正確處理派羅欣治療期間的不良反應(yīng)

1、內(nèi)容內(nèi)容 一般不良反應(yīng)的處理一般不良反應(yīng)的處理 流感樣癥狀流感樣癥狀 消化系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng) 皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)異常神經(jīng)系統(tǒng)異常 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理 甲狀腺不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理 內(nèi)容內(nèi)容 一般不良反應(yīng)的處理一般不良反應(yīng)的處理 流感樣癥狀流感樣癥狀 消化系統(tǒng)反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng) 皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng)異常神經(jīng)系統(tǒng)異常 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理 甲狀腺不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理 流感樣癥狀的表現(xiàn)及特征流感樣癥狀的表現(xiàn)及特征 lFN最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。首次用IFN 治療時(shí)，患者可產(chǎn)生 發(fā)熱 寒顫 心率加快 不適 肌痛 頭痛 疲乏等癥

2、狀 其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)，體溫多在3840C，多發(fā)生于用藥后 48小時(shí)內(nèi)，持續(xù)412小時(shí) 流感樣癥狀的處理流感樣癥狀的處理 大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥狀 隨著IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在7 10天內(nèi)消失 多數(shù)無(wú)需特殊處理，對(duì)有些病人可 在睡前注射 注射前半小時(shí)-1小時(shí)服用對(duì)乙酰氨基酚 干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng)干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng) 食欲不振食欲不振 味覺(jué)異常味覺(jué)異常 惡心和嘔吐惡心和嘔吐 腹瀉腹瀉 肝臟損傷如肝臟損傷如ALT升高升高 消化系統(tǒng)反應(yīng)的處理消化系統(tǒng)反應(yīng)的處理 不良反應(yīng)處理 厭食少吃多餐；在清晨即食欲最好的時(shí)候多吃 惡心/嘔吐如果清晨感到惡心，食用餅干或面包

3、；考慮使用止吐藥 避免刺激，如烹飪的氣味或油膩食物，以免誘發(fā)惡心 腹瀉補(bǔ)充水分，對(duì)癥處理 常劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強(qiáng)，但一般無(wú)需治療 ALT升高的處理升高的處理 首先仔細(xì)排除以下原因：首先仔細(xì)排除以下原因： 其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等 合并其它病毒性肝炎合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等甲肝、戊肝等) 感染其它非肝炎病毒感染其它非肝炎病毒(CMV等等) 同時(shí)服用有肝臟損害的藥物同時(shí)服用有肝臟損害的藥物 ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出現(xiàn)升高的提示：免疫清除病毒，可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，最終療效血清轉(zhuǎn)換，最終療效 更好，是調(diào)動(dòng)免疫的結(jié)果更好

4、，是調(diào)動(dòng)免疫的結(jié)果 ALT升高超過(guò)升高超過(guò)10ULN，應(yīng)密切觀察，如果有超強(qiáng)反應(yīng)出現(xiàn)黃疸和全身，應(yīng)密切觀察，如果有超強(qiáng)反應(yīng)出現(xiàn)黃疸和全身 疲乏，可以減量或停藥，同時(shí)加用保肝藥物治療疲乏，可以減量或停藥，同時(shí)加用保肝藥物治療 干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)皮膚病變的處理干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)皮膚病變的處理 軀干和四肢可出現(xiàn)暫時(shí)性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，甚 至Sjogrens綜臺(tái)征，還可以誘發(fā)或加重銀屑病 。皮膚病變 與自身免疫有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū) 別 對(duì)此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長(zhǎng)時(shí)間洗澡，以保 持皮膚濕度；使用潤(rùn)膚液 必要時(shí)請(qǐng)皮膚科專(zhuān)家會(huì)診 干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反

5、應(yīng)脫發(fā)的處理干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)脫發(fā)的處理 脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時(shí)間與劑量有關(guān) ，如劑量小發(fā)生在藥后3個(gè)月左右。劑量大發(fā)生在1.5 個(gè)月左右，通常經(jīng)過(guò)13個(gè)月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)應(yīng) 用過(guò)程中也伴有毛發(fā)再生 -IFN劑型引起的脫發(fā)多于-IFN 劑型。脫發(fā)屬一過(guò)性 ，不需積極處理 干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常 抑郁抑郁 躁狂躁狂 焦慮焦慮 非特異癥狀非特異癥狀 干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁的特性干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁的特性 Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 20

6、07; 63: 131135. 治療期間發(fā)生抑郁的患者 治療期間未發(fā)生抑郁的患者 派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險(xiǎn) 遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于慢性丙肝患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于慢性丙肝患者 Marcellin P, et al. Liver International. 2008; 28(4): 477-85. 預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議 應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，對(duì)有精神病及家族史患者不宜用干擾素 應(yīng)對(duì)患者尤其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)預(yù)測(cè)其心理承受 能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)隱患 嚴(yán)密觀察精神神經(jīng)癥狀，對(duì)失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周 以上無(wú)緩解者，可減少給藥頻度，總用藥

7、量不變。一旦出現(xiàn) 嚴(yán)重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神專(zhuān) 科對(duì)癥治療 陸重琳, 等. 南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2000; 19(3): 201-202 內(nèi)容內(nèi)容 一般不良反應(yīng)的處理一般不良反應(yīng)的處理 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理 甲狀腺不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理 干擾素治療導(dǎo)致白細(xì)胞降低的過(guò)程干擾素治療導(dǎo)致白細(xì)胞降低的過(guò)程 IFN暴露幾小時(shí)之后就開(kāi)始出現(xiàn)白細(xì)胞下降 治療后1-2周下降至基線值的40%-60% 4-6周之后逐漸穩(wěn)定 停藥后3天白細(xì)胞開(kāi)始升高 停藥后4周左右恢復(fù)至正常水平 當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，白細(xì)胞降低者仍會(huì)通過(guò)自身免疫 調(diào)節(jié)使白細(xì)胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反

8、應(yīng) Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43. 干擾素導(dǎo)致外周白細(xì)胞減少的可能機(jī)制干擾素導(dǎo)致外周白細(xì)胞減少的可能機(jī)制 nIFN對(duì)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過(guò)性的 骨髓抑制，是可逆性的 nIFN治療過(guò)程中產(chǎn)生的上述影響，可能是由于： uIFN改變了外周血細(xì)胞的分布； uIFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子的水平； u病毒對(duì)骨髓的影響(肝外病變)； u患者治療前已存在造血功能障礙 n在IFN治療期間，成人與兒童HCV患者發(fā)生白 細(xì)胞下降的比例沒(méi)有顯著差別 干擾素治療時(shí)中性粒細(xì)胞變化趨勢(shì)干擾素治療時(shí)中性粒細(xì)胞變化趨勢(shì) 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 計(jì)數(shù)中

9、位數(shù)計(jì)數(shù)中位數(shù) ( (10109 9/ /L)L) 時(shí)間時(shí)間(周周) BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 1.5 1 2 2.5 3 3.5 0.5 0 派羅欣180 g + 安慰劑 IFN -2b 3 MIU + 利巴韋林 派羅欣180 g + 利巴韋林 Fried MW. Hepatology, 2002, S237-S244. 27% 2% 9% 63% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 至少至少1次次 1500/mm3 患者比例患者比例 (%) 干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少的患者比例干擾素治療期

10、間中性粒細(xì)胞減少的患者比例 至少至少1次次 1000/mm3 至少至少1次次 750/mm3 至少至少1次次 500/mm3 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9. 血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后 n雖然中性粒細(xì)胞顯著減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)ANC 500細(xì)胞/mm3)有可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染增加，但是研究發(fā) 現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會(huì)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)減少 而出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，或者增加細(xì)菌感染率。 n雖然血小板減少癥有可能會(huì)增加自發(fā)性出血的頻率，但是 派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。 Doglas

11、 T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533 干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無(wú)關(guān)干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無(wú)關(guān) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 基線：38001700 /mm3 ； 低點(diǎn)：19001100 /mm3 Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8. N=192 024681216 2024283236404448 中性粒細(xì)胞（103/l） 4.00 3.00 2.00 1.00 治療中并發(fā)感染 治療中無(wú)并發(fā)感染 治療周數(shù) Cooper et al. Cli

12、nical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8. 中性粒細(xì)胞減少患者中發(fā)生感染比例 與中性粒細(xì)胞未減少患者相似 012 243648 治療周數(shù) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 未感染的人數(shù)比例 N=192 OR=1.2; 95% CI,0.6- 2.4 P=0.7 中性粒細(xì)胞1000/mm3, 中性粒細(xì)胞1000/mm3, 派羅欣派羅欣III期臨床試驗(yàn)中期臨床試驗(yàn)中 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則 血液參數(shù)派羅欣 粒細(xì)胞 750 /L 1000 /L, 繼續(xù)以50%劑量，并監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞 血小板 75,000 /L 50,00

13、0 /L 25,000 /L 降低劑量達(dá)50% 停藥 對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的專(zhuān)家建議專(zhuān)家建議 治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)1.5109/L、或中性粒細(xì) 胞計(jì)數(shù)0.75109/L、或血小板計(jì)數(shù)50109/L，應(yīng)下調(diào) 聚乙二醇干擾素劑量至135g繼續(xù)治療，或延長(zhǎng)注射間隔 時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 如外周血白細(xì)胞總數(shù)1.0109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.5109/L、或血小板計(jì)數(shù)2.5109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用 ，待以上指標(biāo)回升后再?gòu)男┝块_(kāi)始治療。 對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺 激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因 子 (GM-CSF) 治療。

14、 對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的專(zhuān)家建議專(zhuān)家建議 血液學(xué)不良反應(yīng)處理小結(jié)血液學(xué)不良反應(yīng)處理小結(jié) 國(guó)內(nèi)外的研究證實(shí)：治療中中性粒細(xì)胞的減少僅是一過(guò) 性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平，IFN并未真正導(dǎo) 致骨髓抑制。 循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過(guò)程中中性粒細(xì)胞的減少， 并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2 在中性粒細(xì)胞減少的患者中，通常為輕度減少，無(wú)需減 少I(mǎi)FN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理后，都能堅(jiān)持全量 治療1,2 即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下減量繼續(xù)治療， 避免輕易停藥 1. Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2):

15、 234-43. 2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8. 3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9. 內(nèi)容內(nèi)容 一般不良反應(yīng)的處理一般不良反應(yīng)的處理 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理 甲狀腺不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理 干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查 Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon

16、-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672. 病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前 檢測(cè)TSH和甲狀腺自身抗體(TAb) TSH正常且TAb陰性TSH正常而TAb陽(yáng)性TSH異常而TAb+/- 每三個(gè)月隨訪一次TSH 直至干擾素治療結(jié)束 干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè) TSH和TRAb 如出現(xiàn)異常，處理見(jiàn)后 每?jī)蓚€(gè)月隨訪一次TSH 直至干擾素治療結(jié)束 干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè) TSH和TRAb 如出現(xiàn)異常，處理見(jiàn)后 進(jìn)一步明確甲狀腺 功能異常的種類(lèi) 處理見(jiàn)后 甲狀腺功能減退癥的處理

17、甲狀腺功能減退癥的處理 Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoanti

18、body Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001. 甲狀腺功能減退癥患者 檢測(cè)甲狀腺自身抗體 陰性陽(yáng)性 甲狀腺素短期治療 繼續(xù)干擾素治療 甲狀腺素長(zhǎng)期治療 繼續(xù)干擾素治療 破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥的處理 破壞性甲狀腺毒癥患者 無(wú)癥狀 有癥狀 無(wú)需針對(duì)性治療 繼續(xù)干擾素治療 加用阻滯劑治療 癥狀控制 繼續(xù)阻滯劑治療 繼續(xù)干擾素治療 停止干擾素治療直 至甲狀腺功能恢復(fù) 正常 C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Dise

19、ase:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 89(8):36563661. 癥狀不能控制 Grave病的處理病的處理 Grave病患者 病情較輕病情嚴(yán)重 抗甲狀腺素治療 繼續(xù)干擾素治療 放射碘治療 停止干擾素治療直 至甲狀腺功能恢復(fù) 正常 C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinic

20、al Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 89(8):36563661. Mark F. Prummel and Peter Laurberg, et al. Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease. THYROID. 2003; 13 (6):547-551. 干擾素仍可用于治療伴有甲狀腺疾病患者干擾素仍可用于治療伴有甲狀腺疾病患者 之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在 將甲狀腺功能控制到正常范圍后開(kāi)始干擾素治療將甲狀腺功能

21、控制到正常范圍后開(kāi)始干擾素治療 研究表明，干擾素不會(huì)加重之前存在的甲狀腺疾病，患者研究表明，干擾素不會(huì)加重之前存在的甲狀腺疾病，患者 繼續(xù)原來(lái)的激素治療仍能獲得良好的控制繼續(xù)原來(lái)的激素治療仍能獲得良好的控制 C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 89(8):36563661. MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroi

22、d Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210 干擾素治療的注意事項(xiàng)干擾素治療的注意事項(xiàng) 干擾素治療前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清干擾素治療前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清TSH、FT4、TgAb和和 TPOAb水平以及甲狀腺超聲檢查水平以及甲狀腺超聲檢查 干擾素治療期間，每干擾素治療期間，每8-12周檢測(cè)血清周檢測(cè)血清TSH水平水平 干擾素治療結(jié)束后，仍可能發(fā)生遲發(fā)性甲狀腺功能異常，干擾素治療結(jié)束后，仍可能發(fā)生遲發(fā)性甲狀腺功能

23、異常， 或治療過(guò)程中發(fā)生的甲狀腺功能異常加重，故仍應(yīng)保持高或治療過(guò)程中發(fā)生的甲狀腺功能異常加重，故仍應(yīng)保持高 度警惕。度警惕。 C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology 89(8):36563661. MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatit

24、is and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210 干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁的特性干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁的特性 Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63: 131135. 治療期間發(fā)生抑郁的患者 治療期間未發(fā)生抑郁的患者 內(nèi)容內(nèi)容 一般不良反應(yīng)的處理一般不良反應(yīng)的處理 血液學(xué)不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理 甲狀腺不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理 血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后 n雖然中性粒細(xì)胞顯著減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)ANC 500細(xì)胞/mm3)有可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染增加，但是研究發(fā) 現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會(huì)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)減少 而出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，或者增加細(xì)菌感染率。 n雖然血小板減少癥有可能會(huì)增加自發(fā)性出血的頻率，但是 派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。 Doglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 20