老年人藥代動力學(xué)

1、1 藥物進(jìn)入體內(nèi)最常用的給藥途徑藥物進(jìn)入體內(nèi)最常用的給藥途徑 是口服。水溶性藥物經(jīng)被動擴(kuò)散或是口服。水溶性藥物經(jīng)被動擴(kuò)散或 主動轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收，脂溶性藥物則經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收，脂溶性藥物則經(jīng) 被動轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收。大多數(shù)口服藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)而吸收。大多數(shù)口服藥物 的劑型為片劑或膠囊，其劑型崩解的劑型為片劑或膠囊，其劑型崩解 速度及溶出度會影響藥物的吸收。速度及溶出度會影響藥物的吸收。 2 老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道 功能的變化也會影響藥物吸收的速度和程度。功能的變化也會影響藥物吸收的速度和程度。 概括起來主要有以下幾方面的變化：概括起來主要有以下幾方面的變化： （一）

2、胃酸缺乏（一）胃酸缺乏 ( (二）胃排空速度減慢二）胃排空速度減慢 （三）胃腸及肝臟血流量減少（三）胃腸及肝臟血流量減少 （四）胃腸道內(nèi)液體量減少（四）胃腸道內(nèi)液體量減少 3 老年人胃壁細(xì)胞功能減退，胃酸老年人胃壁細(xì)胞功能減退，胃酸 分泌減少，導(dǎo)致胃液的分泌減少，導(dǎo)致胃液的pHpH值升高。一值升高。一 些口服劑型的崩解速度延緩，溶出度些口服劑型的崩解速度延緩，溶出度 降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解 離度增加而使吸收減少。而對胃酸不離度增加而使吸收減少。而對胃酸不 穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。 4 大多數(shù)藥物在小腸吸收，老年人胃排大多數(shù)藥

3、物在小腸吸收，老年人胃排 空減慢，使藥物進(jìn)入小腸的時(shí)間延遲，空減慢，使藥物進(jìn)入小腸的時(shí)間延遲， 血藥達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度下降。這主血藥達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度下降。這主 要見于固體劑型，液體劑型藥物不受此要見于固體劑型，液體劑型藥物不受此 影響。如左旋多巴，在胃內(nèi)停留時(shí)間延影響。如左旋多巴，在胃內(nèi)停留時(shí)間延 長長, ,可使有效吸收減少。在近端小腸吸收可使有效吸收減少。在近端小腸吸收 的藥物，胃排空減慢，可使吸收增加。的藥物，胃排空減慢，可使吸收增加。 5 主要由于心排出量減少而使胃腸道和主要由于心排出量減少而使胃腸道和 肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減 少。

4、如有心功能不全將會使這一影響更加少。如有心功能不全將會使這一影響更加 明顯。心功不全時(shí)將明顯影響地高辛、奎明顯。心功不全時(shí)將明顯影響地高辛、奎 尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。 相反有首過消除效應(yīng)的藥物如普萘洛爾，相反有首過消除效應(yīng)的藥物如普萘洛爾， 可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應(yīng)，使可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應(yīng)，使 血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。 6 老年人消化液分泌減少使不易老年人消化液分泌減少使不易 溶解的藥物如地高辛、甲苯磺丁溶解的藥物如地高辛、甲苯磺丁 脲、氨芐西林等的吸收減慢。脲、氨芐西林等的吸收減慢。 7

5、 老年人雖存在上述一些變化，但在老年人雖存在上述一些變化，但在 一些藥物的藥代學(xué)研究中并未發(fā)現(xiàn)老年一些藥物的藥代學(xué)研究中并未發(fā)現(xiàn)老年 人與年輕人在藥物吸收方面有顯著差異。人與年輕人在藥物吸收方面有顯著差異。 如對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、如對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、 勞拉西泮等的吸收無顯著年齡差異。這勞拉西泮等的吸收無顯著年齡差異。這 可能是由于雖然吸收確有減少，但老齡可能是由于雖然吸收確有減少，但老齡 同時(shí)伴有的肝、腎功能減低至藥物排泄同時(shí)伴有的肝、腎功能減低至藥物排泄 速度減慢，以致血藥濃度變化不大。速度減慢，以致血藥濃度變化不大。 8 此外，老年人患病的多樣性，此外，老年人患病

6、的多樣性， 多類藥物同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會比年輕人多類藥物同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會比年輕人 多得多，聯(lián)合用藥也會影響藥物的多得多，聯(lián)合用藥也會影響藥物的 吸收，如輕瀉劑或抗酸藥可以減少吸收，如輕瀉劑或抗酸藥可以減少 其他藥物的溶解和吸收。其他藥物的溶解和吸收。 9 藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的 前提，許多因素可影響藥物在體內(nèi)的分前提，許多因素可影響藥物在體內(nèi)的分 布。其中器官血流量、機(jī)體構(gòu)成成分、布。其中器官血流量、機(jī)體構(gòu)成成分、 體液體液pHpH、血漿蛋白結(jié)合及組織對藥物的、血漿蛋白結(jié)合及組織對藥物的 結(jié)合力等因素由于年齡的變化而有不同結(jié)合力等因素由于年齡的變化而有不同 的改變，從

7、而影響藥物在體內(nèi)的分布。的改變，從而影響藥物在體內(nèi)的分布。 10 從從20208080歲間人體總水量的絕對值歲間人體總水量的絕對值 及所占百分比均減少約及所占百分比均減少約15%15%，更重要的是，更重要的是 從從15156060歲間，有代謝活性的組織逐漸被歲間，有代謝活性的組織逐漸被 脂肪所取代，人體脂肪由脂肪所取代，人體脂肪由18%18%增至增至36%36%（男（男 性）或性）或33%33%48%48%（女性）。因此，脂溶性（女性）。因此，脂溶性 藥物在老年人更易分布至周圍脂肪內(nèi)，使藥物在老年人更易分布至周圍脂肪內(nèi)，使 分布容積增大；水溶性藥物則更集中于中分布容積增大；水溶性藥物則更集中于

8、中 央室，使分布容積減小。央室，使分布容積減小。 11 藥物進(jìn)入血循環(huán)后，不同程度地與血漿藥物進(jìn)入血循環(huán)后，不同程度地與血漿 蛋白結(jié)合，血漿蛋白的結(jié)合取決于血漿蛋白蛋白結(jié)合，血漿蛋白的結(jié)合取決于血漿蛋白 的含量和藥物與血漿蛋白的親和力。與藥物的含量和藥物與血漿蛋白的親和力。與藥物 結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)主要是白蛋白（結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)主要是白蛋白（HSAHSA），）， 1 1酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（AGPAGP）和脂蛋白（）和脂蛋白（LIPOLIPO）。）。 HSAHSA主要與酸性和中性藥物結(jié)合，主要與酸性和中性藥物結(jié)合，AGPAGP和和LIPOLIPO 主要與堿性藥物結(jié)合，藥物與血漿蛋白的結(jié)主要與堿

9、性藥物結(jié)合，藥物與血漿蛋白的結(jié) 合是疏松的和可逆的，結(jié)合與游離之間呈動合是疏松的和可逆的，結(jié)合與游離之間呈動 態(tài)平衡。態(tài)平衡。 12 只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 至靶組織發(fā)揮作用。老年人血漿蛋至靶組織發(fā)揮作用。老年人血漿蛋 白隨年齡增長而減少，蛋白結(jié)合力白隨年齡增長而減少，蛋白結(jié)合力 也往往減弱。因此，游離藥物濃度也往往減弱。因此，游離藥物濃度 也往往升高，加之表觀分布容積增也往往升高，加之表觀分布容積增 加，作用增強(qiáng)，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。加，作用增強(qiáng)，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。 13 老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物 濃度明顯高于年輕人即與此有關(guān)。

10、所以濃度明顯高于年輕人即與此有關(guān)。所以 老年人應(yīng)用華法林時(shí)劑量應(yīng)適量減少以老年人應(yīng)用華法林時(shí)劑量應(yīng)適量減少以 避免因游離血漿藥物濃度過高所致的不避免因游離血漿藥物濃度過高所致的不 良反應(yīng)。良反應(yīng)。 其它由于蛋白結(jié)合少而至游離血藥其它由于蛋白結(jié)合少而至游離血藥 濃度增高而易出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物還有濃度增高而易出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物還有 保泰松、苯妥英鈉、哌替啶等。保泰松、苯妥英鈉、哌替啶等。 14 堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯 丙嗪、利多卡因等主要與血漿中丙嗪、利多卡因等主要與血漿中AGPAGP結(jié)合。結(jié)合。 有報(bào)道，有報(bào)道，74749595歲的老年人平均歲的老年人平均A

11、GPAGP濃度濃度 （1.3g/L1.3g/L）明顯高于）明顯高于20203232歲者歲者 （0.70g/L0.70g/L）。老年人）。老年人AGPAGP增多則與堿性增多則與堿性 藥物結(jié)合多而使游離血藥濃度減少。另藥物結(jié)合多而使游離血藥濃度減少。另 有研究發(fā)現(xiàn)中國人有研究發(fā)現(xiàn)中國人AGPAGP比白種人低，因此比白種人低，因此 上述藥物的游離濃度比白種人高。上述藥物的游離濃度比白種人高。 15 老年人同時(shí)應(yīng)用二種至三種以上藥老年人同時(shí)應(yīng)用二種至三種以上藥 物的機(jī)會比年輕人多，數(shù)種藥物對結(jié)合物的機(jī)會比年輕人多，數(shù)種藥物對結(jié)合 部位的競爭將導(dǎo)致藥物分布的變化。如部位的競爭將導(dǎo)致藥物分布的變化。如 對

12、對60609292歲老人服用水楊酸的研究表明，歲老人服用水楊酸的研究表明， 單用時(shí)血漿游離水楊酸的濃度為單用時(shí)血漿游離水楊酸的濃度為2828 6%6%，而同時(shí)服用兩種以上藥物時(shí)則上，而同時(shí)服用兩種以上藥物時(shí)則上 升為升為48488%8%。這是常見的藥物相互作。這是常見的藥物相互作 用。游離血藥濃度的提高可導(dǎo)致副作用用。游離血藥濃度的提高可導(dǎo)致副作用 的增加。的增加。 16 對于治療指數(shù)小的藥物在此種情況對于治療指數(shù)小的藥物在此種情況 下監(jiān)測血藥濃度十分重要。血漿蛋白結(jié)下監(jiān)測血藥濃度十分重要。血漿蛋白結(jié) 合率高的藥物如華法林、呋塞米、保泰合率高的藥物如華法林、呋塞米、保泰 松、地西泮、普萘洛爾、

13、甲苯磺丁脲、松、地西泮、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、 丙咪嗪、洋地黃毒苷、苯妥英鈉、奎尼丙咪嗪、洋地黃毒苷、苯妥英鈉、奎尼 丁等（丁等（85%85%）競爭性置換，較易出現(xiàn)不）競爭性置換，較易出現(xiàn)不 良反應(yīng)。良反應(yīng)。 17 大量研究結(jié)果顯示，老齡對藥物與血漿蛋大量研究結(jié)果顯示，老齡對藥物與血漿蛋 白結(jié)合的影響可分為三種情況：白結(jié)合的影響可分為三種情況： 1 1結(jié)合降低者：醋唑磺胺、頭孢三嗪、地西結(jié)合降低者：醋唑磺胺、頭孢三嗪、地西 泮、保泰松、苯妥英鈉、水楊酸、萘普泮、保泰松、苯妥英鈉、水楊酸、萘普 生、甲苯磺丁脲、茶堿、丙戊酸鈉、華法生、甲苯磺丁脲、茶堿、丙戊酸鈉、華法 林等。林等。 2 2結(jié)合增加

14、者：氯丙嗪、雙異丙吡胺、利多結(jié)合增加者：氯丙嗪、雙異丙吡胺、利多 卡因、普萘洛爾等（與卡因、普萘洛爾等（與AGPAGP結(jié)合）結(jié)合） 18 3 3結(jié)合無改變者：阿托品、阿米結(jié)合無改變者：阿托品、阿米 替林、阿替洛爾、咖啡因、氯噻酮、替林、阿替洛爾、咖啡因、氯噻酮、 呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G G、 哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺 嘧啶、奧沙西泮、吡羅昔康等。嘧啶、奧沙西泮、吡羅昔康等。 19 有些藥物老年人較年輕人與紅細(xì)有些藥物老年人較年輕人與紅細(xì) 胞的結(jié)合減少，如哌替啶、噴他佐胞的結(jié)合減少，如哌替啶、噴他佐 新、地西泮等。以哌替

15、啶為例，年新、地西泮等。以哌替啶為例，年 輕人與紅細(xì)胞結(jié)合可達(dá)輕人與紅細(xì)胞結(jié)合可達(dá)50%50%，老年人，老年人 只有只有20%20%。所以，老年人的游離血藥。所以，老年人的游離血藥 濃度較年輕人高。濃度較年輕人高。 20 肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟 隨增齡發(fā)生多方面的變化，主要表現(xiàn)在隨增齡發(fā)生多方面的變化，主要表現(xiàn)在 肝實(shí)質(zhì)量減少，肝血流量降低，白蛋白肝實(shí)質(zhì)量減少，肝血流量降低，白蛋白 合成減少，微粒體酶系統(tǒng)的活力降低等。合成減少，微粒體酶系統(tǒng)的活力降低等。 此外，遺傳因素、環(huán)境因素、營養(yǎng)狀態(tài)、此外，遺傳因素、環(huán)境因素、營養(yǎng)狀態(tài)、 病理狀態(tài)及合并用藥等使老年人

16、藥物代病理狀態(tài)及合并用藥等使老年人藥物代 謝比較復(fù)雜。謝比較復(fù)雜。 21 許多藥物在老年人的代謝減弱，半許多藥物在老年人的代謝減弱，半 衰期延長。如地西泮的半衰期延長與年衰期延長。如地西泮的半衰期延長與年 齡的增長呈正相關(guān)，其毒性反應(yīng)率也相齡的增長呈正相關(guān)，其毒性反應(yīng)率也相 應(yīng)增加。應(yīng)增加。2020歲時(shí)歲時(shí)t t1/2 1/2為 為2020小時(shí)，小時(shí)，8080歲以歲以 上約為上約為9090小時(shí)，其毒性反應(yīng)也從小時(shí)，其毒性反應(yīng)也從1.9%1.9%升升 至至7.1%7.1%39%39%。故老年人地西泮劑量應(yīng)。故老年人地西泮劑量應(yīng) 減半。其他一些例子見表減半。其他一些例子見表8-18-1。 22 老年人應(yīng)用其它經(jīng)肝代謝的藥老年人應(yīng)用其它經(jīng)肝代謝的藥 物如氯霉素、利多卡因、普萘洛爾、物如氯霉素、利多卡因、普萘洛爾、 洋地黃毒苷、氯氮卓等時(shí)也因血藥洋地黃毒苷、氯氮卓等時(shí)也因血藥 濃度升高及消除延遲而出現(xiàn)毒副作濃度升高及消除延遲而出現(xiàn)毒副作 用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度，用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度， 適當(dāng)調(diào)整劑量。適當(dāng)調(diào)整劑量。 23 大多數(shù)藥