配置腸外營(yíng)養(yǎng)液影響穩(wěn)定性因素和處方設(shè)計(jì)

1、配置腸外營(yíng)養(yǎng)液配置腸外營(yíng)養(yǎng)液 . 影響穩(wěn)定性因素影響穩(wěn)定性因素 和和 處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì) 死亡 緣于營(yíng)養(yǎng)液混合后的不穩(wěn)定 1994年FDA發(fā)出警告： 2例患者死亡 至少2例呼吸困難患者 與使用混合后的營(yíng)養(yǎng)液有關(guān) （不穩(wěn)定或含有不容性物質(zhì)） Food and Drug Administration Safety Alert. Am J Hosp Pharm, 1994;51:1427 全營(yíng)養(yǎng)混合液 (TNA) 的概念 概念：將營(yíng)養(yǎng)要素全部混合于一個(gè)容器內(nèi)，稱 為T(mén)NA或全合一溶液 營(yíng)養(yǎng)要素: 包括熱量（葡萄糖、脂肪乳劑）、 氨基酸、電解質(zhì)、微量元素、維生素等 也叫腸外營(yíng)養(yǎng)液也叫腸外營(yíng)養(yǎng)液(pare

2、nteral nutrition: PN) TNA穩(wěn)定性下降的危害 在混合過(guò)程、儲(chǔ)藏過(guò)程中穩(wěn)定性有所下降 （物理化學(xué)變化）: 1、有效成分含量降低，療效下降 2、對(duì)患者的身體造成損害 TNA中的微粒帶來(lái)的危害 5的粒子可沉積于肺部， 5的粒子則沉積在肝、脾及骨髓中 微粒進(jìn)入體內(nèi) 引起：局部循環(huán)障礙、血管栓 塞、水腫、靜脈炎、肉芽腫等 (一)脂肪乳的不穩(wěn)定性 脂肪乳是人們采用乳化劑和機(jī)械力將微小的油滴 均勻的分散在水相中構(gòu)成的兩相體系 這種制劑要求油的分散度程度很細(xì)，油滴的粒徑 超過(guò)5m，容易造成肺部栓塞 脂肪乳油滴粒徑一般控制在0.4到1m， 接近人體液中乳糜微粒的大小 與其他制劑慎重配伍，以

3、防加入的藥物破壞乳劑 的穩(wěn)定性，發(fā)生“乳劑的破乳”現(xiàn)象 脂肪乳的“破乳” 肉眼可見(jiàn)的脂肪乳失穩(wěn)定的現(xiàn)象（2種）： 1、可逆： 營(yíng)養(yǎng)液表面上形成半透明的乳化層。乳化層內(nèi)聚 集著油滴，但油滴由于表面的卵磷脂層還未發(fā)生融 合，搖勻以后還能夠使用 2、不可逆“破乳（不能再用）（不能再用）” 乳化層的油滴相互融合 粒徑增大 析出黃色的油滴 發(fā)生油水分層 脂肪乳的“破乳” 美國(guó)藥典將對(duì)經(jīng)過(guò)藥師混合后營(yíng)養(yǎng)液中油 滴的直徑作出限定(PFAT5) （大于5um 乳粒的不能超過(guò)0.05 % ） 脂肪乳油滴的粒徑一般不能為肉眼所觀測(cè) 運(yùn)用激光散射法、光子相關(guān)性光譜法、光 衰減法等特殊方法來(lái)檢測(cè) (USP32版版)

4、影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 - pH值 vpH值：5時(shí)，脂肪乳劑會(huì)“破乳” 不同廠家、批號(hào)的葡萄糖pH值不同 氨基酸溶液pH值 其他電解質(zhì)溶液的pH值 v葡萄糖溶液為酸性液體，其pH3.25.5，不 能直接與脂肪乳劑混合 2010版中國(guó)藥典對(duì)輸液 pH標(biāo)準(zhǔn)要求范圍 5%、10%、50% 葡萄糖 ： pH=3.2-5.5 0.9%、10%氯化鈉：pH=4.5-7.0 5%葡萄糖氯化鈉： pH=3.5-5.5 復(fù)方氯化鈉：pH=4.5-7.5 乳酸鈉林格：pH=6.0-7.5 滅菌注射用水：pH=5-7 甘油果糖： pH=3.0-6.0 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 - 葡萄糖 加入液體總量應(yīng)1500m

5、l 混合液中葡萄糖的最終濃度為3 323， 有利于混合液的穩(wěn)定 控制50葡萄糖的用量，因其為高滲液可使脂 肪顆粒產(chǎn)生聚集，營(yíng)養(yǎng)液被破壞 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -氨基酸 氨基酸溶液為兩性分子，具有緩沖作用 對(duì)脂肪乳劑有一定的保護(hù)作用 廠家不同，種類不同，其緩沖能力不同 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -電解質(zhì) v陽(yáng)離子：中和脂肪顆粒上磷脂的負(fù)電荷 價(jià)數(shù)越高， “破乳”作用越大 如3+比Ca2+和Mg2+的作用要強(qiáng) 低價(jià)陽(yáng)離子達(dá)到一定高的濃度也會(huì)產(chǎn)生“破乳”的 作用 v不要將濃與脂肪乳直接混合 陽(yáng)離子最高濃度 （1）Na 100mmol/L 1L液體中最多加入60ml 10NaCl TNA中有1瓶5

6、葡萄糖氯化鈉（500ml）， 最多加1.5支10NaCl （2） K 50mmol/L 1L液體中最多加入30ml 10KCl （3） Mg2 3.4mmol/L 1L液體中最多加入3ml 25MgSO4 （4）Ca2 1.7mmol/L 1L液體中最多加入5ml 10葡萄糖酸鈣 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -脂肪酸的種類 中長(zhǎng)鏈脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成的營(yíng)養(yǎng)液 穩(wěn)定性要強(qiáng)于長(zhǎng)鏈脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出的 營(yíng)養(yǎng)液 可能跟LCT/MCT脂肪乳產(chǎn)品的脂肪微粒的半徑原 本較小有關(guān)，所以經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu) 先選用LCT/MCT 影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素 -脂肪乳脂質(zhì)過(guò)氧化 脂肪乳含多

7、不飽和脂肪酸，自由基從脂肪酸側(cè)鏈烯碳 中奪取氫原子可啟動(dòng)脂質(zhì)的過(guò)氧化。 脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)加劇處于應(yīng)激狀態(tài)的患者發(fā)生組織破壞、 炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)破壞，進(jìn)而影響肺、肝臟、心臟 和腎臟功能。 某些脂肪乳內(nèi)本身添加維生素E等抗氧化劑，或者營(yíng)養(yǎng) 液中含有抗氧化劑組分，可預(yù)防脂肪乳劑的脂質(zhì)過(guò)氧 化發(fā)生。 經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu)先選用含有維生素的脂 肪乳劑。 (二) 產(chǎn)生不溶性沉淀 當(dāng)不相容的各種鹽類相混合，會(huì)產(chǎn)生不溶性的 晶體小顆粒 Kochevar M. etal.J Parenter Enteral Nutr 2007;31(5):441-8 磷酸鈣結(jié)晶磷酸鈣結(jié)晶 磷酸氫鈣沉淀 鈣和磷均是人體每天必須

8、攝入的元素， 營(yíng)養(yǎng)液中通常要加入這兩種成分 磷酸氫鈣（CaHPO4）是最危險(xiǎn)的結(jié)晶性 沉淀 導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭進(jìn) 而威脅生命 CaHPO4 沉淀生成的影響因素 （1）嚴(yán)格限制加入鈣離子的體積和磷酸根的濃度 它們總量45 mEq/L （2）pH值越高（pH值應(yīng)6）、溫度越高越易生成 （3）氯化鈣比葡萄糖酸鈣較易產(chǎn)生沉淀； （優(yōu)選葡萄糖酸鈣） （4）配置時(shí)鈣劑和磷酸鹽應(yīng)分別加在不同的溶液中稀釋 如：格利福斯和葡萄糖酸鈣不能加在同一瓶補(bǔ)液內(nèi) 草酸鈣沉淀 草酸根與鈣離子容易產(chǎn)生草酸鈣的沉淀 維生素C在營(yíng)養(yǎng)液中容易降解產(chǎn)生草酸 v 營(yíng)養(yǎng)液中有一定濃度的鈣離子存在時(shí) 大劑量維生素C應(yīng)單獨(dú)輸注

9、 產(chǎn)生不溶性沉淀 應(yīng)對(duì)策略： 1、要注意各種營(yíng)養(yǎng)成分的配伍，容易產(chǎn)生沉 淀的要分開(kāi)輸注，或選用替代品 （三）維生素的降解 維生素C的降解 維生素C在營(yíng)養(yǎng)液中極易氧化，在混合以后 幾分鐘以內(nèi)就損失10-30%，并隨著時(shí)間的 推移含量持續(xù)的下降。下降的速度受到多 種因素的影響 影響維生素C的降解因素 包裝材料、溫度對(duì)維生素C穩(wěn)定性的影響 維生素C降解的半衰期（小時(shí)） 包裝材料 4 21 40 乙烯乙酸乙酰酯（EVA） 7.2 3.2 1.1 多層袋 （三層EVA/EVOH材料組成）68.6 24.4 6.8 EVAEVA袋對(duì)空氣的透過(guò)率比多層袋大，袋對(duì)空氣的透過(guò)率比多層袋大， 維生素維生素C C在

10、在EVAEVA袋中的氧化速率也相對(duì)要快袋中的氧化速率也相對(duì)要快 Dupertuis YM, et al. J Parenter Enteral Nutr. 2002,26(5):310 維生素的降解 光降解 暴露在日光下，觀察3小時(shí)后，維生素A的損失率是100%， 維生素K1損失率50% 維生素E在EVA袋中的降解作用明顯 光照加速維生素A、D2、K1、B2、B6、B1、葉酸的降解 v減少光敏感性維生素的降解，在儲(chǔ)存和輸注過(guò)程中，要注 意避光 v選用多層的營(yíng)養(yǎng)袋 v加入了維生素的營(yíng)養(yǎng)液在24小時(shí)內(nèi)必須使用，或是在使用 前24小時(shí)內(nèi)再加入維生素 Billion-Rey F, etal. J Pa

11、renter Enteral Nutr. 1993,17(1):56 （四）微量元素的穩(wěn)定性 隨著貯藏時(shí)間的推移，微量元素中鋅、銅、錳的含量將下降 溫度越高，下降速度越快 輸液裝置中的某些成分會(huì)進(jìn)入到營(yíng)養(yǎng)液中來(lái)，如硼 （Boron）, 鋁（Al）,釩（V）, 鈦（Ti）, 鈀（Ba）, 鍶 （Sr）和鈷（CO） 有人在混合了微量元素與樂(lè)凡命氨基酸溶液的營(yíng)養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn) 了硫化銅沉淀 pH2.5%，避免“破乳” v液體總量1500ml而3000ml v葡萄糖終濃度為3.3 -23% v電解質(zhì)不能過(guò)量(Na、K、Ca、Mg等) v混合順序重要,電解質(zhì)、葡萄糖不能直接加入脂肪乳 v避免沉淀，鈣和磷應(yīng)分別

12、稀釋 v胰島素、維生素C 最好單獨(dú)輸注 v避免維生素和微量元素降解，避光，選用多層袋 v現(xiàn)配現(xiàn)用，24小時(shí)內(nèi)輸完，最多不超過(guò)48小時(shí)，不用時(shí)在4保 存 PN的配伍總原則 為確保混合營(yíng)養(yǎng)液的安全性和有效性 不主張?jiān)诨旌蠣I(yíng)養(yǎng)液中添加其他藥物 不宜在輸入營(yíng)養(yǎng)液的管路中投入其他藥物 腸外營(yíng)養(yǎng)處方設(shè)計(jì) 一、臨床病人的需求 腸外營(yíng)養(yǎng)成分 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 熱量及熱氮比 微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 總液體量設(shè)計(jì) 二、營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性的要求 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 1、葡萄糖（4 kcal/g） 最基本、最直接的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 最低：2-3 g/kg 最優(yōu)：4-5 g/kg 最大: 750g/d，以200300g/d為宜 提供能量占總熱卡： 50

13、-60% 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 2、脂肪乳（9 kcal/g） 減輕高血糖、減輕脂肪肝、減輕呼吸負(fù)荷； 提供必需脂肪酸 最大： 2.5 g/kg/day 危重病人：1 g/kg/day 提供能量占總熱卡： 30-50 % 三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 3、氨基酸（4 kcal/g） 蛋白質(zhì)合成底物，不用來(lái)提供熱量； 提供必需氨基酸 肝、腎功能衰竭，應(yīng)調(diào)整氨基酸的量和種類 氨基酸需要量： 1-1.5 g/kg/day， 折合氮: 0.15-0.25 g/kg/day ( 氨基酸：氮 = 6.25:1 ) 病人能量和蛋白質(zhì)需要量 病人條件病人條件 能量能量 kcal/kg/dkcal/kg/d 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) g/kg/d

14、g/kg/d NPC:NNPC:N 正常正常- -中度營(yíng)養(yǎng)中度營(yíng)養(yǎng) 不良不良 （低度應(yīng)激）（低度應(yīng)激） 20-2520-250.6-1.00.6-1.0150150：1 1 中度應(yīng)激中度應(yīng)激25-3025-301.0-1.51.0-1.5120120：1 1 高代謝、應(yīng)激高代謝、應(yīng)激30-3530-351.5-2.01.5-2.090-12090-120：1 1 燒傷燒傷35-4035-402.0-2.52.0-2.590-12090-120：1 1 微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 1.電解質(zhì)： 鈉：生理需要量612g/d，大量引流時(shí)需 額外增加。 鉀：生理需要量36g/d，尿少時(shí)減少輸 入量 鈣、鎂、磷適量

15、微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 2.維生素： 維生素有基本需要量的復(fù)合制劑，某些 組份可能不足 水溶性維生素易出現(xiàn)缺乏，需額外添加 劑量或單一制劑 脂溶性維生素短期不會(huì)缺乏， 微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 3.微量元素： 微量元素制劑提供基礎(chǔ)需要量 特殊臨床病人須加量，如：燒傷或胃腸道瘺 病人 總液體量 保證各營(yíng)養(yǎng)組分穩(wěn)定 1500-3000ml，根據(jù)溶質(zhì)量調(diào)整 保證液體滲透壓適中 不用來(lái)維持體液平衡 患者丟失的液體量，通過(guò)常規(guī)晶體及 膠體液完成 營(yíng)養(yǎng)處方要點(diǎn) 1、合適的熱卡 2030 Kcal / kgd 2、合適的熱氮比 NPC：氮100150Kcal：1g 3、合適的糖脂比 糖：脂6：4 or 5：5 4、合理補(bǔ)充維生素

16、、微量元素、電解質(zhì) 5、適當(dāng)補(bǔ)充谷氨酰胺 6、水分：1500 2500ml/d, 30-40ml/kg/d 7. 考慮配伍穩(wěn)定性影響因素 （8、胰島素量：葡萄糖量 1單位：5-10g） 熱卡轉(zhuǎn)換 葡萄糖：1克4千卡 脂肪：1克9千卡 20%力能 250ml500千卡 30%英脫 250ml750千卡 l 氨基酸：氨基酸：1 1克克4 4千卡千卡 營(yíng)養(yǎng)處方案例：70Kg 1、合適的熱卡 2030 Kcal/kgd 熱卡： 1800 Kcal 2、合適的熱氮比 熱：氮150 Kcal：1g （氮 12g） 3、合適的糖脂比 糖：脂6：4 or 5：5 糖：脂900 Kcal：900 Kcal 4、合理補(bǔ)充維生素、微量元素、電解質(zhì) 5、適當(dāng)補(bǔ)充谷氨酰胺 營(yíng)養(yǎng)處方案例：70Kg 藥藥 品品 劑劑 量量 10%葡萄糖液葡萄糖液 1500ml (600Kcal) 50%葡萄糖液葡萄糖液 150ml (300Kcal) 30英脫利匹特英脫利匹特 250ml (750Kcal) 8.5%樂(lè)凡命樂(lè)凡命 750ml (10.5g氮氮) 力太（丙氨酰谷氨酰胺）力太（丙氨酰谷氨酰胺） 100ml 15 氯化鉀（氯化鉀（10ml） 5支支 10氯化鈉（氯化鈉（10ml） 15支支 10葡萄糖酸鈣（葡萄糖酸鈣（10