生物技術(shù)藥物的申報(bào)和審批依法定程序進(jìn)行

1、前前 言言 藥品的申報(bào)和審批依法定程序進(jìn)行， 對(duì)已報(bào)藥品的安全性，有效性，質(zhì) 量可控性進(jìn)行評(píng)價(jià)，作出是否可以 進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究和生產(chǎn)或者進(jìn)口 藥品決定的審批過(guò)程。 生物技術(shù)藥物申報(bào)和審批的新規(guī)定生物技術(shù)藥物申報(bào)和審批的新規(guī)定 中國(guó)藥品生物制品檢定所 丁錫申 一。生物技術(shù)藥物申報(bào)和審批的新法規(guī) 二。生物技術(shù)藥物的申請(qǐng)和研制 三。申報(bào)資料項(xiàng)目和要求 四。質(zhì)量控制的要求 五。臨床研究的申報(bào)和審批 六。生產(chǎn)文號(hào)的申報(bào)和審批 七?，F(xiàn)行申報(bào)和審批流程與時(shí)限 中國(guó)藥品管理法2001年2月28日通過(guò) 2001年12月1日施行 中國(guó)藥品管理法實(shí)施條例 2002年9月15日施行 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法

2、2005年年2月月28日通過(guò)日通過(guò) 2005年年5月月1日實(shí)施日實(shí)施 藥品注冊(cè)申報(bào)和受理事項(xiàng)通知 附件1-4 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 2003，8，6 一。生物技術(shù)藥物申報(bào)和審批的新法規(guī)一。生物技術(shù)藥物申報(bào)和審批的新法規(guī) 中華人民共和國(guó)藥典（三部）2005年版 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令 第第17號(hào)號(hào) 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法經(jīng)經(jīng)國(guó)家食品藥國(guó)家食品藥 品監(jiān)督管理局品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過(guò)，現(xiàn)予局務(wù)會(huì)審議通過(guò)，現(xiàn)予 公布，自公布，自2005年年5月月1日起施行。日起施行。 局長(zhǎng)：局長(zhǎng)：鄭筱萸鄭筱萸 2005年年2月月28日日 生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)

3、 一。多功能性 生物體內(nèi)的受體布廣泛。 二。種屬特異性 不同種屬動(dòng)物對(duì)同一藥物表現(xiàn)不同反應(yīng)。 三。結(jié)構(gòu)確證不完全 生物大分子空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不能完全確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)。 四。免疫原性 藥物對(duì)動(dòng)物的異源性，安全評(píng)價(jià)困難。 適 應(yīng) 癥病毒病原療 效 慢性活動(dòng)性肝炎HBV約40%患者HbeAg陰性：與激素聯(lián)合用藥可提高療效 丙型 肝炎HCV約 25-50%患者 ALT 下降 愛(ài)滋病 HIV抑制愛(ài)滋病患IV的復(fù)制：延長(zhǎng)HIV帶毒者發(fā)病的時(shí)間，Koposis 可以緩解，增加血清(2M水平與AZT聯(lián)合應(yīng)用可以改善癥狀。 唇和性器官?gòu)?fù)發(fā)性皰疹 HSV-1,2 縮短病程，減輕疼痛 帶狀皰疹VZV縮短病程，阻止擴(kuò)散，減

4、輕疼痛 腫瘤患者水痘VZV降低致命性的內(nèi)臟合并癥 病毒性角膜炎HSV-1 腺病毒縮短病程，減少?gòu)?fù)發(fā)，痊愈率超過(guò) 90% 紅眼病腸道病毒 70縮短病程 慢性宮頸炎HPV，HSV局部應(yīng)用 60%顯效，95%有效 肛門性器扁平濕疣HPV40-50%治愈率 青年喉乳頭狀瘤 HPV-11 腫瘤消失或縮小，易復(fù)發(fā) 尋常疣HPV改善 巨細(xì)胞病毒HCMV尿素癥消失，降低發(fā)病度 普通感冒 HRV 縮短病程，排毒減少 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不明IFN-治療后，疼痛明顯減輕，40-50%緩解 復(fù)發(fā)性硬化癥不明延長(zhǎng)緩解期 呼吸道合胞病毒感染RSV病毒攻擊前后給藥可以明顯減輕癥狀，攻擊后給藥則無(wú)效 干 擾 素 系 統(tǒng) 損 傷 引

5、 起 的 病 毒 性 疾 病 精神分裂癥不明部分改善 毛細(xì)胞白血病60-90%緩解 慢性白血病50%部分緩解 淋巴瘤37%部分可完全緩解 Koposis 肉瘤26%部分可完全緩解 急性白血病24%部分緩解 多發(fā)性骨髓瘤20%部分或完全緩解 神經(jīng)膠質(zhì)瘤17%部分或完全緩解 腎細(xì)胞癌16%部分或完全緩解 惡性黑色素細(xì)胞瘤10%以上部分或完全緩解 卵巢癌10%以上部分緩解 乳腺癌、食道癌、晚期直腸癌部分改善 惡 性 腫 瘤 小細(xì)胞性或非小細(xì)胞性肺癌部分緩解 干擾素治療病毒性疾病和多種腫瘤的療效一覽表干擾素治療病毒性疾病和多種腫瘤的療效一覽表干擾素治療病毒性疾病和多種腫瘤的療效一覽表干擾素治療病毒性疾

6、病和多種腫瘤的療效一覽表 二。新生物技術(shù)藥物的申請(qǐng)和研制二。新生物技術(shù)藥物的申請(qǐng)和研制 新生物技術(shù)藥物的申請(qǐng) 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的生物技術(shù)藥物的申請(qǐng) 進(jìn)口生物技術(shù)藥物的申請(qǐng) 補(bǔ)充申請(qǐng)（改變，增加已批準(zhǔn)內(nèi)容的申 請(qǐng)等） 申請(qǐng)注意事項(xiàng)： 1）申請(qǐng)人向所在地藥監(jiān)部門提出申請(qǐng)。 2）申請(qǐng)人應(yīng)提交對(duì)他人專利不構(gòu)成侵 權(quán)的聲明。 3）申請(qǐng)人所提供的資料和樣品必須真實(shí)。 生物技術(shù)藥物的研制生物技術(shù)藥物的研制 調(diào)研立項(xiàng)階段實(shí)驗(yàn)研究階段 研制分以下幾個(gè)階段： （ 有效部分 穩(wěn)定性 生物活 性 質(zhì)量控制） 小量試制中試階段 中試應(yīng)具的條件：中試應(yīng)具的條件： 工藝穩(wěn)定，有制檢規(guī)程。 有質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 三批產(chǎn)品足夠量 生物技術(shù)

7、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的特殊性生物技術(shù)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的特殊性 1，安全性問(wèn)題：免疫毒性，雜 質(zhì)引起的毒 性，藥理作用放大引起的毒性。 2，受試物的質(zhì)量：要與臨床用藥有可比性。 3，給藥劑量與動(dòng)物的全選擇：劑量與臨床 一致。動(dòng)物的選擇因藥而不同。 4，免疫原性：檢定產(chǎn)生的抗體，是否有意 義，以抗體產(chǎn)生不影響治療作用為準(zhǔn)。 5，三致試驗(yàn)：不同新藥，要求不同。 臨床前藥品安全評(píng)價(jià)中心臨床前藥品安全評(píng)價(jià)中心(GLP) 我國(guó)已有SFDA認(rèn)可的GLP實(shí)驗(yàn)室，國(guó) 際上（FDA）不認(rèn)可。這是新藥 評(píng)價(jià)的薄弱環(huán)節(jié)。（人才，資金， 國(guó)際專家，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目等） 吳階平醫(yī)學(xué)基金 香港宏威制藥Convance美 Hun

8、tingdon Life Science歐 2004，8Bozo日 三。申報(bào)資料項(xiàng)目與要求三。申報(bào)資料項(xiàng)目與要求 （一）綜述資料16 （二）藥學(xué)研究資料715 （三）藥理毒理研究資料1628 （四）臨床研究資料2933 （五 ）其他3438 項(xiàng)目：項(xiàng)目： 要求：要求：按申報(bào)資料的指導(dǎo)原則分期編寫，按申報(bào)資料的指導(dǎo)原則分期編寫， 要求材料的完整性，規(guī)范性，可要求材料的完整性，規(guī)范性，可 靠性，真實(shí)性。直接體現(xiàn)了新藥靠性，真實(shí)性。直接體現(xiàn)了新藥 申報(bào)資料的質(zhì)量。申報(bào)資料的質(zhì)量。 資料例：9。生產(chǎn)工藝研究資料。生產(chǎn)工藝研究資料 工藝路線設(shè)計(jì)思路依據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)， 工藝各步參數(shù)設(shè)定依據(jù)，包括發(fā)酵工 程菌

9、生長(zhǎng)曲線圖，各階段液的電泳， 層析圖。中間產(chǎn)物的質(zhì)控要求，有效 去除核酸，內(nèi)毒素及其他有毒，有害 雜質(zhì)等。應(yīng)盡可能詳細(xì)，能看到生產(chǎn) 工藝的合理性及可行性。 四。生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制的要求四。生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制的要求 1。生物技術(shù)藥物種類不同，質(zhì)控方法各 異，可見(jiàn)它的復(fù)雜性及可變性。 2。質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與WHO接軌。 3。質(zhì)控要有標(biāo)準(zhǔn)品,與國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)比。 4。所用動(dòng)物必須來(lái)自正規(guī)動(dòng)物室。 5。質(zhì)控人員須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。 生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制的目的：生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制的目的： 1。安全性 2。有效性 3。質(zhì)量可控性 要達(dá)到以上要求，必須從原材料，生產(chǎn)工藝，原液， 半成品，成品的保存條件等全程質(zhì)量控制。單

10、靠成 品質(zhì)量控制是不行的。GMP的全面實(shí)施，使國(guó)內(nèi)的 生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和方法更加規(guī)范。但與 國(guó)外產(chǎn)品比還有要改進(jìn)的地方。 申報(bào)生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制申報(bào)生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制 中常見(jiàn)的問(wèn)題中常見(jiàn)的問(wèn)題 1。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善：要用國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn) （ICH)，最低要用內(nèi)控參比標(biāo)準(zhǔn)。 2。生產(chǎn)用原材料也要有標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)才能 穩(wěn)定。我國(guó)對(duì)原材料要求比較簡(jiǎn)單。 3。生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證不受重視。 4。產(chǎn)品穩(wěn)定性研究要進(jìn)一步改進(jìn)。 5。檢定記錄不規(guī)范等。 重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（2004） 1。鑒別實(shí)驗(yàn) 酶切圖譜分析 P53基因分析 2。比活性 3。純度（260nm）

11、4。效力試驗(yàn) 基因表活性 5。病毒檢測(cè) 6。雜質(zhì)檢查：細(xì)胞蛋白（100ng/支）細(xì)胞（10ng/支），小 牛血清（50ng/支） 7。無(wú)菌，毒性，內(nèi)毒素等。 五。臨床研究的申報(bào)和審批五。臨床研究的申報(bào)和審批 1。在臨床前研究的基礎(chǔ)上申報(bào)。 2。臨床研究的樣品須經(jīng)過(guò)檢定所檢定。 3。臨床研究要有同類樣品作對(duì)照品。 4。臨床研究應(yīng)在指定醫(yī)院進(jìn)行。 5。嚴(yán)格按照SFDA2003，8，6公布的 GCP進(jìn)行。 6.醫(yī)院經(jīng)過(guò)資格認(rèn)證（藥品臨床試驗(yàn)資格 認(rèn)證辦法2004，3，1） 有利于保護(hù)受試群體 提高臨床試驗(yàn)水平 “藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格辦法藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格辦法”時(shí)間表時(shí)間表 2004年3月1日提出資

12、格申請(qǐng) 2004年8月1日自查，復(fù)核 2005年3月1日未認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不能進(jìn) 行臨床試驗(yàn)，未完項(xiàng)目試驗(yàn)完成為止。 臨床試驗(yàn)的分期：臨床試驗(yàn)的分期： 期臨床試驗(yàn)：人體安全性試驗(yàn)，提供 用藥方案。 期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段， 為下一步劑量方案提供依據(jù)。 期臨床試驗(yàn)：進(jìn)一步證明藥物的安全 性和治療作用。 期臨床試驗(yàn)：應(yīng)用研究階段，進(jìn)一步 觀察療效和不良反應(yīng)。 臨床試驗(yàn)的暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)的暫停或終止 不能有效保證受試者安全的 未報(bào)告嚴(yán)重不良事件的 已有證據(jù)證明藥物無(wú)效的 試驗(yàn)藥物出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的 試驗(yàn)中弄虛作假的 違反GCP的其它情形的等 六。生產(chǎn)文號(hào)的申報(bào)和審批六。生產(chǎn)文號(hào)的申報(bào)和審批 1

13、。不要越級(jí)申報(bào)，在省，市，自治區(qū)形式審 查的基礎(chǔ)上申報(bào)。 2。臨床做完，應(yīng)再送三批到檢定所檢定， 并拿到檢定報(bào)告。 3。各項(xiàng)申報(bào)資料和文件必須齊全，復(fù)核資料 的完整性和規(guī)范性。 4。經(jīng)常瀏覽SFDA網(wǎng)站()，及時(shí) 了解藥品注冊(cè)信息。 七?，F(xiàn)行審批流程和時(shí)限七?，F(xiàn)行審批流程和時(shí)限 注冊(cè)司 申請(qǐng)人申報(bào)資料 三批樣品 省級(jí)藥政部門30 日 5天 藥檢所 30-60天 SFDA注冊(cè)司 藥審中心 審評(píng)委員會(huì) 補(bǔ)充資料補(bǔ)充資料 局局 領(lǐng)領(lǐng) 導(dǎo)導(dǎo) 10日 發(fā)新藥證書和 生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào) 10日 臨床批文 1-3期 臨床 GCP 關(guān)于藥品注冊(cè)的補(bǔ)充規(guī)定關(guān)于藥品注冊(cè)的補(bǔ)充規(guī)定 2003，12，23 1。收理問(wèn)題 2

14、。關(guān)于商品名 3。注冊(cè)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的藥品 4。原料藥 5。快審問(wèn)題 6。免臨床研究 7。補(bǔ)充資料 8。-9。試生產(chǎn)。10?？萍嫁D(zhuǎn)讓 11，12，13- 雙雙“G”認(rèn)認(rèn)證證攻攻堅(jiān)堅(jiān)年年（2004） GMP 認(rèn)證2290家 2004，6，30 GSP 認(rèn)證1058家 2004，12，31 時(shí)時(shí)限限不不延延長(zhǎng)長(zhǎng)，標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不不降降低低。 GMP后時(shí)代（后時(shí)代（2004，7，開(kāi)始），開(kāi)始）64%企業(yè)通過(guò)企業(yè)通過(guò) 1。提高企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)管理和決策水平。提高企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)管理和決策水平。 2。提高企業(yè)員工職業(yè)素質(zhì)。提高企業(yè)員工職業(yè)素質(zhì)。 3。開(kāi)拓市場(chǎng)，加強(qiáng)營(yíng)銷渠道。開(kāi)拓市場(chǎng)，加強(qiáng)營(yíng)銷渠道。 GMP后時(shí)代的五大變化后時(shí)代的五大變化 1?！榜R后炮”轉(zhuǎn)向事前把關(guān)。 2。粗放式經(jīng)驗(yàn)型 全方位科學(xué)化。 3。生產(chǎn)操作 憑標(biāo)準(zhǔn)，憑規(guī)范。 4。環(huán)境差，設(shè)備舊 全面更新。 5。GMP藥品一統(tǒng)天下。 結(jié)結(jié) 束束 語(yǔ)語(yǔ) 藥品報(bào)審工作要協(xié)調(diào)一致，統(tǒng)一規(guī)范， 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一尺度。必須深化藥品審評(píng) 機(jī)制的改革，建立