XX原料藥工藝驗證方案

1、產(chǎn)品工藝驗證方案 xxxx產(chǎn)品工藝驗證方案部門：十三車間驗證方案審批表 部 門姓 名日 期起 草審 核批 準目 錄 一、引言 1概述 2驗證目的 3相關文件 4所用計量儀表及相關設備5. 人員培訓6. 驗證實施進度 7. 驗證小組人員名單及職責二、工藝流程描述三、工藝流程圖四、驗證內(nèi)容和方法4.1生產(chǎn)前準備過程的確認4.2合成過程的確認4.3精制、干燥、包裝過程的確認4.4總收率、包裝材料物料平衡的確認五、粗品檢測六、成品穩(wěn)定性考察一、引言1概述xxxx生產(chǎn)工藝的驗證是在廠房設施驗證、空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證、工藝用水驗證及主要生產(chǎn)設備驗證合格的基礎上進行的，驗證方法采用同步驗證的方法。本方案主要描述

2、了xxxx原料藥生產(chǎn)工藝的驗證過程，內(nèi)容主要包括一步合成、精制、干燥、粉碎和包裝等過程。2.驗證目的檢查并確認xxxx生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，該工藝能夠確保其生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量達到規(guī)定要求。3.相關文件序號名 稱文 號1.xxxx工藝規(guī)程2.原輔料領用sop3.xxxx合成操作sop4.xxxx精制操作sop5.原料藥干燥、粉碎、混合操作sop6.原料藥包裝操作sop4.所用計量儀表儀器名稱型號檢定日期有效期至300l搪玻璃反應罐溫度計wss2009.11.32010.11.2溫控儀xmt152d2009.11.32010.11.2300l溶解罐溫度計wss2009.11.32010.11.2500l

3、結(jié)晶罐溫度計wss2009.11.32010.11.2500l搪玻璃反應罐壓力表y-602009.11.112012.11.10真空表y-1002009.11.32010.11.2溫控儀xmt152d2009.11.3201011.2300l溶解罐壓力表y-602009.11.92012.11.8相關設備設備名稱規(guī)格型號安裝地點生產(chǎn)廠家300l一樓合成間淄博太極工業(yè)有限公司2m2一樓合成間北京科諾德設備有限公司300*400一樓合成間北京科諾德設備有限公司一樓合成間、一樓精制間淄博太極工業(yè)有限公司500l一樓合成間北京科諾德設備有限公司ss600-n一樓合成間、一樓精制間江蘇華大設備有限公司c

4、t-c-1一樓干燥、整粒間南京鑫長江制藥設備公司yk-160一樓干燥室間江蘇瑰寶設備有限公司zjb-70一樓合成間、精制間南通威士設備有限公司300l一樓溶解室北京科諾德設備有限公司500l一樓精制間北京科諾德設備有限公司szg-200一樓干燥室南京鑫長江制藥設備公司5.人員培訓5.1人員生產(chǎn)操作人員及檢驗人員，評價其培訓及健康檢查情況是否符合gmp及操作的要求。5.2培訓5.3評價方法：崗位人員操作符合以下規(guī)定序號名 稱文 號1xxxx工藝規(guī)程2原輔料領用sop3xxxx合成操作sop4xxxx精制操作sop5原料藥干燥、粉碎、混合操作sop6原料藥包裝操作sop5.4標準： 上崗操作人員已

5、經(jīng)接受了相關的知識及操作技術培訓，并經(jīng)考核合格。5.5結(jié)果評價 評價人： 評價日期人員培訓報告見下頁，人員培訓記錄見下附件人員培訓報告培訓題目受培訓人數(shù)培訓日期培訓學時培訓方式組織部門授課者培訓主要內(nèi)容（摘要）培訓對象及成績（崗位人員）姓名成績姓名成績姓名成績姓名成績結(jié)果評定： 評定人： 年 月 日6.驗證實施進度產(chǎn)品工藝驗證隨著產(chǎn)品的試生產(chǎn)一起進行。2010年10月7.驗證小組人員名單及職責 驗證小組成員工作任務組長負責驗證的組織工作。副組長負責驗證過程的具體實施工作、驗證方案、驗證報告的起草、驗證記錄的書寫。組員負責工藝過程確認，負責驗證過程中質(zhì)量檢查和檢驗負責生產(chǎn)合成過程的操作負責生產(chǎn)精

6、制、干燥、粉碎、包裝過程的操作崔效廷驗證方案及驗證報告的審核盧秀蓮驗證方案及驗證報告的批準二、工藝流程描述2.1 合成：打開真空，將144kg無水乙醇抽入5#反應罐中，將24kg(s)- n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基通過加料漏斗加入反應罐中。打開熱水閥門，開啟攪拌，攪拌加熱至5565，開啟計量罐真空，將9kg甲烷磺酸抽入計量罐，打開放氣閥，控制流速緩慢滴加9kg，1015分鐘滴完。滴加完畢之后，保持5565回流反應6小時。反應完成后，將抽濾器內(nèi)濾袋鋪好，連接5#反應罐、抽濾器、6#反應罐，打開6#反應罐真空，將濾液抽濾至6#反應罐。打開6#反應罐加熱閥門，控制溫度5565,開啟冷凝管真

7、空，控制真空度-0.06mpa-0.10mpa減壓濃縮，至無液體蒸出。關閉真空、加熱閥門開始降溫，當溫度降至30以下時，開啟真空，將95kg丙酮抽入6#反應罐中，打開冷卻水閥門，控制溫度20以下攪拌析晶4小時析晶。析晶完成后，連接離心機，進行分離，濾餅用丙酮40kg分2次洗滌，每次20kg，離心機再次甩干。 濾餅置熱風循環(huán)干燥箱內(nèi)，控溫5060干燥2小時，粉層厚度不超過2cm,每1小時翻料一次,得本品粗品，稱重并做好記錄。2.2精制：按照生產(chǎn)工藝要求連接好反應裝置、設備，并檢查無泄漏之處，設備狀態(tài)完好。打開真空，將96kg無水乙醇抽入300l溶解罐中，將粗品24kg通過加料漏斗投入溶解罐中，打

8、開加熱閥門，開啟攪拌，加熱溫度至5565，攪拌溶解30分鐘?？刂迫芤簻囟炔坏陀?0，打開真空泵，將溶液通過0.5um鈦棒抽濾至500l結(jié)晶罐。打開真空，將95kg丙酮抽入500l結(jié)晶罐中，開啟冷卻水閥門，降溫至20以下，攪拌析晶4小時。連接離心機，通過離心機過濾，將濾餅甩干，得精制濕品，取出準備干燥。2.3干燥、粉碎和包裝將濕品放于雙椎干燥機中，控制溫度5565，真空度-0.06-0.10mpa干燥4小時安裝40目篩網(wǎng)將干燥好的干粉加入搖擺式顆粒機內(nèi)粉碎。準確稱重并做好記錄，取樣35g檢驗，然后進行包裝將稱量混合好的干粉，放入塑料袋內(nèi)，用熱封機封口后，與打印好的合格證一并放入紙桶中，貼上標簽。

9、包裝規(guī)格：20kg/桶或全包裝為一桶。將包裝好的xxxx入庫。三、工藝流程圖四、驗證內(nèi)容和方法4.1生產(chǎn)前準備過程的確認4.1.1目的生產(chǎn)前的準備是保證xxxx原料藥生產(chǎn)所使用的器具、設備、各種物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，能夠滿足產(chǎn)品生產(chǎn)的需要。4.1.2生產(chǎn)系統(tǒng)要素的評價目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合xxxx原料藥生產(chǎn)準備和工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準。系統(tǒng)要素 空調(diào)凈化系統(tǒng)（1）項目評價方法判斷標準環(huán)境空氣質(zhì)量（溫度和相對濕度）。 在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準備開始前，檢查并記錄生產(chǎn)崗位的溫度及相對濕度。生產(chǎn)開始前的溫度和濕度應在要求限度之內(nèi)，有溫、濕度記錄。溫度：1826

10、相對濕度：4565%。（2）項目評價方法判斷標準環(huán)境空氣質(zhì)量 （空氣壓力）在生產(chǎn)準備操作過程中，檢查并記錄潔凈區(qū)相對于一般生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力。在生產(chǎn)過程中，潔凈室相對外界壓差10pa，且有壓差記錄。（3）項目評價方法判斷標準環(huán)境空氣質(zhì)量 （沉降菌和塵埃粒子）在驗證生產(chǎn)開始之前，檢測塵埃粒子和沉降菌。檢測出的塵埃粒子及沉降菌均符合10萬級潔凈區(qū)標準系統(tǒng)要素 水系統(tǒng)項目評價方法判斷標準純化水的質(zhì)量檢查并記錄用水各點的質(zhì)量。水系統(tǒng)驗證符合規(guī)定且水質(zhì)穩(wěn)定，檢驗結(jié)果符合純化水的標準要求。系統(tǒng)要素 生產(chǎn)人員 （1）項目評價方法判斷標準培訓查閱操作者技能培訓表，了解是否已對操作者進行了相關工藝及設備操作的培訓

11、。操作者均已接受了崗位技能培訓。系統(tǒng)要素 操作間和設備（1） 項目評價方法判斷標準操作間清場清潔在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準備開始前，檢查合成區(qū)、精制室、干燥室等，并對其進行清場清潔。所有的操作室內(nèi)應無任何與本批生產(chǎn)無關的物料和文件。操作間清潔，沒有任何前一批生產(chǎn)的污染物。（2）項目評價方法判斷標準設備、儀器清潔在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準備開始前，檢查反應罐、抽濾器、真空干燥箱等所用容器。所有的設備儀器都是清潔的，沒有前一批生產(chǎn)的污染物存在。系統(tǒng)要素 原輔料生產(chǎn)廠家（1）項目評價方法判斷標準原輔料生產(chǎn)廠家在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)開始前，檢查原輔料的生產(chǎn)廠家。所有原輔料生產(chǎn)廠家未發(fā)生變更。原輔料生產(chǎn)廠家原輔料名稱生產(chǎn)廠家

12、4.2合成過程的確認4.2.1.原輔料配比名稱數(shù)量4.2.2.生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明合成工藝過程和各種操作規(guī)程將保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。工藝過程合成稱量過程檢測變量評價方法判斷標準的稱取監(jiān)測以上原輔料稱量、量取過程各原輔料稱量、量取過程準確攪拌加熱檢測變量評價方法判斷標準溫度監(jiān)測溫度攪拌加熱至5565合成檢測變量評價方法判斷標準反應溫度、時間監(jiān)測反應溫度、時間保持罐內(nèi)溫度5565回流反應6小時濃縮檢測變量評價方法判斷標準濃縮溫度監(jiān)測濃縮溫度濾液5565減壓濃縮到無液體蒸出析晶檢測變量評價方法判斷標準溫度、時間監(jiān)測析晶溫度、時間控溫20以下攪拌4小時析晶干燥檢測變量評

13、價方法判斷標準干燥溫度、時間、粉層厚度監(jiān)測干燥溫度、時間、粉層厚度控溫5060干燥2小時，粉層厚度不超過2cm4.2.3.收率計算：標準：xxxx粗品收率：7080%xxxx粗品摩爾收率%4.2.4.人員崗位操作操作人操作是否規(guī)范評價依據(jù)崗位操作人員操作規(guī)范xxxx合成操作sop崗位操作人員控制點控制符合要求工藝質(zhì)量控制點sop4.3 精制、干燥、粉碎和包裝過程確認4.3.1.原輔料配比物料名稱投料量xxxx粗品24kg無水乙醇96kg純化水95kg4.3.2.生產(chǎn)工藝變量的評價目的：提供文字依據(jù)證明合成工藝過程和各種操作規(guī)程將保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合產(chǎn)品質(zhì)量標準。工藝過程精制、干燥、粉碎、包裝稱

14、量過程檢測變量評價方法判斷標準xxxx粗品、無水乙醇、純化水的稱取監(jiān)測以上原輔料稱量、量取過程各原輔料稱量、量取過程準確加熱升溫檢測變量評價方法判斷標準溫度監(jiān)測加熱的溫度加熱溫度至5565溶解檢測變量評價方法判斷標準溫度、時間監(jiān)測攪拌溶解的溫度、時間加熱溫度至5565，攪拌溶解30分鐘過濾檢測變量評價方法判斷標準過濾溫度監(jiān)測過濾溫度溶液溫度不低于50，過濾降溫檢測變量評價方法判斷標準溫度監(jiān)測降溫溫度降溫至20以下析晶檢測變量評價方法判斷標準析晶溫度、時間檢測析晶溫度、時間控溫20以下析晶4小時干燥監(jiān)測變量評價方法判斷標準干燥溫度、壓力、時間監(jiān)測干燥溫度、壓力、時間控制溫度5565，真空-0.0

15、6-0.10mpa干燥4小時包裝監(jiān)測變量評價方法判斷標準包裝材料、標簽打印、貼簽質(zhì)量及包裝量。檢查所用的包裝材料、標簽打印、貼簽質(zhì)量及包裝量。內(nèi)包裝：塑料袋 外包裝：紙桶 ，標簽打印內(nèi)容清晰、準確、完整，貼簽端正、牢固、位置適中包裝量：20kg/桶或全包裝為一桶。4.3.3.收率計算：標準：精制收率：7888%精制收率%xxxx干品質(zhì)量/xxxx粗品質(zhì)量*1004.3.4.人員崗位操作操作人操作是否規(guī)范評價依據(jù)崗位操作人員操作規(guī)范xxxx精制操作sop崗位操作人員操作規(guī)范原料藥干燥、粉碎、混合操作sop崗位操作人員操作規(guī)范原料藥包裝操作sop崗位操作人員控制點控制符合要求工藝質(zhì)量控制點sop4

16、.4總收率、包裝材料物料平衡的確認4.4.1.總收率：5565%總收率%xxxx的質(zhì)量/(s)- n-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺的重量*274.40/370.51*100%4.4.2.包裝材料物料平衡：塑料袋（使用數(shù)量+損耗數(shù)量+退還數(shù)量）/領用數(shù)量=100%紙桶（使用數(shù)量+損耗數(shù)量+退還數(shù)量）/領用數(shù)量=100%標簽（使用數(shù)量+損耗數(shù)量+退還數(shù)量）/領用數(shù)量=100%合格證（使用數(shù)量+損耗數(shù)量+退還數(shù)量）/領用數(shù)量=100%六. 粗品檢測 考察在此工藝控制條件下生產(chǎn)出的粗品的穩(wěn)定性，以證明本產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)工藝規(guī)程的可靠性、穩(wěn)定性 取粗品進行相關項目：性狀、比旋度、熔點、

17、有關物質(zhì)、含量的檢測。取樣點：在所有干燥用盒盤中按下圖選取5個盒盤，分別做上標示。每個盒盤上各取樣2g分別做粗品性質(zhì)檢驗。粗品的質(zhì)量標準 標準項目企業(yè)內(nèi)控標準性 狀白色或類白色結(jié)晶性粉末熔 點150155比 旋 度68有關物質(zhì)不得過0.8含量（以干品計）含c17h26n2och4so3 應為95.0貯 藏遮光，密封保存七、成品穩(wěn)定性實驗考察在此工藝控制條件下生產(chǎn)出的成品的穩(wěn)定性，以證明本產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)工藝規(guī)程的可靠性、穩(wěn)定性。取本品三批0時成品按照成品質(zhì)量標準檢測，每批取樣13g。取本品成品置于402rh755%的恒溫恒濕箱中分別于1、2、3、6月取樣檢測有關項目：性狀、含量、干燥失重、有關物質(zhì)，每批每點取樣2g。并與0時的數(shù)據(jù)比較，以考察本產(chǎn)品的穩(wěn)定性。產(chǎn)品質(zhì)量標準 標 準項 目國家食品藥品監(jiān)管局國家藥品標準（試行）：ybh26352005