藥理學(xué)課件：第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1、第三十五章第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥 物物 腎上腺皮質(zhì)激素分三類：腎上腺皮質(zhì)激素分三類： 鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮。球鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮。球 狀帶分泌。狀帶分泌。 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：氫化可的松：氫化可的松 。束狀帶分泌。束狀帶分泌。 性激素：脫氫表雄酮（性激素：脫氫表雄酮（DHEA）和雌二醇）和雌二醇 等。網(wǎng)狀帶分泌。等。網(wǎng)狀帶分泌。 腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 【構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系】 基本結(jié)構(gòu)為甾體。基本結(jié)構(gòu)為甾體。 共同的結(jié)構(gòu)特點：甾核共同的結(jié)構(gòu)特點：甾核A環(huán)的環(huán)的C3上有酮基，上有酮基， C4-5 之間有雙鍵，之間有雙鍵，C20上有

2、羰基。上有羰基。 糖皮質(zhì)激素共同結(jié)構(gòu)：糖皮質(zhì)激素共同結(jié)構(gòu)：C17 有羥基，有羥基，Cl1 有有 氧。氧。 結(jié)構(gòu)改造，得一系列化合物。結(jié)構(gòu)改造，得一系列化合物。 C3酮基酮基 C45雙鍵雙鍵 C20羰基羰基 1將可的松或氫化可的松的將可的松或氫化可的松的C1-2 改為改為 雙鍵，則分別成為潑尼松和潑尼松龍，其雙鍵，則分別成為潑尼松和潑尼松龍，其 影響糖代謝和抗炎作用比母體強影響糖代謝和抗炎作用比母體強45 倍，倍， 而水鹽代謝作用稍減弱。而水鹽代謝作用稍減弱。 2在潑尼松龍在潑尼松龍C6 位上引入位上引入 甲基，甲基， 即成甲潑尼龍，作用較潑尼松龍強。即成甲潑尼龍，作用較潑尼松龍強。 3.在潑尼

3、松龍的在潑尼松龍的C9 位上引入氟，位上引入氟，C16 位上位上 引入甲基，抗炎作用明顯提高，水鈉潴留作引入甲基，抗炎作用明顯提高，水鈉潴留作 用大為減弱，如地塞米松（用大為減弱，如地塞米松（ 甲基）和倍他米甲基）和倍他米 松（松（ 甲基）；但甲基）；但C6、C9 同時引入氟，則抗同時引入氟，則抗 炎作用和鈉水潴留都明顯增強，如氟輕松，炎作用和鈉水潴留都明顯增強，如氟輕松， 只能用于皮膚的局部抗炎只能用于皮膚的局部抗炎。 4在潑尼松龍的在潑尼松龍的C16 位上引入羥基，同位上引入羥基，同 時時C9 位上引入氟，即成曲安西龍，其抗炎位上引入氟，即成曲安西龍，其抗炎 作用加強，水鈉潴留作用幾無影響

4、。作用加強，水鈉潴留作用幾無影響。 第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 生理劑量主要影響正常物質(zhì)代謝；生理劑量主要影響正常物質(zhì)代謝； 應(yīng)激時大量分泌，使機體能適應(yīng)內(nèi)外環(huán)應(yīng)激時大量分泌，使機體能適應(yīng)內(nèi)外環(huán) 境變化產(chǎn)生的強烈刺激；境變化產(chǎn)生的強烈刺激； 超生理劑量，除影響物質(zhì)代謝外，產(chǎn)生超生理劑量，除影響物質(zhì)代謝外，產(chǎn)生 多種藥理作用。多種藥理作用。 【體內(nèi)過程【體內(nèi)過程】 口服、注射均易吸收，血中口服、注射均易吸收，血中80%與皮質(zhì)激與皮質(zhì)激 素轉(zhuǎn)運球蛋白結(jié)合，素轉(zhuǎn)運球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。與白蛋白結(jié)合。 雌雌 激素、肝、腎功能激素、肝、腎功能時、游離時、游離，易致不良反，易致不良反 應(yīng)

5、。應(yīng)。 可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的 松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時 只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫化可的松或潑尼松龍。只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫化可的松或潑尼松龍。 與酶誘導(dǎo)劑合用時需加大劑量。與酶誘導(dǎo)劑合用時需加大劑量。 【藥理作用及機制【藥理作用及機制】 1.對物質(zhì)代謝的影響對物質(zhì)代謝的影響 糖代謝糖代謝 促進糖原異生、減慢葡萄糖分解、減少葡促進糖原異生、減慢葡萄糖分解、減少葡 萄糖利用萄糖利用 。 蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 加速胸腺、肌肉、骨等蛋白質(zhì)分解，造成加速胸腺、肌肉、骨等蛋白質(zhì)分解，造成 負(fù)氮平衡；大劑量抑制

6、蛋白質(zhì)合成。負(fù)氮平衡；大劑量抑制蛋白質(zhì)合成。 可致肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋可致肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋 巴組織萎縮。巴組織萎縮。 脂肪代謝脂肪代謝 大劑量長期用增高膽固醇，激活四肢皮下大劑量長期用增高膽固醇，激活四肢皮下 酯酶，使皮下脂肪減少，并使脂肪重新分布于酯酶，使皮下脂肪減少，并使脂肪重新分布于 面、上胸、頸背及腹部和臀部面、上胸、頸背及腹部和臀部向心性肥胖。向心性肥胖。 水和電解質(zhì)代謝水和電解質(zhì)代謝 較弱的鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用；能增較弱的鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用；能增 加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素利尿；利尿； 長期用減少鈣吸收和促鈣排

7、泄長期用減少鈣吸收和促鈣排泄骨質(zhì)脫鈣。骨質(zhì)脫鈣。 2.允許作用允許作用 為其他激素發(fā)揮作用提供為其他激素發(fā)揮作用提供 條件條件 3.抗炎抗炎 強大強大 可抑制多種原因的炎癥（物理性、化學(xué)可抑制多種原因的炎癥（物理性、化學(xué) 性、免疫性、病原生物性等）。性、免疫性、病原生物性等）。 炎癥早期：炎癥早期：減少滲出，減少炎癥因子釋減少滲出，減少炎癥因子釋 放放改善紅、腫、熱、痛。改善紅、腫、熱、痛。 炎癥后期：炎癥后期：抑制毛細(xì)管和成纖維抑制毛細(xì)管和成纖維C增生。增生。 延緩肉芽組織形成延緩肉芽組織形成減輕后遺癥。減輕后遺癥。 抑制炎癥同時，也降低機體防御功能，抑制炎癥同時，也降低機體防御功能， 用藥

8、不當(dāng)用藥不當(dāng)感染擴散、創(chuàng)面愈合緩慢。感染擴散、創(chuàng)面愈合緩慢。 抗炎機制：抗炎機制： （1）對炎癥抑制蛋白和某些靶酶影響）對炎癥抑制蛋白和某些靶酶影響 誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素1PLA2 AA生成生成 PGs、LTs類炎性介質(zhì)合成類炎性介質(zhì)合成。 抑制抑制COX-2和誘生型和誘生型NO合酶的表達合酶的表達 阻斷相關(guān)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。阻斷相關(guān)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。 （2）對細(xì)胞因子及粘附因子的影響）對細(xì)胞因子及粘附因子的影響 抑制抑制TNFa，IL-1 、IL-2、IL-6、IL-8產(chǎn)產(chǎn) 生；抑制粘附因子表達。生；抑制粘附因子表達。 （3）誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞調(diào)亡）誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞調(diào)亡 4.免疫抑制與抗過敏免疫抑制與

9、抗過敏 （1）免疫抑制）免疫抑制 干擾淋巴組織的分裂和增殖，阻斷致敏干擾淋巴組織的分裂和增殖，阻斷致敏T 淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核和巨噬細(xì)胞聚集等淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核和巨噬細(xì)胞聚集等 抑制組織器官移植的排斥反應(yīng)和皮膚遲發(fā)性抑制組織器官移植的排斥反應(yīng)和皮膚遲發(fā)性 過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)。 對自身免疫性過敏反應(yīng)也有效。對自身免疫性過敏反應(yīng)也有效。 （2）抗過敏）抗過敏 減少組胺、減少組胺、5-HT、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、 緩激肽等過敏介質(zhì)釋放。緩激肽等過敏介質(zhì)釋放。 5.抗休克抗休克 大劑量常用于嚴(yán)重休克搶救大劑量常用于嚴(yán)重休克搶救 機制：機制： 抑制炎性因子產(chǎn)生，抑制炎性因子產(chǎn)生， 全身炎

10、癥反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)及 組織損傷組織損傷改善休克。改善休克。 穩(wěn)定溶酶體膜，穩(wěn)定溶酶體膜，心肌抑制因子的形成。心肌抑制因子的形成。 擴張痙攣血管和興奮心臟擴張痙攣血管和興奮心臟 機體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中機體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中 和毒素，但可降低內(nèi)毒素對機體的損害。和毒素，但可降低內(nèi)毒素對機體的損害。 6.其他作用其他作用 （1）退熱：用于嚴(yán)重的中毒性感染，常具）退熱：用于嚴(yán)重的中毒性感染，常具 有迅速而良好的退熱作用。有迅速而良好的退熱作用。 （2）血液與造血系統(tǒng)：）血液與造血系統(tǒng)： 增強骨髓造血功能增強骨髓造血功能RBC和和HB含量含量。 大劑量大劑量血小板和纖維蛋白原血小板

11、和纖維蛋白原，縮短凝，縮短凝 血時間血時間; 嗜中性粒細(xì)胞增多，但降低其游走、吞噬嗜中性粒細(xì)胞增多，但降低其游走、吞噬 等功能；等功能； 使皮質(zhì)功能減退者，淋巴細(xì)胞使皮質(zhì)功能減退者，淋巴細(xì)胞；亢進者，；亢進者， 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞。 （3）中樞興奮）中樞興奮 長期大量用長期大量用欣快、激動、失眠等，偶欣快、激動、失眠等，偶 可誘發(fā)精神失常；促癲癇發(fā)作。大劑量對兒可誘發(fā)精神失常；促癲癇發(fā)作。大劑量對兒 童可致驚厥。童可致驚厥。 （4）骨骼）骨骼 長期大量用長期大量用骨質(zhì)疏松，特別是脊椎骨。骨質(zhì)疏松，特別是脊椎骨。 可有腰背痛，甚至壓縮性骨折等?？捎醒惩?，甚至壓縮性骨折等。 （5）心血管系統(tǒng)）心血

12、管系統(tǒng) 增強血管對其他活性物質(zhì)反應(yīng)性增強血管對其他活性物質(zhì)反應(yīng)性血壓血壓 【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 1.嚴(yán)重感染或炎癥嚴(yán)重感染或炎癥 （1）嚴(yán)重急性感染）嚴(yán)重急性感染 中毒性感染或同時伴休克者，如中毒性菌中毒性感染或同時伴休克者，如中毒性菌 痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎及敗血癥等。痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎及敗血癥等。 在應(yīng)用有效而足量的抗菌藥同時，可用糖在應(yīng)用有效而足量的抗菌藥同時，可用糖 皮質(zhì)激素作為輔助治療。皮質(zhì)激素作為輔助治療。 病毒性感染一般不用。病毒性感染一般不用。 對結(jié)核急性期，早期可在應(yīng)用抗結(jié)核藥同對結(jié)核急性期，早期可在應(yīng)用抗結(jié)核藥同 時輔以糖。時輔以糖。 （2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺

13、癥）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥 結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、睪丸炎結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、睪丸炎 及燒傷等，及燒傷等，早期使用早期使用以防止或減輕以防止或減輕粘連及疤粘連及疤 痕形成痕形成而引起的功能障礙；而引起的功能障礙； 虹膜炎、角膜炎及視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等，虹膜炎、角膜炎及視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等， 可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連；可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連； 角膜潰瘍者禁用。角膜潰瘍者禁用。 2. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)及 過敏疾病過敏疾病 （1）自身免疫性疾?。海┳陨砻庖咝约膊。?嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)

14、重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征及自身免疫性貧全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征及自身免疫性貧 血等，應(yīng)用可緩解癥狀；血等，應(yīng)用可緩解癥狀； 多發(fā)性皮肌炎為首選。多發(fā)性皮肌炎為首選。 （2）過敏性疾?。┻^敏性疾病 蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘和蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘和 過敏性休克等，主要應(yīng)用腎上腺素受體激動藥過敏性休克等，主要應(yīng)用腎上腺素受體激動藥 和抗組胺藥，糖可作輔助治療用。和抗組胺藥，糖可作輔助治療用。 （3）器官移植排斥反應(yīng)）器官移植排斥反應(yīng) 與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用療效更好，并與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用療效更好，并 可減少兩藥的劑量?？蓽p少兩藥的

15、劑量。 3.抗休克治療抗休克治療 對感染性休克，在有效抗菌藥治療下，可對感染性休克，在有效抗菌藥治療下，可 及早、短時大劑量使用；及早、短時大劑量使用； 過敏性休克為次選。過敏性休克為次選。 4.血液病血液病 兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，對非淋淋巴細(xì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，對非淋淋巴細(xì) 胞性白血病療效較差；胞性白血病療效較差； 再障貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥再障貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥 和過敏性紫癜等，但停藥后易復(fù)發(fā)。和過敏性紫癜等，但停藥后易復(fù)發(fā)。 5.局部應(yīng)用局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、肛門瘙癢等，接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、肛門瘙癢等， 宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕

16、松軟膏；宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松軟膏； 局部封閉應(yīng)用。局部封閉應(yīng)用。 6.替代療法替代療法 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、 腦垂體前葉功能減退、及腎上腺次全切術(shù)后。腦垂體前葉功能減退、及腎上腺次全切術(shù)后。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) （1）消化系統(tǒng)并發(fā)癥）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液 分泌分泌誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍，甚至引誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍，甚至引 起出血或穿孔。少數(shù)可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。起出血或穿孔。少數(shù)可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。 （2

17、）誘發(fā)或加重感染）誘發(fā)或加重感染 特別是原有疾病已使抵抗力降低的白血病、特別是原有疾病已使抵抗力降低的白血病、 再障貧血、腎病綜合征等。再障貧血、腎病綜合征等。 對結(jié)核病應(yīng)合用抗結(jié)核藥。對結(jié)核病應(yīng)合用抗結(jié)核藥。 （3）腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥）腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 滿月臉、水牛背、皮膚變薄、痤瘡、多滿月臉、水牛背、皮膚變薄、痤瘡、多 毛、浮腫、低血鉀、高血壓、高血脂、糖尿毛、浮腫、低血鉀、高血壓、高血脂、糖尿 病等。病等。 患者應(yīng)給予低鹽、低糖、高蛋白飲食，患者應(yīng)給予低鹽、低糖、高蛋白飲食， 必要時應(yīng)用降壓藥、降血糖藥、氯化鉀。必要時應(yīng)用降壓藥、降血糖藥、氯化鉀。 （4）心血管并發(fā)癥）心血管并發(fā)癥

18、 鈉、水潴留、血脂升高鈉、水潴留、血脂升高高血壓、動脈高血壓、動脈 粥樣硬化。粥樣硬化。 （5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合緩慢等）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合緩慢等 減少鈣、磷的吸收并增加其排泄，且抑制減少鈣、磷的吸收并增加其排泄，且抑制 骨細(xì)胞活力骨細(xì)胞活力骨質(zhì)疏松。兒童、絕經(jīng)期婦女、骨質(zhì)疏松。兒童、絕經(jīng)期婦女、 老年人較多見，嚴(yán)重者引起自發(fā)性骨折。老年人較多見，嚴(yán)重者引起自發(fā)性骨折。 因抑制蛋白質(zhì)合成因抑制蛋白質(zhì)合成傷口愈合遲緩。傷口愈合遲緩。 因抑制生長激素分泌和造成負(fù)氮平衡因抑制生長激素分泌和造成負(fù)氮平衡影響影響 生長發(fā)育；孕婦應(yīng)用偶引起畸胎；生長發(fā)育；孕婦應(yīng)用偶引起畸胎； 因引起高血脂因引起高血脂造成骨終末動脈血管栓塞造成骨終末動脈血管栓塞 股骨頭無菌性壞死。股骨頭無菌性壞死。 （6）糖尿?。┨悄虿?（7）有癲癇或精神病史禁用或慎用。）有癲癇或精神病史禁用或慎用。 2.停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) （1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 長期應(yīng)用尤其是連日