藥物代謝動力學資料

1、藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 學習藥物體內(nèi)過程及其動態(tài)變化的規(guī)律和藥代動力學習藥物體內(nèi)過程及其動態(tài)變化的規(guī)律和藥代動力 學的基本概念，從而掌握體內(nèi)過程的影響因素，加深對學的基本概念，從而掌握體內(nèi)過程的影響因素，加深對 藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律及藥代動力學參數(shù)的理解和制定臨床藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律及藥代動力學參數(shù)的理解和制定臨床 合理用藥方案的認識合理用藥方案的認識。 學習指南學習指南 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 簡單擴散的影響因素簡單擴散的影響因素 藥酶誘導與抑制及其意義藥酶

2、誘導與抑制及其意義 基本的藥動學參數(shù)及其意義基本的藥動學參數(shù)及其意義 學習指南學習指南 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 概述概述 藥物的跨膜轉運藥物的跨膜轉運 藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程 藥代動力學基本概念藥代動力學基本概念 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 概概 述述 藥物代謝動力學藥物代謝動力學，簡稱藥代動力學或藥動學簡稱藥代動力學或藥動學（PK） （drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK） 體內(nèi)過程（簡稱體內(nèi)過程（簡稱ADME）： A-吸收吸收(absorption ) D-分布分布

3、(distribution ) M-代謝代謝(metabolism ) E-排泄排泄(excretion )過程，過程， 定量描述定量描述藥物藥物體內(nèi)過程動態(tài)變化的規(guī)律。體內(nèi)過程動態(tài)變化的規(guī)律。 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的跨膜轉運藥物的跨膜轉運 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥物的跨膜轉運藥物的跨膜轉運 被動轉運被動轉運 簡單擴散簡單擴散 膜孔擴散膜孔擴散 易化擴散易化擴散 主動轉運主動轉運 膜泵轉運膜泵轉運 膜動轉運膜動轉運 藥藥 理理

4、學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 簡單擴散規(guī)律簡單擴散規(guī)律 弱酸性藥物弱酸性藥物 弱堿性藥物弱堿性藥物 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥物轉運體藥物轉運體 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 第二節(jié)第二節(jié) 藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 也稱藥物處置也稱藥物處置(drug disposition)(drug disposition)。 藥物轉運藥物轉運(transportation of drug)(transportation of drug)：吸收、吸收

5、、 分布及排泄分布及排泄 代謝過程也稱生物轉化代謝過程也稱生物轉化(biotransformation)(biotransformation)。 消除消除(elimination)(elimination) 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 吸收吸收(absorption)(absorption)： 指藥物從用藥部位經(jīng)跨膜轉運進入全身血液循指藥物從用藥部位經(jīng)跨膜轉運進入全身血液循 環(huán)的過程。環(huán)的過程。 藥物吸收的快慢依次為：吸入藥物吸收的快慢依次為：吸入 舌下舌下 直腸直腸 肌肌 內(nèi)注射內(nèi)注射 皮下注射皮下注射 口服口服 皮膚。皮膚。 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生

6、部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 吸收吸收(absorption)(absorption)途徑途徑 消化道吸收：口腔、胃、小腸及直腸消化道吸收：口腔、胃、小腸及直腸 注射部位吸收注射部位吸收 呼吸道吸收呼吸道吸收 皮膚和黏膜吸收皮膚和黏膜吸收 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 吸收影響因素吸收影響因素 藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 藥物劑型與制劑藥物劑型與制劑 首關效應首關效應( (firstfirst passpass effect ) effect ) 機體因素機體因素 吸收環(huán)境吸收環(huán)境 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 分布分

7、布(distribution)(distribution)： 指血液中的藥物隨血液循環(huán)、經(jīng)跨膜轉運到達組織臟指血液中的藥物隨血液循環(huán)、經(jīng)跨膜轉運到達組織臟 器的過程。器的過程。 影響因素影響因素 藥物藥物- -血漿蛋白結合血漿蛋白結合 體液的體液的pHpH 器官血流量器官血流量 屏障現(xiàn)象：血屏障現(xiàn)象：血- -腦屏障、胎盤屏障腦屏障、胎盤屏障 組織親和力組織親和力 藥物轉運體藥物轉運體 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 代謝代謝(metabolism)：又稱生物轉化，是指藥物在又稱生物轉化，是指藥物在 體內(nèi)發(fā)生的化學變化。體內(nèi)發(fā)生的化學變化。 藥物代謝反應藥物代謝反

8、應 相代謝：氧化、還原、水解相代謝：氧化、還原、水解 相代謝：結合反應相代謝：結合反應 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 代謝代謝(metabolism) 主要部位是肝臟主要部位是肝臟 代謝酶代謝酶 專一性酶專一性酶：單胺氧化酶單胺氧化酶、膽堿酯酶膽堿酯酶 非專一性酶非專一性酶：相代謝酶和相代謝酶和相代謝酶系統(tǒng)相代謝酶系統(tǒng) 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 細胞色素細胞色素P450酶：酶：肝臟混合功能氧化酶系肝臟混合功能氧化酶系 中最主要的酶中最主要的酶 RH+NADPH+H+O2ROH+H2O+NADP 人肝參與藥物代謝的人肝參與藥

9、物代謝的CYP酶酶 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 代謝影響因素代謝影響因素 遺傳因素遺傳因素 外源性化學異物：藥酶的誘導和抑制外源性化學異物：藥酶的誘導和抑制 生理因素生理因素 疾病狀態(tài)疾病狀態(tài) 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 代謝影響因素代謝影響因素 藥酶的誘導藥酶的誘導：藥物等外源性化學異物使肝藥酶的合藥物等外源性化學異物使肝藥酶的合 成增加或活性增強，從而使藥酶代謝能力增強的現(xiàn)成增加或活性增強，從而使藥酶代謝能力增強的現(xiàn) 象象 藥酶的抑制藥酶的抑制：藥物等外源性物質(zhì)使肝藥酶的合成減藥物等外源性物質(zhì)使肝藥酶的合成減 少或活性

10、降低，從而使藥酶代謝能力減弱的現(xiàn)象少或活性降低，從而使藥酶代謝能力減弱的現(xiàn)象 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 排泄排泄(excretion) 是指血液中的藥物及其代謝物被排出體外的過是指血液中的藥物及其代謝物被排出體外的過 程，也是藥物最后徹底消除的過程。程，也是藥物最后徹底消除的過程。 途徑途徑 腎臟排泄：腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收腎臟排泄：腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收 膽汁排泄膽汁排泄 乳腺排泄乳腺排泄 其他其他 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 第三節(jié)第三節(jié) 藥代動力學基本概念藥代動力學基本概念 藥藥 理理

11、學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 在藥代動力學研究中，常測定血藥濃度動態(tài)在藥代動力學研究中，常測定血藥濃度動態(tài) 變化，并選定速率方程進行分析，計算藥代動力變化，并選定速率方程進行分析，計算藥代動力 學參數(shù)，從而定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)學參數(shù)，從而定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī) 律，為臨床制定用藥方案提供依據(jù)。律，為臨床制定用藥方案提供依據(jù)。 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 體內(nèi)過程體內(nèi)過程- -血液血液- -藥效藥效 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 濃度濃度- -時間曲線時間曲線 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)

12、生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 給藥途徑與濃度給藥途徑與濃度-時間曲線時間曲線吸收速率與濃度吸收速率與濃度-時間曲線時間曲線 ABCABC 吸收與濃度吸收與濃度- -時間曲線時間曲線 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 分布與濃度分布與濃度- -時間曲線時間曲線 房室模型房室模型 一室開放模型一室開放模型 二室開放模型二室開放模型 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 消除與濃度消除與濃度- -時間曲線時間曲線 BA 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材

13、規(guī)劃教材 消除與濃度消除與濃度- -時間曲線時間曲線 一級動力學一級動力學（恒比消除）（恒比消除） 零級動力學（恒量消除）零級動力學（恒量消除） 非線性動力學非線性動力學 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 基本藥代動力學參數(shù)基本藥代動力學參數(shù) 吸收參數(shù)吸收參數(shù)-生物利用度生物利用度(bioavailability,F) 通常用曲線下面積（通常用曲線下面積（area under the time concentration curve，AUC）反映體內(nèi)藥物的相對量。）反映體內(nèi)藥物的相對量。 藥藥 理理

14、學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 基本藥代動力學參數(shù)基本藥代動力學參數(shù) 吸收參數(shù)吸收參數(shù)-生物利用度生物利用度(bioavailability,F) 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 兩種制劑藥兩種制劑藥- -時曲線比較時曲線比較 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 基本藥動學參數(shù)基本藥動學參數(shù) 分布參數(shù)分布參數(shù)-表觀分布容積表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd或或V) 表觀分布容積指體內(nèi)藥量按血藥濃度計算所

15、需的體液表觀分布容積指體內(nèi)藥量按血藥濃度計算所需的體液 量，其為體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，單位為量，其為體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，單位為L或或 L/kg。 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 消除參數(shù)消除參數(shù)-半衰期半衰期(elimination half-life, t1/2) 半衰期指血藥濃度降低一半所需要的時間，單位：半衰期指血藥濃度降低一半所需要的時間，單位：h或或 min 清除率：清除率：指單位時間中有多少毫升液體中的藥量被清除，指單位時間中有多少毫升液體中的藥量被清除， 即在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，單即在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容

16、積的部分，單 位為位為ml/(minkg) 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 多次用藥濃度多次用藥濃度-時間曲線時間曲線 穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度(steady state plasma concentration, Css) 等量等間隔給藥濃度等量等間隔給藥濃度-時間曲線時間曲線 負荷量與維持量給藥方案濃度負荷量與維持量給藥方案濃度-時間曲線時間曲線 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 等量等間隔給藥濃度等量等間隔給藥濃度-時間曲線時間曲線 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 負荷量與維持量給藥濃度負荷量與維持量給

17、藥濃度-時間曲線時間曲線 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 1. 分析藥酶誘導與抑制的意義。分析藥酶誘導與抑制的意義。 某些化學物質(zhì)能提高肝藥物代謝酶的合成或活性，從而提高代謝的速某些化學物質(zhì)能提高肝藥物代謝酶的合成或活性，從而提高代謝的速 率，此現(xiàn)象稱酶的誘導。具有肝藥酶誘導作用的化學物質(zhì)稱藥酶誘導率，此現(xiàn)象稱酶的誘導。具有肝藥酶誘導作用的化學物質(zhì)稱藥酶誘導 藥。酶的誘導作用可產(chǎn)生：治療效果減弱：經(jīng)代謝滅活的藥物由于藥。酶的誘導作用可產(chǎn)生：治療效果減弱：經(jīng)代謝滅活的藥物由于 藥酶誘導后代謝加快、加強

18、，導致血漿藥物濃度降低，從而使治療效藥酶誘導后代謝加快、加強，導致血漿藥物濃度降低，從而使治療效 果減弱。經(jīng)代謝活化的藥物由于藥酶誘導后代謝加快、加強，導致果減弱。經(jīng)代謝活化的藥物由于藥酶誘導后代謝加快、加強，導致 活性代謝物濃度提高，使治療效果增強，甚至引起毒性反應?；钚源x物濃度提高，使治療效果增強，甚至引起毒性反應。 酶的抑制是指某些化學物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，使其酶的抑制是指某些化學物質(zhì)能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，使其 代謝藥物的速率減慢。酶的抑制作用可產(chǎn)生：治療效果減弱：在體代謝藥物的速率減慢。酶的抑制作用可產(chǎn)生：治療效果減弱：在體 內(nèi)活化的藥物經(jīng)酶抑制劑作用后，代謝

19、減慢，作用減弱，治療效果減內(nèi)活化的藥物經(jīng)酶抑制劑作用后，代謝減慢，作用減弱，治療效果減 弱；使治療效果增強：對于在體內(nèi)滅活的藥物經(jīng)酶抑制作用后，代弱；使治療效果增強：對于在體內(nèi)滅活的藥物經(jīng)酶抑制作用后，代 謝減慢，作用增強，甚至引起毒性反應。謝減慢，作用增強，甚至引起毒性反應。 參考答案：參考答案： 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 2. 藥代動力學參數(shù)在指導臨床用藥的意義。藥代動力學參數(shù)在指導臨床用藥的意義。 生物利用度指導評價藥物吸收率、指導劑型改革和控生物利用度指導評價藥物吸收率、指導劑型改革和控 制制劑質(zhì)量；分布容積對推算體內(nèi)藥物濃度或給藥劑量有制制劑質(zhì)量

20、；分布容積對推算體內(nèi)藥物濃度或給藥劑量有 重要作用；半衰期可用于計算藥物從體內(nèi)清除的時間、多重要作用；半衰期可用于計算藥物從體內(nèi)清除的時間、多 次用藥達到穩(wěn)態(tài)的時間和確定多次用藥的給藥間隔時間和次用藥達到穩(wěn)態(tài)的時間和確定多次用藥的給藥間隔時間和 調(diào)整給藥方案。調(diào)整給藥方案。 參考答案：參考答案： 藥藥 理理 學學 衛(wèi)生部衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教材規(guī)劃教材 藥物體內(nèi)過程特征和動力學規(guī)律對于指導臨床合理用藥物體內(nèi)過程特征和動力學規(guī)律對于指導臨床合理用 藥具有重要的作用。傳統(tǒng)上在新藥研發(fā)過程中的臨床前和藥具有重要的作用。傳統(tǒng)上在新藥研發(fā)過程中的臨床前和 臨床階段進行藥代動力學研究，但常常因不良的藥代動力臨床階段進行藥代動力學研究，但常常因不良的藥代動力 學性質(zhì)（如學性質(zhì)（如t0.5過長或過短、非線性動力學、吸收差、首過過長或過短、非線性動力學、吸收差、首過 效應高、藥酶誘導或抑制引起藥物相互作用、毒性代謝物效應高、藥酶誘導或抑制引起藥物相互作用、毒性代謝物 等）導致新藥