng) 2 sec 膽紅素2mg/dL (3mg/dL (50m mol/L) 延長(zhǎng)2

35、sec 出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間 雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪 出現(xiàn)疾病進(jìn)展出現(xiàn)疾病進(jìn)展 的比例的比例 疾病進(jìn)展的時(shí)間疾病進(jìn)展的時(shí)間 ( (月月) ) 安慰劑安慰劑 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001 拉米夫定拉米夫定 安慰劑安慰劑 P=0.001P=0.001 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Child-Pugh 評(píng)分升高的時(shí)間評(píng)分升高的時(shí)間 雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪 拉米夫定

36、拉米夫定 P=0.023P=0.023 出現(xiàn)疾病進(jìn)展出現(xiàn)疾病進(jìn)展 的比例的比例 疾病進(jìn)展的時(shí)間疾病進(jìn)展的時(shí)間 ( (月月) ) 安慰劑安慰劑 安慰劑安慰劑 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 診斷診斷HCC的時(shí)間的時(shí)間 雙盲治療以及中止治療后隨訪雙盲治療以及中止治療后隨訪 安慰劑安慰劑 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436) 診斷診斷HCCHCC的比例的比例 診斷時(shí)間（月

37、）診斷時(shí)間（月） 拉米夫定 安慰劑 P=0.047P=0.047 不包括第一年的5 5個(gè)病例: HR=0.47; P=0.052: HR=0.47; P=0.052 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 達(dá)到臨床終點(diǎn)病人的基線達(dá)到臨床終點(diǎn)病人的基線 Child-Pugh 評(píng)分評(píng)分 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 賀普丁長(zhǎng)期治療肝硬化患者的 不良事件發(fā)生率與安慰劑類似-UCB4006 * 僅列出發(fā)生5項(xiàng)或以上事件的系統(tǒng) 系 統(tǒng)* 安慰劑 n=215 拉米夫定 n=435 所有事件 3

38、8 (18%) 54 (12%) 消化道 11 (5%) 14 (3%) 肝膽、胰腺 9 (4%) 11 (3%) 非特定部位 5 (2%) 7 (2%) 創(chuàng)傷 5 (2%) 6 (1%) 心血管 2 (1%) 6 (1%) 泌尿系統(tǒng) 2 (1%) 5 (1%) 血液、淋巴系統(tǒng) 3 (1%) 2 (2 x ULN 肝功能失代償：出現(xiàn)以下情況中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：腹 水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合癥、靜脈曲張 出血或是肝性腦病. 出現(xiàn)肝細(xì)胞肝癌 (HCC)：根據(jù)研究者的報(bào)告. LDR-SAEs：當(dāng)發(fā)生肝炎發(fā)作、顯著生化改變和肝 臟失代償則定義為L(zhǎng)DR GASTROENTEROLOGY 2003;12

39、5:17141722 賀普丁治療慢性乙肝患者賀普丁治療慢性乙肝患者1至至5年的年的 不良事件發(fā)生率與安慰劑第不良事件發(fā)生率與安慰劑第1年相似年相似 賀普丁長(zhǎng)期用藥安全性良好 u賀普丁最長(zhǎng)達(dá)6年的安全性良好，觀察的各項(xiàng)指標(biāo) 中賀普丁1至5年的不良事件發(fā)生率與安慰劑第1年 相似 u在設(shè)定的觀察目標(biāo)中最為常見(jiàn)的不良事件是肝炎 發(fā)作 u顯著的生化學(xué)改變或肝病失代發(fā)生率不高于 5% u絕大多數(shù)肝炎發(fā)作為一過(guò)性，且與HBeAg血清 轉(zhuǎn)換和發(fā)生拉米夫定耐藥突變相關(guān) u尚無(wú)證據(jù)表明隨療程延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)肝病相關(guān)的嚴(yán)重 不良事件發(fā)生率升高 u無(wú)一例發(fā)生HCC。 GASTROENTEROLOGY 2003;125:17

40、141722 YMDD變異 拉米夫定與YMDD變異 lYMDD變異株是自然出現(xiàn)的對(duì)賀普丁敏感性降低的乙 型肝炎病毒1 l在乙肝的慢性感染過(guò)程中，HBV會(huì)出現(xiàn)一些天然產(chǎn)生 變異的亞種群，YMDD變異株就是在這些天然亞種中 發(fā)現(xiàn)的2 l當(dāng)賀普丁抑制野生型HBV時(shí)，原已存在于病人體內(nèi)的 YMDD變異株就可能變得更為普遍。1 lYMDD變異株的復(fù)制能力弱于野生株 l賀普丁不會(huì)直接引起病毒突變3 1. Allen MI,Deslauries M, Andrews CW, et al. Hepatology 1998;1670-1677 2. Hannoun C, Horal P, Lindh M. J.

41、 Gen. Virol. 2000;81:75-83 3. Ling R, Harrison TJ. J. Gen. Virol. 1999;80:601-606 拉米夫定和野生型拉米夫定和野生型HBV 高親和力 核苷酸 拉米夫定 負(fù)鏈單鏈DNA 抑制 HBV 多聚酶 (野生型) M D Y D Y =酪氨酸 M =蛋氨酸 D =天冬氨酸 拉米夫定和拉米夫定和YMDD變異株變異株HBV 核苷酸 拉米夫定 負(fù)鏈單鏈DNA 抑制減弱 HBV 多聚酶 (變異株) 親和力 降低 V D Y D Y =酪氨酸 M =蛋氨酸 D =天冬氨酸 發(fā)生發(fā)生YMDD變異后病毒載量仍遠(yuǎn)低于基線值變異后病毒載量仍遠(yuǎn)低

42、于基線值 0 2000 4000 6000 8000 10000 0244876104128156180208 時(shí)間(周) HBV DNA (MEq/mL) A 中位中位 = 第第50百分位百分位 B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者) C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者) B A C YMDD 變異變異 無(wú)無(wú)-YMDD 變異變異 232260 11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003 YMDD變異后變異后 ALT 值與基線值的比較值與基線值的比較 時(shí)間

43、 (周) ALT (xULN) A 中位中位 = 第第50百分位百分位 B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者) C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者) 0 1 2 3 4 5 6 7 0244876104128156180208 B A C YMDD 變異變異 無(wú)無(wú)-YMDD 變異變異 232260 11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003 耐藥突變后的治療 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 ， 并重疊13個(gè)月 或根據(jù)HBV DNA

44、檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定1 拉米夫定治療中出現(xiàn)耐藥，建議加用或改用阿德福韋酯2 1慢性乙型肝炎防治指南中華肝臟病雜志2005;13:881-891 2 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al, APASL Guideline 2005 Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101 拉米夫定拉米夫定耐藥患者加用賀維力耐藥患者加用賀維力 HBV DNAHBV DNA中位改變中位改變 * p0.001 與拉米夫定比 賀維力賀維力 +拉米夫定拉米夫定* (n=20) 賀維力賀維力 (n= 19)* 拉米夫定拉米夫定 (n=19)

45、 治療時(shí)間（周）治療時(shí)間（周） 081624324048 HBV DNA 改變改變 (log10 copies/mL) 換用換用賀維力賀維力單獨(dú)治療的患者中單獨(dú)治療的患者中37% 出出 現(xiàn)現(xiàn)3級(jí)級(jí)ALT升高升高 拉米夫定耐藥代償患者加用賀維力 9.0 8.5 4.0 9.3 3.0 8.3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lam +賀維力 Lam + 安慰劑 中位 HBV DNA (log copies/mL) 基線 52 周104 周 Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004 2年結(jié)果 其他臨床研究數(shù)據(jù) 2周內(nèi)使HBV DNA水平下降97% 血

46、清HBV DNA中位數(shù)變化(%) 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 安慰劑(n=107) 賀普丁100mg (n=322) 治療周數(shù)0 4 8 12 賀普丁快速抑制HBV DNA水平 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12345 療程（年） HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 患者(%) ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26) 賀普丁治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝 5年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換結(jié)果 NUCB-3018 Guan, et al. 2002 賀普丁賀普丁的療效持久的療

47、效持久 停藥后停藥后2 21 1個(gè)月個(gè)月( (中位數(shù)中位數(shù)) )隨訪隨訪 III期臨床綜合數(shù)據(jù) 療效持久的 患者(%) 81 71 0 20 40 60 80 100 正常 血清ALT HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 22/31 34/42 治療時(shí)間（周）治療時(shí)間（周） 血清血清血清血清 Perrillo et al 1999 肝硬化失代償患者應(yīng)用賀普丁治療 膽紅素膽紅素 治療時(shí)間（周）治療時(shí)間（周） 白蛋白白蛋白 變化變化 Perrillo et al 1999 肝硬化失代償患者應(yīng)用賀普丁治療 HBsAg陽(yáng)性患者 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的轉(zhuǎn)歸 暴露后的時(shí)間（周） 048121620242832365

48、2100 免疫抑制免疫反彈 化療過(guò)程中化療過(guò)程中HBV活躍復(fù)制活躍復(fù)制- 肝炎復(fù)發(fā)前病毒復(fù)制增強(qiáng)肝炎復(fù)發(fā)前病毒復(fù)制增強(qiáng) W Yeo et al. J Med Virol 2001; 65: 473 1開(kāi)始用賀普丁開(kāi)始用賀普丁 化療療程數(shù)化療療程數(shù) 234 0 100 200 300 400 500 600 700 020406080100120140 ALT 0 4 8 12 16 20 24 HBV DNAALT (IU/ml) HBV DNA (loge ) 基因組當(dāng)量/ml 賀普丁 減少化療后乙型肝炎的復(fù)發(fā)和病人死亡 0/160/16 (9/29) (6/29) P=0.017 P=0.

49、05 Li Lin Lim et al. Hepatology 2000; Vol 32, No 4 Pt 2: abstract 1183 31% 21% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 病例% 出現(xiàn)復(fù)發(fā)的病例復(fù)發(fā)后的死亡 賀普丁預(yù)防用藥 未治療 (9/29) (6/29) 總 結(jié) 賀普丁示范了良好的療效，是唯一被證實(shí)可以延緩疾 病進(jìn)展的抗乙肝病毒藥物 賀普丁長(zhǎng)期治療具有良好的安全性和耐受性 YMDD變異導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題可以被有效管理 賀普丁適用人群廣泛，用藥經(jīng)驗(yàn)豐富 請(qǐng)思考： 請(qǐng)簡(jiǎn)述30925及3017的臨床觀察數(shù)據(jù)？ 賀維力產(chǎn)品知識(shí)賀維力產(chǎn)品知識(shí) 賀 維 力 單

50、磷酸腺苷的核苷酸類似物 終止HBV DNA鏈的延長(zhǎng) 持久抑制 HBV DNA ，且不易出現(xiàn)耐 藥 對(duì)于HBV野生株和拉米夫定耐藥的變 異株均有活性 適應(yīng)癥：用于治療有乙型肝炎病毒活 動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移 酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組 織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡?慢性乙型肝炎患者 口服每日一次，每次一片 10 mg * *內(nèi)生肌酐清除率 50 mL/min時(shí)需調(diào)整劑量 HBsAg 包膜 賀維力 A(n) HBV病毒 顆粒 (-)-DNA mRNAcccDNA DNA pol RT 賀維力阻斷賀維力阻斷HBV復(fù)制的多個(gè)環(huán)節(jié)復(fù)制的多個(gè)環(huán)節(jié) 包裹的前基因 mRNA RTRTR

51、T 部分雙鏈 DNA RT HBV病毒 顆粒 賀維力藥代動(dòng)力學(xué) 空腹或餐后口服均具生物利用性 10 mg 劑量的生物利用度為59% 可餐前或餐后服用 肝細(xì)胞內(nèi)半衰期 40 小時(shí)，因此可以每日服藥一次 腎臟排泄 非肝細(xì)胞色素P450的抑制劑 無(wú)臨床相關(guān)的藥物相互作用 劑量及用藥間隔調(diào)整 內(nèi)生肌酐清除率 50 mL/min時(shí)需要調(diào)整 肝臟受損時(shí)無(wú)需調(diào)整 Hepsera US Prescribing Information Data on File, Sciences, Inc. 檢測(cè)基線肌酐清除率以選擇適當(dāng)?shù)钠鹗紕┝块g隔 在整個(gè)療程中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，需要時(shí)調(diào)整劑量間隔 已有腎臟損害或有腎損危險(xiǎn)患者的推薦

52、劑量 計(jì)算出的肌酐清除率 (mL/min) 5020-4910-19血液透析患者 每24小時(shí) 10 mg 每48小時(shí) 10 mg 每72小時(shí) 10 mg 血透后每7天 10 mg Hepsera US Prescribing Information 腎毒性的背景與臨床定義 在阿德福韋酯治療HIV感染（劑量為60mg/天和120mg/天）的前期臨床研 究中，一部分病人腎功能指標(biāo)異常。 經(jīng)過(guò)研究證實(shí)，血清肌酐和血磷出現(xiàn)變化是阿德福韋酯相關(guān)腎毒性最敏感 和特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。 在阿德福韋酯治療慢性乙肝（劑量為10mg/天和30mg/天）的臨床研究中， 上述兩個(gè)指標(biāo)被密切隨訪，并將腎毒性事件定義為

53、連續(xù)兩次檢測(cè)確認(rèn)血清 肌酐較基線升高0.5mg/dL和/或血清磷水平1.5mg/dL。 研究研究研究期限研究期限 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 全球注冊(cè)臨床研究全球注冊(cè)臨床研究 （核心研究）（核心研究） 437 HBeAg +, 肝功能代償 (n=511)* III期臨床: 48 周 延長(zhǎng)期研究：4 年 隨機(jī),雙盲,多中心, 安慰劑對(duì)照 438 HBeAg -,肝功能代償 (n=184) III期臨床: 48 周 延長(zhǎng)期研究：4年 中國(guó)中國(guó) II/III 期注冊(cè)研究臨床期注冊(cè)研究臨床 ADF 30001 HBeAg +,肝功能代償 (n=480) III期臨床: 52 周 延長(zhǎng)期研究: 4年 隨機(jī),雙盲,

54、多中 心,安慰劑對(duì)照 *包括賀維力30mg組 賀維力臨床研究總覽賀維力臨床研究總覽(1) 全球和中國(guó)全球和中國(guó)III期注冊(cè)研究期注冊(cè)研究 研究研究 研究期限研究期限 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 拉米夫定耐藥拉米夫定耐藥HBV III 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 代償性代償性 465 A: HBeAg+ (n=95) 52 周 + 隨訪隨機(jī), 雙盲, 多中心, 安慰劑對(duì)照 461 HBeAg + (n=59) 48 周 + 隨訪隨機(jī), 雙盲, 多中心, 活性對(duì)照 失代償性失代償性 465 B: 肝移植后 (n=40) 52 周 + 隨訪隨機(jī), 雙盲, 多中心, 安慰劑對(duì)照 435 肝移植前后 (n=324) 未

55、設(shè)定終點(diǎn)期限開(kāi)放標(biāo)簽, 多中心 賀維力研究總覽賀維力研究總覽(2) 全球支持性研究全球支持性研究 研究研究 研究期限研究期限 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 其它其它 481 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患者 (n=45) 停藥后 隨訪中位數(shù): 144 周 多中心, 多國(guó), 長(zhǎng)期, 停 藥后 觀察研究 賀維力研究總覽賀維力研究總覽(3) HBeAg陽(yáng)性患者中的長(zhǎng)期療效 研究437 賀維力長(zhǎng)期治療代償性HBeAg陽(yáng)性患者： 研究437試驗(yàn)設(shè)計(jì) 肝活檢肝活檢肝活檢 (可選) 9648 周 0 賀維力 (n=171) 基線: DNA 8.4 ALT 2.3xULN PLA (n=167)賀維力 (n=138) PLA (

56、n=71) 賀維力 (n=85) 144192240 長(zhǎng)達(dá)3年的賀維力延長(zhǎng)期治療 (n=65) 研究437的延長(zhǎng)期研究LTSES 437研究中，第1年服用賀維力的受試者在第1、2年間 未發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換，則進(jìn)入延長(zhǎng)期的LTSES LTSES ： Long-term, safety and efficacy study 65名受試者進(jìn)入該研究 每3個(gè)月評(píng)估一次，長(zhǎng)達(dá)3年 65名LTSES受試者的基線情況（中位數(shù)）： 年齡34歲，83%男性，74%亞裔 HBV DNA: 8.45 log10 copies/mL ALT: 2.0 xULN Marcellin et al. AASLD 2006.

57、 Abstract 969 研究437 - 144周的結(jié)果 Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135 ALT 復(fù)常 HBV DNA 3 log copies/ml HBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 結(jié)果 HBV DNA自基線變化的中位數(shù) ALT自基線變化的中位數(shù) HBeAg消失* - 4.05 log10 copies/mL (n=41) - 50 U/L (n=41) 60% HBeAg血清轉(zhuǎn)換* HBsAg血清轉(zhuǎn)換 48% 2% (4/171) 肝活檢炎癥壞死改善67% (n=15) 肝活檢纖維化改善 Knodell炎癥壞死評(píng)分變化的中位數(shù)

58、 Ishak纖維化評(píng)分變化的中位數(shù) 60% (n=15) - 4 - 1 研究437 - 240周的療效 Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969 *Markov雙側(cè)可能性 患者比例 (n=65) 賀維力相關(guān)的嚴(yán)重不良事件0 確認(rèn)的血清肌酐升高 0.5 mg/dL （第3.5年開(kāi)始出現(xiàn)） 9% （6/65） 停用賀維力3% (2/65) 阿德福韋耐藥變異株20% （13/65） 病毒學(xué)耐藥*18% （12/65） 臨床耐藥*8% （5/65） 研究437 - 240周的耐藥和安全性 Marcellin et al. AASLD 2006. Abstra

59、ct 969 *病毒學(xué)耐藥：突變+確診的病毒學(xué)反跳，病毒載量與治療最低值時(shí)相比上升1log10copies/ml或從未ULN 研究437結(jié)論 HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)240周賀維力治療 療效： 可獲得長(zhǎng)期組織學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)和血清學(xué)的改善 療效隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)不斷提高 4名受試者發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換 安全性： 長(zhǎng)期治療安全、耐受 Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969 HBeAg陰性患者中的長(zhǎng)期療效 研究研究438438 肝活檢 (4年賀維力治療隊(duì)列 的基線肝活檢) 肝活檢肝活檢 (4年賀維力治療隊(duì)列的 第1年肝活檢) 肝活檢 0Wk 48Wk 9

60、6Wk 144 ADV (n = 55) ADV (n = 70) PLB (n = 62) ADV * (n = 123) ADV (n = 60) ADV (n = 80) PLB* (n = 40) 肝活檢 Wk 240 ADV (n = 55) ADV (n = 40) 賀維力長(zhǎng)期治療代償性賀維力長(zhǎng)期治療代償性e抗原陰性患者：抗原陰性患者： 研究研究438/412 HBeAg陰性患者接受賀維力持續(xù)治療5年 68% 75% 71% 72% 77% 67% 78% 75% 0 20 40 60 80 100 患者% 血清 HBV DNA 50% 有橋接纖維化或肝硬化的好轉(zhuǎn) 4年和5年隊(duì)列研