醫(yī)學免疫學：第16章 免疫耐受

1、醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學配套課件配套課件 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第十六章 免疫耐受 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第一節(jié) 免疫耐受的概念 Ray Owen 1915-Ray Owen 1915- 1兩頭小牛存在不同血型抗原的紅細胞兩頭小牛存在不同血型抗原的紅細胞 2兩頭小牛皮膚移植不排斥兩頭小牛皮膚移植不排斥 而移植其它小牛皮膚產(chǎn)生排斥而移植其它小牛皮膚產(chǎn)生排斥 1945年， Owen報道了天然免疫耐受現(xiàn)象。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第一節(jié) 免疫耐受的概念 A系小鼠系小鼠 C系小鼠系小鼠 B系小鼠系小鼠 Medawar的實驗驗證Owen的觀察 Peter Brian MedawarPeter Brian M

2、edawar 1915-1987 1915-1987 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第一節(jié) 免疫耐受的概念 免疫耐受（免疫耐受（immunological toleranceimmunological tolerance） 是指機體免疫系統(tǒng)在接受某種抗原刺激后所產(chǎn)生的特異性 免疫無應(yīng)答狀態(tài)，也稱為負免疫應(yīng)答。 耐受原（耐受原（tolerogentolerogen） 誘導耐受形成的抗原。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 免疫耐受是免疫的基本問題免疫耐受是免疫的基本問題 免疫是指機體免疫系統(tǒng)識別和區(qū)分免疫是指機體免疫系統(tǒng)識別和區(qū)分“自己自己”和和“非己非己”， 并清除并清除“非己非己”抗原性異物，以維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)

3、定的生抗原性異物，以維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的生 理功能。理功能。 “非己非己”“自己自己” 第一節(jié) 免疫耐受的概念 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷鑒別：免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷鑒別： 免疫耐受：對特定抗原的免疫不應(yīng)答狀態(tài)，免疫耐受：對特定抗原的免疫不應(yīng)答狀態(tài)， 有抗原特異性；有抗原特異性； 免疫抑制：外因作用下，對抗原的普遍無反應(yīng)狀態(tài)，免疫抑制：外因作用下，對抗原的普遍無反應(yīng)狀態(tài)， 無抗原特異性；無抗原特異性； 免疫缺陷：免疫功能障礙，對外來抗原低反應(yīng)或無反應(yīng)，免疫缺陷：免疫功能障礙，對外來抗原低反應(yīng)或無反應(yīng)， 無抗原特異性；無抗原特異性； 第一節(jié) 免疫耐受的概念 醫(yī)學免疫

4、學醫(yī)學免疫學 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 一一 二二 天然免疫耐受天然免疫耐受 獲得性免疫耐受獲得性免疫耐受 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 指個體在胚胎發(fā)育期或新生期，未成熟的T、B 細胞遭遇抗原刺激（自身抗原或外來抗原）而形成 的免疫耐受。 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 指原本具有應(yīng)答能力的T、B細胞克隆，受多種 因素影響喪失應(yīng)答能力，產(chǎn)生對某種抗原的無應(yīng)答 或低應(yīng)答狀態(tài)。 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 大分子、顆粒性及蛋白質(zhì)聚合物易被APC提呈而誘導T、 B細胞應(yīng)答。 而小分子、可溶性、非聚合的單體蛋

5、白質(zhì)不易被APC 提呈而易誘導T、B細胞耐受。 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 低劑量抗原 高劑量抗原 不足以激活T/B細胞 誘導應(yīng)答細胞凋亡 誘導Treg細胞活化 低帶耐受 高帶耐受 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 10ug T/B 誘導耐受比較要點：誘導耐受比較要點： T細胞耐受細胞耐受易易于誘導，所需抗原劑量于誘導，所需抗原劑量低低，耐受持續(xù)時間，耐受持續(xù)時間 長長（數(shù)月（數(shù)月-數(shù)年）數(shù)年） 誘導誘導B細胞耐受所需抗原劑量較細胞耐受所需抗原劑量較

6、大大，持續(xù)時間，持續(xù)時間短短（數(shù)周）（數(shù)周） 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 誘導免疫耐受的途徑由易到難為： 靜脈注射/口服腹腔注射肌肉皮下/皮內(nèi)注射 口服抗原可致局部黏膜免疫效應(yīng)，但易致全身的免疫耐受。 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 抗原抗原 胚胎期或新生期胚胎期或新生期 易誘導免疫耐受易誘導免疫耐受 抗原抗原 成年期成年期 不易誘導免疫耐受。不易誘導免疫耐受。 抗原抗原+ +免疫抑制劑免疫抑制劑 成年期成年期 易誘導免疫耐受。易誘導免疫耐受。 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 不同種屬不同種屬 大鼠和小鼠：大鼠和小鼠：胚胎期胚胎期

7、和和新生期新生期易建立免疫耐受；易建立免疫耐受； 家兔、有蹄類和靈長類：家兔、有蹄類和靈長類：胚胎期胚胎期可誘導免疫耐受?？烧T導免疫耐受。 同一種屬不同品系同一種屬不同品系 HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠小鼠 產(chǎn)生耐受性；產(chǎn)生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠小鼠 產(chǎn)生耐受性；產(chǎn)生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠小鼠 產(chǎn)生耐受性。產(chǎn)生耐受性。 第二節(jié) 免疫耐受的類型和形成 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 免疫耐受按其形成時期不同，分為免疫耐受按其形成時期不同，分為中樞耐受中樞耐受和和外周耐受外周耐受。兩。兩 類耐受誘因及形成機

8、制不同。類耐受誘因及形成機制不同。 中樞耐受中樞耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后：是指在胚胎期及出生后T 與與B細胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇到自身抗原所細胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇到自身抗原所 形成的免疫耐受。形成的免疫耐受。 外周耐受外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的是指成熟的T及及B細胞細胞 在外周淋巴器官中遇到內(nèi)源性或外源性抗原而形成的免疫在外周淋巴器官中遇到內(nèi)源性或外源性抗原而形成的免疫 耐受。耐受。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 Burnet提出克隆清除學說提出克隆清除學說

9、1.T細胞在自身反應(yīng)性細胞在自身反應(yīng)性胸腺胸腺細胞通過陰性選擇細胞通過陰性選擇 而被排除而被排除 1.B細胞在細胞在骨髓骨髓形成的中樞免疫耐受形成的中樞免疫耐受 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 骨髓內(nèi)陰性選擇致B細胞克隆清除 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 針對外周自身反應(yīng)性針對外周自身反應(yīng)性T T、B B細胞克隆，機體維持自身免疫細胞克隆，機體維持自身免疫 耐受方式：耐受方式： 克隆清除

10、克隆清除 免疫忽視免疫忽視 克隆失能克隆失能 TregTreg細胞的作用；細胞的作用； 免疫豁免部位免疫豁免部位 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 識別組織特異性自身抗原的自身反應(yīng)性T、B細胞在外 周也可發(fā)生克隆清除。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力低，或這類 自身抗原濃度很低，經(jīng)APC提呈，不足以活化相應(yīng)的初始T細胞， 這種自身反應(yīng)性T細胞克隆與相應(yīng)組織并存，不引發(fā)自身免疫病 的現(xiàn)象，稱為免疫忽視（immunological ignorance）。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三

11、節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 僅有第一信號而缺乏第二信號，T細胞不能活化，處 于無反應(yīng)狀態(tài)，稱為克隆失能。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 Treg在外周免疫器官所發(fā)揮的抗原特異性或 非特異性免疫抑制作用。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第三節(jié) 免疫耐受的形成機制免疫耐受的形成機制 免疫隔離部位：腦、眼的前房部位、胎盤免疫隔離部位：腦、眼的前房部位、胎盤 免疫隔離部位產(chǎn)生的原因：免疫隔離部位產(chǎn)生的原因： 1.生理屏障；生

12、理屏障； 2.抑制性細胞因子：抑制性細胞因子：TGF-、IL-4IL-4等等 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第四節(jié) 研究免疫耐受的意義研究免疫耐受的意義 免疫耐受的形成和機制研究涉及免疫細胞的識別、信 號轉(zhuǎn)導、基因表達以及免疫細胞間相互作用等多方面、多 層次的調(diào)節(jié)，是解析機體對“自己”耐受，而對“非己” 產(chǎn)生特異性應(yīng)答的關(guān)鍵，研究免疫耐受可促進免疫學基礎(chǔ) 理論的發(fā)展。 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第四節(jié) 研究免疫耐受的意義研究免疫耐受的意義 1.超敏反應(yīng)重新建立耐受 （1）使用細胞因子調(diào)節(jié)Th1、Th2細胞的失衡誘導免疫耐受； （2）口服抗原誘導耐受； （3）皮下反復注射小劑量變應(yīng)原。 2. 自身免疫病重新

13、建立耐受 （1）協(xié)同刺激因子的阻斷； （2）口服自身靶抗原； （3）細胞因子治療調(diào)節(jié)Th1、Th2細胞。 免疫耐受與多種臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)： 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第四節(jié) 研究免疫耐受的意義研究免疫耐受的意義 重新建立耐受 打破耐受 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 第十六章 免疫耐受 醫(yī)學免疫學醫(yī)學免疫學 1.MurphyKM.,TraversP.WalportM.JanewaysImmunobiology. 7thedition.NewYorkGarlandPublishing.2007. 2.AbbasAK,LichtmanAH,PillaiS.BasicImmunology: FunctionandDisordersofTheImmuneSystem3thedition.Philadelphia, Sauders.2011. 3.DelvesPJ,MartinSJ,BurtonD,RoittIM.Roitts