阿比特龍片使用說明書Word版

1、傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫助，可雙擊去除！Zytiga(阿比特龍abiraterone)片使用說明書2011年4月第一版 - 使用說明書版權聲明：轉載時請以超鏈接形式標明文章原始出處和作者信息及本聲明Zytiga(阿比特龍abiraterone)片為口服給藥的ZYTIGATM(醋酸阿比特龍)片批準日期：2011年4月28日；公司：Centocor Ortho Biotech Inc.譯自：/drugsatfda_docs/label/2011/202379lbl.pdf 本申請是在FDA 的優(yōu)先審評計劃下進行評審，此計劃對可能

2、在治療中提供重要進展，或提供不存在適當治療一種治療提供加快6個月審評。 Zytiga的批準早于常規(guī)目標日期2011年6月20日。FDA藥物審評和研究中心中的腫瘤藥品室主任Richard Pazdur, M.D.說“Zytiga延長有晚期前列腺癌已接受既往治療和很少治療選擇男性的生命”。處方資料的重點這些重點不包括安全和有效使用ZYTIGA的所有資料。請參閱下文ZYTIGA的完整處方資料。美國初始批準 2011；本申請為優(yōu)先審評適應證和用途ZYTIGA是一種CYP17抑制劑適用于與潑尼松聯(lián)用為治療既往接受含多烯紫杉醇docetaxel化療轉移去勢難治性前列腺癌患者。劑量和給藥方法 推薦劑量：ZY

3、TIGA 1,000 mg口服給予每天1次與潑尼松聯(lián)用5 mg口服給予每天2次。必須空腹服用ZYTIGA。在服用ZYTIGA 劑量前至少2小時和服用ZYTIGA劑量后至少1小時不應消耗食物。(2.1) （1）對基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者，減低ZYTIGA開始劑量至250 mg每天1次。 (2.2) （2）對治療期間發(fā)生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢復?？稍跍p低劑量再次治療。如患者發(fā)生嚴重肝毒性應終止ZYTIGA。(2.2) 劑型和規(guī)格: 250 mg片(3)禁忌證妊娠或可能成為妊娠婦女禁忌用ZYTIGA。 (4.1)警告和注意事項傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫

4、助，可雙擊去除！（1）鹽皮質激素過量：有心血管疾病史患者謹慎使用ZYTIGA。尚未確定在有射血分量LVEF 50%或NYHA類別III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。治療前控制高血壓和糾正低鉀血癥。至少每月1次監(jiān)查血壓，血清鉀和液體潴留癥狀。(5.1)（2）腎上腺皮質功能不全：監(jiān)視腎上腺皮質功能不全的癥狀和征象。應急情況前，期間和后可能適應增加皮質激素劑量。(5.2)（3）肝毒性：肝酶增加曾導致藥物中斷，劑量調整和/或終止。監(jiān)查肝功能和如建議調整，中斷或終止ZYTIGA給藥。(5.3)（4）食物影響：必須空腹服用ZYTIGA。當與食物同時服用醋酸阿比特龍abiraterone aceta

5、te阿比特龍的暴露(曲線下面積)增加達10倍。(5.4)不良反應最常見不良反應( 5%)是關節(jié)腫脹或不適，低鉀血癥，水腫，肌肉不適，熱潮紅，腹瀉，泌尿道感染，咳嗽，高血壓，心律失常，尿頻，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。(6)為報告懷疑不良反應, 聯(lián)系Centocor Ortho Biotech Inc電話 800-457-6399和或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch.藥物相互作用ZYTIGA是一種肝藥物代謝酶CYP2D6是抑制劑。因為治療指數(shù)窄，避免ZYTIGA與CYP2D6底物共同給藥。如果不能使用另外治療，小心對待和考慮減低同時給予CYP2

6、D6底物劑量。(7)特殊人群中使用在基線嚴重肝受損(Child-Pugh類別 C)患者中不要使用ZYTIGA。(8.6)完整處方資料1 適應證和用途ZYTIGA用潑尼松聯(lián)用適用于曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者的治療。2 劑量和給藥方法2.1 推薦劑量推薦劑量：ZYTIGA 是口服給予1,000 mg每天1次與潑尼松5 mg口服給藥每天2次聯(lián)用。ZYTIGA必須空胃給藥。服用ZYTIGA前至少2小時和服用ZYTIGA后至少1小時不應消耗食物見臨床藥理學(12.3)。應與水吞服整片。2.2 肝受損劑量調整指導有基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者中減低

7、推薦劑量：ZYTIGA減至250 mg每天1次。每天1次劑量250 mg 在有中度肝受損患者中預計導致曲線下面積(AUC)與正常肝功能接受1,000 mg每天1次所見AUC相似。但是，在有中度肝受損患者中劑量250 mg每天1次沒有臨床資料和建議小心。在有中度肝受損患者中開始治療前，頭一個月每周，治療的兩個月后每2周和其后每月監(jiān)視ALT，AST，和膽紅素。如果在有基線嚴重肝受損患者中發(fā)生ALT和/或AST的升高大于5 正常上限(ULN)或總膽紅素大于3 ULN，終止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治療患者見特殊人群中使用(8.6)和臨床藥理學(12.3)。在有基線嚴重肝受損 (Child-

8、Pugh類別C)患者中避免用ZYTIGA，因為尚未曾在此人群中研究ZYTIGA，和不可能預測劑量調整。傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫助，可雙擊去除！肝毒性對治療用ZYTIGA期間發(fā)生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 ULN或總膽紅素大于3 ULN)，中斷ZYTIGA治療見警告和注意事項(5.3)。在肝功能檢驗返回患者的基線或AST和ALT低于或等于2.5 ULN和總膽紅素低于或等于1.5 ULN后可減低劑量至750 mg每天1次再次治療。對恢復治療患者，監(jiān)視血清轉氨酶和膽紅素對三個月最少每2周1次和其后每月1次。如果在劑量750 mg每天1次肝毒性復發(fā)，在在肝功能檢驗返回至患者的基

9、線或至AST和ALT低于或等于2.5 ULN和總膽紅素低于或等于1.5 ULN后可在減低劑量500 mg每天1次再次開始-治療。如果低劑量500 mg每天1次時肝毒性復發(fā)。終止用ZYTIGA治療。患者發(fā)生AST或ALT大于或等于20 ULN和/或膽紅素大于或等于10 ULN時，ZYTIGA再次治療的安全性不知道。3 劑型和規(guī)格ZYTIGA(醋酸阿比特龍abiraterone acetate)250 mg片是白色至灰白色，橢圓形片一側凹入 AA250。4 禁忌證當給予妊娠婦女ZYTIGA可能致胎兒危害。妊娠或可能成為妊娠婦女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠時使用藥物或如服藥時患者成為妊娠，應忠告患者

10、對胎兒潛在危害。5 警告和注意事項5.1 高血壓, 低鉀血癥和由于鹽皮質激素過量液體潴留有心血管疾病史患者謹慎使用ZYTIGA。由于ZYTIGA對CYP17抑制作用的結果可能引起高血壓，低鉀血癥，而由于鹽皮質激素水平增加造成液體潴留 見不良反應(6)和臨床藥理學(12.1)。皮質激素的共同給藥遏制促腎上腺皮質激素(ACTH)驅動，導致這些不良反應發(fā)生率和嚴重程度減低。當正在治療患者的醫(yī)學情況可能被血壓增加，低鉀血癥或液體潴留損害時必須謹慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未確定在有左室射血分數(shù)50%或NYHA類別III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因為這些患者被排除在隨

11、機化臨床試驗外。監(jiān)視患者高血壓，低鉀血癥，和液體潴留至少每月1次。用ZYTIGA治療前和期間控制高血壓和糾正低鉀血癥。5.2腎上腺皮質功能不全在臨床試驗中接受ZYTIGA用潑尼松聯(lián)用患者中曾報道腎上腺皮質功能不全，中斷每天甾體后和/或有當前感染或應激stress。謹慎使用和監(jiān)視腎上腺皮質功能不全的癥狀和征象, 尤其是如果患者撤去潑尼松，有潑尼松劑量減低，或經(jīng)受不尋常應激。用ZYTIGA治療患者所見伴隨鹽皮質激素過量不良反應，可能掩蓋腎上腺皮質功能不全的癥狀和征象。如臨床上適應，進行適當檢驗確認腎上腺皮質功能不全的診斷。應激情況前，期間和后可能指示增加皮質激素劑量見警告和注意事項(5.1)。傳播

12、優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫助，可雙擊去除！5.3肝毒性曾發(fā)生明顯肝酶增加導致藥物終止或調整劑量見不良反應(6)。開始用ZYTIGA治療前，治療前頭三個月每2周和其后每個月測定血清轉氨酶(ALT和 AST)和膽紅素水平。在有基線嚴重肝受損患者中接受減低劑量ZYTIGA 250 mg，開始治療前，第一個月每周，治療后2個月每2周和其后每個月測定ALT，AST，和膽紅素。如果臨床癥狀和體征提示發(fā)生肝毒性及時測定血清總膽紅素。AST，ALT，或膽紅素從患者的基線升高，應及時更頻繁監(jiān)視AST，和ALT。如果任何時間AST或ALT上升高于ULN五倍，或膽紅素是上升高于 ULN三倍，中斷ZYTIGA

13、治療和密切監(jiān)查肝功能。只有肝功能檢驗返回至患者的基線或至AST和ALT低于或等于2.5 ULN和總膽紅素低于或等于1.5 ULN后才可能在減低劑量水平用ZYTIGA再-治療見劑量和給藥方法(2.2)。發(fā)生AST或ALT大于或等于20 ULN和/或膽紅素大于或等于10 ULN患者ZYTIGA再-治療的安全性不知道。5.4食物影響ZYTIGA必須空胃服用。在服用ZYTIGA劑量前至少2小時和服用ZYTIGA劑量后至少1小時不應消耗食物。當單劑量醋酸阿比特龍與餐給予與空腹狀態(tài)比較阿比特龍Cmax和AUC0-(暴露)分別增加較高至17-和10-倍。尚未評價當多次給予醋酸阿比特龍與食物服用時這些增加暴露

14、的安全性見劑量和給藥方法(2.1)和臨床藥理學(12.3)。6 不良反應在說明書的其它章節(jié)中更詳細討論以下：（1）高血壓，低鉀血癥，和由于鹽皮質激素過量液體潴留見警告和注意事項(5.1).（2）腎上腺皮質功能不全見警告和注意事項(5.2).（3）肝毒性見警告和注意事項(5.3).（4）食物影響見警告和注意事項(5.4).6.1臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件性進行，在某藥臨床試驗中觀察到不良反應率不能直接與另一藥物臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。在正在用一種促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑或既往用睪丸切除術治療轉移去勢難治性前列腺癌患者中的一項安慰劑-對照

15、，多中心3期臨床試驗，在陽性治療組(N = 791)每天給予ZYTIGA劑量1,000 mg與潑尼松5 mg每天2次聯(lián)用。對照患者(N = 394)給予安慰劑加潑尼松5 mg每天2次。用ZYTIGA中位治療時間為8 個月。臨床研究中報道的最常見不良藥物反應(5%)是關節(jié)腫脹或不適, 低鉀血癥, 水腫, 肌肉不適, 熱潮紅, 腹瀉, 泌尿道感染, 咳嗽, 高血壓, 心律失常, 尿頻, 夜尿, 消化不良，和上呼吸道感染。導致藥物終止最常見不良藥物反應是天冬氨酸轉氨酸增高，丙氨酸轉氨酸增高，尿膿毒病和心衰(服用ZYTIGA患者各 5 ULN)，典型地治療開始后頭3個月期間。 在3期試驗中，患者基線A

16、LT或AST升高更可能經(jīng)受肝功能檢驗高于患者開始正常值。當觀察到ALT或AST升高 5 ULN，或膽紅素升高 3 ULN，不用或終止ZYTIGA。在兩種情況中肝功能檢驗發(fā)生明顯增加見警告和注意事項(5.2)。這些兩例患者有正?；€肝功能，經(jīng)受 ALT或AST升高15至40 ULN和膽紅素升高2至6 ULN。當終止ZYTIGA時，兩例患者肝功能檢驗正?；鸵焕颊哂肸YTIGA再次治療升高沒有復發(fā)。在臨床試驗中，以下患者被排除：有活動性肝炎患者，缺乏肝轉移有基線ALT和/或AST 2.5 ULN患者，和有ALT和/或AST 5 ULN存在肝轉移患者。參加臨床試驗患者發(fā)生肝功能檢驗異常通過中斷治療

17、，劑量調整和/或終止處理見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項 (5.3)。有ALT或AST升高 20 ULN患者不再治療。其它不良反應: 用阿比特龍組用阿比特龍組3期臨床試驗有2例患者發(fā)生腎上腺功能不全(5 ULN或總膽紅素 3 ULN終止ZYTIGA治療見劑量和給藥方法(2.1)和臨床藥理學(12.3)。未曾在基線嚴重肝受損患者中研究ZYTIGA的安全性。這些患者不應接受ZYTIGA。對治療期間發(fā)生肝毒性患者，中斷治療和可能需要劑量調整見劑量和給藥方法(2.2)，警告和注意事項(5.2)，和臨床藥理學(12.3)。8.7 腎受損患者在一項專門腎受損試驗中，正常腎功能健康受試者(N=8)

18、和末期腎病(ESRD)進行血液透析(N=8)受試者間單次口服1,000 mg劑量ZYTIGA后平均PK參數(shù)有可比性。對腎受損患者無需劑量調整見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(12.3)。10 藥物過量傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫助，可雙擊去除！在臨床研究期間沒有ZYTIGA藥物過量的報道。沒有特異性抗毒藥。在藥物過量的事件中，停止ZYTIGA，采取一般性支持措施，包括監(jiān)視心律失常和心衰和評估肝功能。11 一般描述ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龍，阿比特龍的乙酰酯。阿比特龍是CYP17的一種抑制劑(17-羥化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA 含250 mg醋酸阿比特

19、龍。醋酸阿比特龍化學上指定為 (3)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其結構為：醋酸阿比特龍是一種白色至淡白色，不吸潮，結晶粉。其分子式為C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龍是一種親脂性化合物有辛醇-水分配系數(shù)5.12 (Log P)和特別不溶于水。芳香氮的pKa為5.19。片中無活性成分是單水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯鈉, 硬脂酸鎂，和膠態(tài)二氧化硅。12臨床藥理學12.1 作用機制醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在體內被轉化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑，抑制17 -羥化酶/C17,20

20、-裂解酶(CYP17)。在睪丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達此酶和為雄激素生物合成所需。CYP17催化兩個順序反應：1) 通過17-羥化酶活性孕烯醇酮pregnenolone和孕酮progesterone轉化為其17-羥基衍生物和2)隨后分別形成脫氫表雄 (甾)酮dehydroepiandrosterone，DHEA和通過C17，20 裂解酶活性雄烯二酮androstenedione。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睪丸酮的前體。通過阿比特龍CYP17的抑制作用也可導致通過腎上腺增加鹽皮質激素生成(見警告和注意事項5.1)。雄激素敏感前列腺癌對治療反應減低雄激素水平。去雄激素治療，例如用促性腺

21、激素釋放激素激動劑GnRH激動劑s或睪丸切除術治療，減低睪丸中雄激素生成但不影響腎上腺或腫瘤內雄激素生成。在安慰劑-對照3期臨床試驗中ZYTIGA減低患者血清睪丸酮和其它雄激素。不需要監(jiān)測ZYTIGA對血清睪丸酮水平的影響?？捎^察血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化但在個體患者中沒有證實與臨床效益相關。12.3 藥代動力學在健康受試者和轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龍的給藥后，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動力學。在體內，醋酸阿比特龍被轉化為阿比特龍。在臨床研究中，在99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低于可檢測水平(99%)。表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(均數(shù) SD)是1

22、9,669 13,358 L。體外研究顯示在臨床相關濃度，醋酸阿比特龍和阿比特龍不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龍是P-gp的抑制劑。未曾用其它運載蛋白進行研究。代謝口服給予膠囊14C-醋酸阿比特龍后，醋酸阿比特龍被水解為阿比特龍(活性代謝物)。轉換可能通過酯酶活性(尚未鑒定酯酶)而不是CYP介導。阿比特龍在人血漿中兩個主要循環(huán)代謝物是硫酸阿比特龍(無活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無活性)，各占暴露的約43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龍的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龍。排泄在有轉移CRPC患者中，阿比特龍在血漿中的平均末端半衰期(均數(shù) SD)是1

23、2 5小時。14C-醋酸阿比特龍的口服給藥后，接近88%放射性劑量在糞中回收和尿中接近5%。糞中存在主要化合物是未變化醋酸阿比特龍和阿比特龍(分別接近給藥劑量的55%和22%)。肝受損患者在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(分別為Child-Pugh類別A和B)受試者和在8例有正常功能健康對照受試者中檢查阿比特龍的藥代動力學。有輕度和中度基線肝受損受試者中空腹情況單次口服1,000 mg劑量后對阿比特龍全身暴露分別增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有輕度肝受損受試者中阿比特龍的平均半衰期延長至接近18小時和有中度肝受損受試者中至接近19小時。尚未曾在有基線嚴重肝受損(Chil

24、d-Pugh類別C)患者中研究ZYTIGA 見劑量和給藥方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)。腎受損患者在有終末腎病(ESRD)患者在穩(wěn)定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常腎功能對照受試者(N=8)中檢查阿比特龍的藥代動力學。在試驗ESRD隊列，在透析后1小時空腹條件下給予單次1,000 mg ZYTIGA劑量，和為藥代動力學分析給藥后采集樣品直至直至96小時。在有終末腎病透析受試者與有正常腎功能受試者比較單次口服1,000 mg劑量對阿比特龍全身暴露沒有增加見特殊人群中使用(8.7)。傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫助，可雙擊去除！藥物相互作用體外研究用人肝微粒體顯示阿比特龍是C

25、YP1A2和CYP2D6的強抑制劑和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制劑。在一項在體內藥物-藥物相互作用試驗中，右美沙芬dextromethorphan(CYP2D6底物)的Cmax和AUC分別增加2.8-和 2.9-倍，當每天給予右美沙芬30 mg與醋酸阿比特龍1,000 mg、 (加潑尼松5 mg每天2次)。右啡烷dextrorphan的AUC，右美沙芬的活性代謝物，增加接近1.3倍見藥物相互作用(7.1)。在一項臨床研究確定醋酸阿比特龍1,000 mg每天(加潑尼松5 mg每天2次)對單次100 mg劑量CYP1A2底物茶堿theophylline的影響，未觀察到茶

26、堿全身暴露增加。阿比特龍在體外是CYP3A4的底物。尚未在體內評價強CYP3A4抑制劑或誘導劑對阿比特龍藥代動力學的影響。應避免CYP3A4的強抑制劑和誘導劑或謹慎使用見藥物相互作用(7.2)。12.4 QT延長在一項多中心，開放，單-組試驗中，33例轉移CRPC患者在進餐前至少1小時或后2小時接受口服ZYTIGA劑量1,000 mg每天1次與潑尼松5 mg口服每天2次聯(lián)用。評估至療程2第2天顯示QTc間期從基線無大變化(即，20 ms)。但是，由于研究設計限制QTc間期小增加(即，50 mg/kg/day(基于AUC人臨床暴露1.14倍)觀察到依賴劑量增加白內障。在39-周猴研究中，更高劑量(基于AUC臨床暴露2倍)未觀察到白內障。伴隨醋酸阿比特龍所有其它毒性可逆或在恢復期后4周部分解決。14 臨床研究傳播優(yōu)秀Word版文檔 ，希望對您有幫助，可雙擊去除！在一項隨機化，安慰劑-對照，多中心3期臨床試驗中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化療有轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中評估ZYTIGA的療效和安全性。