神經內分泌腫瘤研究進展-醫(yī)學課件

1、OBU140409096 神經內分泌腫瘤疾病神經內分泌腫瘤疾病 OBU140409096OBU140409096 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only2 神經內分泌腫瘤疾病概述 流行病學 命名和分類 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 OBU140409096 神經內分泌腫瘤是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的 異質性腫瘤 NEN可以是功能性或非功能性，其包括一組異質性的腫瘤1,2 胃腸胰腺神經內分泌腫瘤(GEP-NEN)2 胰島細胞瘤1 嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤1,2 分化差的/小細胞/非典型

2、肺類癌1 肺小細胞肺癌1,2 Merkel細胞癌1,2 神經內分泌腫瘤神經內分泌腫瘤 (NEN): 是一組異質性腫瘤是一組異質性腫瘤 1. National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-

3、1751. 3 OBU140409096 *2000年美國人群每100,000人的年齡調整年發(fā)生率;來自SEER 登記 消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)(2.89) 胰腺 (0.32) 肝臟 (0.04) 胃 (0.30) 十二指腸(0.19) 空腸/回腸(0.67) 盲腸(0.16) 闌尾(0.15) 結腸 (0.20) 直腸 (0.86) 肺 (1.35) 胸腺(0.02) 其他/未知 (0.74) (每100,000人的發(fā)生率)* 1.Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. 2.Yao JC, Hassan M, Pha

4、n A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 3.Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. 神經內分泌神經內分泌腫瘤主要的腫瘤部位腫瘤主要的腫瘤部位 4 OBU140409096 流行病學流行病學 OBU140409096OBU140409096 NEN發(fā)病率逐年增高發(fā)病率逐年增高* SEER =監(jiān)測、流行病學和最終結果 (惡性NENs) * 從從1975

5、年到年到2004年發(fā)病率約增長年發(fā)病率約增長5倍倍 挪威登記研究中發(fā)病率約增長挪威登記研究中發(fā)病率約增長7倍倍 發(fā)病率（每發(fā)病率（每10萬人）萬人） 1.40 1973 年年 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 NEN發(fā)病部位 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0 肺 結腸 小腸 直腸 胰腺 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 6 OBU140409096 NR

6、C = 挪威腫瘤注冊項目. SEER = 美國“監(jiān)督、流行病學和結局結果”組織 此授權來自Hauso et al.1 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 監(jiān)測，流行病學和最終結果，美國黑人 監(jiān)測，流行病學和最終結果，美國白人 挪威癌癥登記資料 8 7 6 5 4 3 2 1 0 總發(fā)病率（每10萬人） 1993-1997 2000-2004

7、 2個最大的NEN數(shù)據(jù)庫顯示NEN 發(fā)病率在升高1 升高的準確原因未知，但是 可能包括： 診斷技術的改善1,2 疾病意識的增強/腫瘤篩查更加頻 繁1,2 環(huán)境因素2 不同種族人群不同種族人群NEN發(fā)病率發(fā)病率日益上升日益上升 7 OBU140409096OBU140409096 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 第1列為2005年SEER數(shù)據(jù)；其它列為2004年SEER數(shù)據(jù)中29年患病率數(shù)據(jù)分析 患病率患病率 腫瘤腫瘤 1,200,000 1,100,000 100,000 0 21,427 28

8、,664 32,353 65,836 103,312 1,168,000 結直腸神經內分泌胃胰腺食道 肝膽 NEN病例病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和 8 OBU140409096 NEN是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫 瘤 過去30年間，NEN發(fā)病率增加了5倍 消化道是NEN最常見的原發(fā)部位 NEN起源起源及流行病學小結及流行病學小結 9 OBU140409096 命名和分類命名和分類 OBU140409096OB11 NEN命名的變遷命名的變遷 19世紀初提出NEN的名稱 NEN的自然病程和臨床表現(xiàn)常被誤解 不同的命名引

9、起混淆 百年以前被稱作“類癌” 最初定義為“類似于癌癥的” 暗示惰性的疾病狀態(tài)，未認識到所有內分泌腫瘤均有惡性潛能 “類癌”名稱的使用應局限于“類癌綜合征” 要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義 1. Klppel G. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2. Williams ED, Sandler M. Lancet. 1963;1:238-239. 3. Ong SL, Garcea G, Pollard CA, et al. Pancreatology. 2009;9:583-600. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV

10、, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. NET APU瘤 類癌 癌像不同部位NEN 11 OBU140409096OBU140409096 不同部位不同部位NEN 通常根據(jù)是否能產生多肽引起相關癥狀而分類（有功能VS 無功能）1,2 既往根據(jù)胚胎起源來劃分3 前腸 中腸 后腸 目前推薦以原發(fā)腫瘤部位 來進行NEN的分類 1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroent

11、erology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前腸前腸 胸腺 食道 肺 胃 胰 十二指腸 中腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結腸 后腸后腸 遠端大腸 直腸 12 OBU140409096 NEN命名命名 NEN是指所有高、中、低分化的腫瘤 NETs（neuroendocrine tumo

12、rs）是指高、中分化的神經內分 泌瘤 NEC（neuroendocrine carcinoma）是指低分化的神經內分泌 癌 中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識. 臨床腫瘤學雜志. 2013; 18(9):815. 13 OBU140409096CSCO 神經內分泌腫瘤專家委員會, 臨床腫瘤學雜志,2013,18(9): 815-832. 病理學特征 ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS 分化好的神經內分泌瘤G1(類癌)高分化 分化好的神經內分泌瘤G2高分化 分化差的神經內分泌癌 (小細胞) G3(大細胞或小細胞)低分化 混合性外分泌-內分泌癌 (MEEC) 混合性腺神經內分泌癌 (

13、MANEC) 低分化 瘤樣病變(TLL)增生性和癌前病變 注:組織學上分化好的神經內分泌腫瘤，而Ki-67指數(shù)高(20%50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性NETs，以提供臨床 醫(yī)師在治療上考慮選用不同于NEC的治療方案 2010 年WHO 版NENs 分級與以往的ENETS 及NANETS 分級的比較 本共識pNENs部分推薦使用2010年WHO的TNM分期系統(tǒng) OBU140409096 重要重要: 所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的 WHO Classification 2010: Neuroendocrine Neoplasms of the GEP S

14、ystem WHO Classification 2010WHO Classification 2010 15 OBU140409096 NEN要根據(jù)腫瘤部位、分化和進展程度來定義 根據(jù)其胚胎起源，一般分為前腸、中腸或后腸腫瘤 目前推薦以原發(fā)腫瘤部位來進行NEN的分類 根據(jù)WHO2010分類，胃腸胰神經內分泌腫瘤分為神經內分泌 瘤（1級、2級）和神經內分泌癌（3級） 所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的 NEN命名分類小結命名分類小結 16 OBU140409096 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) OBU140409096 Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):87

15、6-89 123456789 原發(fā)腫瘤生長原發(fā)腫瘤生長 轉移轉移 皮膚潮紅皮膚潮紅* 腹瀉腹瀉* 死亡死亡 非典型腹部癥狀非典型腹部癥狀 診斷預計時間診斷預計時間: 5 到到 7 年年 *類癌綜合征癥狀類癌綜合征癥狀 時間（年）時間（年） NEN自然自然病史病史 18 OBU140409096OBU140409096 NEN根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以 分為功能性和非功能性兩大類 NEN的臨床表現(xiàn)變化范圍較大，且大部分是惡性的 NEN能分泌有生物學活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功 能性癥狀有關 胃泌素瘤 胰島素瘤 血管活性腸肽瘤 胰高血糖素瘤 最初的臨

16、床癥狀通常是非特異性的 多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經常錯被誤地認為是由于其它病變 造成的 Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89. NEN的的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 19 OBU140409096 GEP-NEN的癥狀主要包括以下三類的癥狀主要包括以下三類 與激素相關的特異性癥狀（激素特異綜合征）： 胰腺NEN的患者會表現(xiàn)出該癥狀 表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣 癥狀（VIPoma）等 癥狀出現(xiàn)多在疾病早期 癥狀特異性強，容易引起臨床重視，診斷多不困難 GEP-NEN的的癥狀癥狀 OBU140409096

17、與激素釋放相關的非特異性癥狀（類癌綜合征）（類癌綜合征）： 多出現(xiàn)在中腸NEN（闌尾、空回腸、盲腸、升結腸） 與血液中的5-羥色胺升高有關 由于5-羥色胺可經肝臟滅活，因此典型癥狀出現(xiàn)時，往往都已經 發(fā)生了肝臟轉移 表現(xiàn)為潮紅、腹瀉等 癥狀不典型，不容易引起臨床重視 腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）（腫瘤綜合征） 出現(xiàn)在疾病晚期 表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等 癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視 GEP-NEN的的癥狀癥狀 OBU140409096OBU140409096 NEN分為功能性和非功能性兩大類 NEN通常無癥狀或癥狀不明確 NEN的癥狀可分為激素特異綜合征、類癌綜

18、合征、腫瘤綜合 征 NEN在診斷時，往往已經到了疾病晚期 NEN臨床表現(xiàn)小結臨床表現(xiàn)小結 22 OBU140409096 診斷診斷 OBU140409096OBU140409096 病史和體格檢查 特征性癥狀 (干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉) 發(fā)生于8%-35%轉移性NEN患者1,2 腫瘤標記物3 嗜鉻蛋白A (CgA) 尿5-羥吲哚乙酸 (5-HIAA) 其它生物標記物, 包括胰高血糖素、胃泌素等 影像學檢查4 生長抑素受體顯像 （Octreoscan) CT 超聲內鏡 (僅對于胰腺NEN) 正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 病理診斷 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 20

19、05;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 診斷診斷NEN的的系統(tǒng)方法系統(tǒng)方法 24 OBU140409096 組織病理學 分化好 分化差 表達NE標記物 突觸素（Syna

20、ptophysin，Syn） 嗜鉻粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA） 增殖活性 G1-G3 分期 pTNM NEN病理病理診斷診斷 OBU140409096 治療治療 OBU140409096OBU140409096 手術 根治性（少見）、 局部切除（常見） 減瘤術 射頻消融 栓塞 / 化療性栓塞 / 放療性栓塞（Spherex） 藥物治療 化療 生物療法 - 生長抑素類似物（善龍）、IFN- 分子靶向治療 - VEGF 受體抑制劑 - mTOR 抑制劑 - 其它 TKIs 放射治療 非原發(fā)部位（骨、腦轉移） 針對原發(fā)腫瘤（90Y- DOTATOC, 177Lu- DOTATA

21、TE） NEN治療選擇治療選擇 27 OBU140409096 對于局限性腫瘤，手術切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結進行清 掃是首選的根治性治療方法 對于進展期腫瘤，姑息性減瘤手術也可以達到降低瘤負荷， 減輕與激素分泌相關的臨床癥狀或解除梗阻等并發(fā)癥的目 的 手術治療手術治療 OBU140409096OBU140409096 sst2 sst5 凋亡凋亡 細胞生長細胞生長 PI3K PDK1 Akt GSK3 p53 Zac1 mTOR p70S6K sst2 JNK G protein SHP1 NF-KB G protein G protein SHP1 SHP2 Src PTP MAPK p27

22、 cGMP PKG sst2 和 sst5 結合可下調 MAPK sst2 結合可激活 P13K/Akt/mTOR 通路和 SHP1 信號傳導 抗增殖效應也是通過酪氨 酸激酶調節(jié)來介導 1. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al. Cancer Res. 2006;66:1576-1582. 2. Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840. 3. Grozinsky-Glasberg S, Franchi G, Teng M, et al. Neuroendocrinol. 2008;87:168-1

23、81. 4. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742. 生物療法生物療法奧曲肽：直接抗增殖效應奧曲肽：直接抗增殖效應 29 OBU140409096 胃腸神經內分泌胃腸神經內分泌腫瘤（腫瘤（GI NEN）治療）治療 OBU140409096OBU140409096 以往的證據(jù)表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應1-5 但這些研究都是小型、單中心研究 研究沒有使用安慰劑對照 研究納入具有異質性的腫瘤人群 大多數(shù)研究不包括初治的患者 PROMID研究標志著隨機、安慰劑對照、III期臨床試驗時代 的開始 PROMID是一項隨機、安慰劑對照、前

24、瞻性研究，表明長效 奧曲肽 30mg對高分化中腸NEN有著抗腫瘤效應6 1. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al. Cancer. 1993;72:244-248. 2. Arnold R, Trautmann ME, Creutzfeldt W, et al. Gut. 1996;38:430-438. 3. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, et al. Cancer. 1996;77:402-408. 4. Arnold R, Rinke A, Klose KJ, et al. Clin Gast

25、roenterol Hepatol. 2005;3:761-771. 5. Panzuto F, Di Fonzo M, Iannicelli E, et al. Ann Oncol. 2006;17:461-466. 6. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittenger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 長效長效奧曲奧曲肽抗肽抗腫瘤效應臨床研究腫瘤效應臨床研究 31 OBU140409096OBU140409096 患者： 高分化轉移性中腸 NEN患者 未接受過治療；進展 情況未知 N=85 主要療效終點：至腫瘤

26、進展時間 次要終點： 腫瘤應答 癥狀控制 生存時間 長效奧曲肽長效奧曲肽 30 mg im/28d 安慰劑安慰劑 im/28d Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 1:1 隨隨 機機 治療直至治療直至CT/MRI記錄的腫瘤進展或死亡記錄的腫瘤進展或死亡 隨機、雙盲、安慰劑對照研究 PROMID 長效奧曲肽長效奧曲肽III期研究期研究 32 OBU140409096OBU140409096 PROMID 30mg長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤

27、進展時間（TTP） 中腸NEN 長效奧曲肽長效奧曲肽 vs 安慰劑安慰劑 HR=0.34 P=0.000072 95% CI: 0.200.59 基于保守性ITT分析 患者（比例）患者（比例） 1.0 .75 .50 .25 0 0612 18 24 30 36 42 時間（月）時間（月） 48 54 60 66 72 78 長效奧曲肽 (n = 42) 中位值：14.3 個月 安慰劑 (n = 43) 中位值：6.0 個月 Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 33 OB

28、U140409096 無論無論肝腫瘤負荷肝腫瘤負荷如何如何，長效奧曲肽長效奧曲肽30mg都能延長患者的都能延長患者的TTP 長效奧曲肽 : 10名患者 / 8例事件 中位TTP 10.35月 安慰劑: 11名患者 / 10例事件 中位TTP 5.45月 分層log-rank檢驗 P10% 基于 ITT分析分析 PROMID Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. OBU140409096 長效奧曲肽具有穩(wěn)定的安全性長效奧曲肽具有穩(wěn)定的安全性 該研究中觀察到的長效奧曲肽安全性與

29、先前研究一致 未觀察到治療相關的死亡 常見的嚴重不良事件: 胃腸道 (長效奧曲肽 n=6; 安慰劑 n=8) 造血系統(tǒng) (長效奧曲肽 n=5; 安慰劑 n=1) 一般健康狀態(tài), 如疲勞、發(fā)熱 (長效奧曲肽 n=8; 安慰劑 n=2) PROMID Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. OBU140409096 PROMID研究的意義研究的意義 PROMID研究開啟了 III期、隨機、安慰劑對照試驗的新時 代 PROMID研究證實： 長效奧曲肽30 mg能顯著延長分化好的、轉移性、中腸NEN患者的 至疾病進展時間 與安慰劑相比， 長效奧曲肽降低腫瘤進展風險達66% 無論是否是功能性NEN、肝腫瘤負荷大小或CgA升高與否， TTP均 能得到很好的改善 安全性穩(wěn)定 1. Saltz L，et al. Cancer. 1993;72：244-248. 2. Arnold R，et al. Gut. 1996;3