腫瘤合理用藥精編版

1、 概況 50年代到20世紀末，化療藥物進展快 目前臨床上已經有60余種化療藥物 有10種惡性腫瘤以化療為主可以治愈或 完全緩解 抗癌藥物上市 設計合成篩選臨床前藥理、毒理 I、II、III期 上市 一個新藥上市，歷時12-15年. 藥物藥物 腫瘤腫瘤 人體人體 藥效學 基因組學基因組學 不良反應 藥動學 乳腺癌的內科治療手段乳腺癌的內科治療手段 晚期晚期 輔助治療輔助治療 新輔助新輔助 化療化療 內分泌內分泌 靶向靶向 阿姆斯特朗（Lance Armstrong） 國籍：美國 阿姆斯特朗1992年開始職業(yè)自行車生涯 1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉 移。 16個星期的化療和一年多的停賽

2、休養(yǎng)， 阿姆斯特朗于1998年2月康復。 1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。 2003年度勞倫斯體育最佳男運動員。 內容 1、指導化療的理論 2、臨床用藥方法研究 高劑量化療 交替化療 劑量密集化療 序貫化療 個體化治療 3、循證醫(yī)學 4、基礎研究指導化療 指導化療的理論 細胞增殖動力學 細胞殺傷假說 Norton-Simon劑量密集學說 耐藥性學說 細胞增殖動力學 由于腫瘤細胞增殖動力學的知識結合各 種藥物作用機理的認識，為制定安全有 效的化療方案提供了理論依據(jù) 細胞周期 一次分裂結束到下一 次分裂結束所需要的 時間。 G1，合成RNA和Pr S，合成DNA G2，合成RNA和Pr M

3、G0期：G1期延長 抗癌藥物 把對整個細胞增殖周期中的細胞均有殺 滅作用的藥物稱為細胞周期非特異性藥 物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、 鉑類 只對某一時期細胞有殺傷作用的藥物稱 為細胞周期特異性藥物（CCSA） ，如 植物堿類（NVB和VP-16）、抗代謝類 （5-FU和MTX） 細胞周期和臨床用藥 細胞周期: S期細胞對CCSA敏感 M、G1、G2期細胞對CCNSA 和放療敏感 CCSA：連續(xù)用（時間依賴性） CCNSA： 大劑量應用(劑量依賴性） 先用CCNSA，后用CCSA藥物，如 FOLFOX4 ，CHOP方案 另一部分細胞處于靜止期（G0），對各 類藥物均不敏感，是目前化療的

4、難題之 一。 細胞殺傷假說 1964年 Skipper和Schabel的細胞殺傷假說 對數(shù)殺傷(log-kill)理論 抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細胞越多。 單個白血病干細胞可無限增殖，最終殺死實 驗小鼠。 臨床應用 治療開始越早、腫瘤越小，治愈 機會越多。 化療時應大劑量反復給藥。 Norton-Simon劑量密集學說 Norton在NCI 工作時,發(fā)現(xiàn)可以將 Gompertizian曲線用于腫瘤治療。 腫瘤生長符合Gompertizian曲線，即腫瘤 生長的初始階段腫瘤細胞增殖速度較快， 在達到一定體積后腫瘤細胞增殖速度減 慢 在腫瘤的初期，腫瘤細胞群生長呈指數(shù)式，即倍增時間短。 隨著腫

5、瘤體積的增大，倍增時間逐漸延長。 Norton-Simon劑量密集假說 該假說認為： l化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長 的速度成正比。 l化療前腫瘤負荷越小，對數(shù)殺傷作用越強； 但如果細胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長 回原來大小的速度也越快 l即殘余腫瘤細胞生長速度也越快。 1 102 104 106 108 1010 1012 10765432 Months Cell Number “正常“劑量強度和劑量密度 實體瘤很多細胞處于G0期，對大量化療 并敏感，故提高化療劑量強度不能殺死 這些細胞 在常規(guī)治療間歇期，這些細胞重新回到 細胞循環(huán)周期中 只能通過反復化療和劑量密集化療來殺 死這

6、些細胞 臨床應用 -主張后期強化治療（反復化療） -主張劑量密集化療（縮短化療間 歇時間） 化療成功的關鍵 有效的治療方案 理想的劑量水平 體積小而生長迅速的腫瘤 適中的劑量密度 耐藥性學說 P = Exp-（N-1） P，無耐藥性機會 N，腫瘤細胞數(shù)； ，固定的基因變異率 1979年Goldie 和 Coldman 腫瘤細胞基因發(fā)生了變異而對抗腫瘤藥物產 生耐藥性。 腫瘤細胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。 腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產生機會 越多，與使用的藥物無關。 耐藥性學說和臨床應用 聯(lián)合化療，多個化療方案 多個方案，交替使用，否則后用方案因 耐藥性產生而影響療效（但交替化療僅 在

7、霍奇金淋巴瘤取得了成功） 高劑量化療 交替化療 劑量密集化療 序貫化療 個體化治療 按照細胞殺傷假說，增加化療藥量可以殺 死更多癌細胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫 瘤細胞也增快，每次化療結束到下次化療 開始，腫瘤細胞數(shù)量由會恢復到接近化療 前水平 因此但靠增加劑量來提高療效并不理想 1 102 104 106 108 1010 1012 10765432 Months Cell Number “Normal” Dose Intensity & Dose Escalation 1 102 104 106 108 1010 1012 10765432 Months Cell Number “正?！皠┝?/p>

8、強度和劑量提升 說明大劑量化療來增加療效并不理想 現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經不提倡 劑量密集化療利用了腫瘤生長和化療后腫 瘤再生長的規(guī)律，是一個有前途的可使實 體瘤患者獲得益處的用藥方法 Nonton等在2003年報道了一項 期臨床前 瞻性隨機試驗（C 9741 ），比較劑量密集 療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化 療在淋巴結陽性的原發(fā)性乳腺癌患者的療 效 2005名患者隨機分4組 (I) Sequential: A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk (II) Sequential: +filgrastin A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk (III)

9、Concurrent: AC q 3 wk T q 3 wk (IV) Concurrent:+ filgrastin AC q 2 wk T q 2 wk 結果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比 提高了無病生存率（RR=0.74，P=0.010） 和總生存率（RR=0.69，P=0.013） 序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別（RR分別 為0.93，0.89， P分別為0.58，0.48） 說明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療 耐藥性學說認為交替化療可以降低腫瘤細 胞對后用方案的耐藥性，但交替化療使同 一化療方案間歇期延長，使對該方案敏感 的腫瘤細胞得以加速再增殖，鼓而影響了 療效。 Months C

10、ell Number 1 102 104 106 108 1010 1012 10765432 交替化療不是劑量密集化療 目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功， 因為MOPP和ABVD均有效率高達80% 序貫化療也是劑量密集化療的一種 Bonadonna G于1995年進行了一項將A和 CMF方案聯(lián)用治療陽性淋巴結大于等于4枚 的乳腺癌患者。共入組450例 Bonadonna et al., JAMA, 1995 DoxorubicinCMF Bonadonna et al., JAMA, 1995 p = .002 % 實驗結果 序貫治療的療效明顯好于交替化 療組（無復發(fā)生存率分別為48%和

11、28%， 總生存率分別為58%和44%，p=0.002)， 而且病人對序貫治療良好耐受 提示A和CMF方案的序貫應用療效優(yōu)于 交替化療。 Months Cell Number 1 102 104 106 108 1010 1012 10765432 序貫化療是劑量密集化療 以上說明 大劑量化療和交替化療療效并不 理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療 及劑量密集化療可能更適合于實體瘤的治 療 三個原則 一、相互作用原則：化療藥物的相互作用， 是否會增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿 霉素； Herceptin和阿霉素 二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾 維本先用，后用順鉑 三、細胞動力學原則：

12、 CCNSA先用， CCSA，如FOLFOX4 化療用藥順序 n-阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素 （因兩者的代謝均在肝內羥基化，合用 紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加 心衰發(fā)生率） n泰素和DDP：泰素和DDP 合用時，順鉑 會延緩泰素的排泄，因此須先用泰素 nHerceptin和阿霉素： Herceptin停藥半年 后才完全排泄才可用阿霉素 個體化治療個體化治療 藥物藥物 腫瘤腫瘤人體人體 藥效學 基因組學基因組學 不良反應 藥動學 藥物基因組學 不同于藥物遺傳學 (Pharmacogenetics) 20世紀90年代末發(fā)展起來的基于功能基 因組學(functional genomic

13、s)與分子藥理學 的一門科學 它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與 藥物效應多樣性之間的關系 研究基因本身及其突變體對不同個體藥 物作用效應差異之間的影響 多態(tài)性 多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機 婚配的群體中，同一基因位點可存在2種 以上的基因型。在人群中，個體間基因 的核苷酸序列存在著差異性稱為基因 （DNA）的多態(tài)性(gene polymorphism)。 這種多態(tài)性可以分為兩類，即DNA位點 多態(tài)性(site polymorphism)和長度多態(tài)性 (longth polymorphism)。 藥物基因組學 傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經驗，多數(shù)采用 “hit-or-miss”

14、(機會式)給藥方式。采用這種給 藥方式, 醫(yī)師須經過多次調整才能找到適合每 例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。 而以藥物基因組學為基礎的靶向治療則不同, 醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學資料來 制定最佳藥物劑量和給藥方案。 歷史 1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基 因組計劃 1998年6月，美國國立醫(yī)學科學研究所(NIGMS， National Institute General Medical Sciences)在 NIH召開會議時，建議以NIGMS為主的科研機 構啟動藥物基因組計劃。 2005年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠的“藥 物基因組學資料呈遞（Pharmac

15、ogenomic data submissions）”指南。 技術含量高 基因測序 統(tǒng)計遺傳學 基因表達分析 人類基因組計劃(human genome project, HGP) DNA微陣列技術,高通量篩選系統(tǒng) 生物信息學 DNA微陣列將成千上萬種基因的 DNA片段有組織的點在固相片基上，將 這種芯片作為探針，去檢測不同組織和 不同細胞的基因表達情況。（Science, 15 （10），1999） 比如它可用來判斷乳癌為預后良好和不 良組，良好組可以不用化療。 主要研究 藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn) 藥物代謝酶的多態(tài)性 藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標的多態(tài)性, 即 靶向治療 Amplichip 細胞色素P

16、450 基因分型試驗 FDA于2004年12月批準 測定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1, YP2C9, CYP2C19和CYP2D6 并用于檢測CYP2D6 基因的變異情況 P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑 郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。 代謝速度慢者的藥物劑量宜小, 代謝速度快者 的藥物劑量宜大。 載脂蛋白(apolipo protein , APOE) 基因多態(tài)性影響絕經后婦女用雌激素替代療法 (estrogen re placement therapy ,ERT)時的血脂和 脂蛋白濃度。 APOE有3個等位基因:2、3、4 2型基因的婦女血中總膽固醇含

17、量大大高于 3,4型。 4型基因型患者用苯扎貝特治療時,降膽固醇 和低密度脂蛋白的作用明顯小于2和3基因 型。 化療分類 藥物： ADM耐藥 紫杉類耐藥 ADM + 紫杉類均耐藥 腫瘤： ER（+）PR（+） ER（+）或 PR（+） Neu 陽性 ER（-），PR（-）， Neu （-） Charles Perou PhD UNC Chapel Hill 對藥物受體多態(tài)性和藥物靶標研 究豐富了靶向治療的內容 靶向治療 靶向治療是指在腫瘤分子細胞生物學的 基礎上，利用腫瘤組織或細胞所具有的 特異性結構分子作為靶點，使用某些能 與這些靶分子結合的抗體或配體來殺死 腫瘤細胞。如赫賽汀，美羅華，易瑞

18、 沙，阿瓦斯汀 正常細胞和腫瘤細胞都有Her-2、EGFR、 VEGF、COX-2等的表達，只是在腫 瘤細胞過表達 比如乳腺癌肝轉移，腫瘤細胞僅靠Her-2 通路生存 正常細胞除Her-2外，還有細胞與細胞連 接、細胞與間質間連接來生存 所以靶向治療后癌細胞死亡而正常細胞 仍存活 靶向治療的原則靶向治療的原則 正常細胞正常細胞 EGFR COX-2 VEGF Insert here HER-2 表達水平表達水平 基線基線 正常細胞正常細胞 EGFR COX-2 VEGF HER-2 治療后治療后 Insert here 靶向治療的原則靶向治療的原則 表達水平表達水平 美國MD Anderson

19、癌癥中心的Buzdar博士 在2004年ASCO會議上報道用PTX x 4周期 FEC方案x 4周期、加或不加用赫賽汀作 為新輔助治療來治療局部晚期乳腺癌(#520)。 這些一項III期臨床研究，原計劃入組164例 患者。 65.2% N=23 26.3% N=19 但當34例患者入組后，加用赫賽汀組的病 例學完全緩解率（PCR）高達67% （12/18），而單用化療組的PCR為25% （4/16），P值為0.02。 因此負責該臨床試驗的資料評估委員會 (DMC)決定終止該試驗。 這是個靶向治療成功的例子 循證醫(yī)學在腫瘤化療中的應用 目前藥物基因組學和靶向治療的發(fā)展還 不可能對每例患者百分之百

20、有效，也不 會有百分之百無效 我們只能根據(jù)循證醫(yī)學數(shù)據(jù)來選擇患者 獲益最大、療效最佳或毒副反應較底的 治療方法 循證醫(yī)學 謹慎、準確和明智地應用所獲得的最好 的研究證據(jù)，結合臨床醫(yī)師的個人專業(yè) 技能和多年臨床經驗，考慮病人的的經 濟能力和意愿，三者完美結合做出治療 決策 核心內容就是任何醫(yī)療決策的確定都應 基于客觀的臨床科學研究證據(jù) 金標準 金標準：一般是指國際公認的大樣本前 瞻性隨機對照臨床試驗及其系統(tǒng)評估所 得出的結果，盡可能地減少單個研究所 可能存在的偏倚和隨機誤差 循證醫(yī)學是證明某個療法有效性和安全 性的最可靠的證據(jù) 循證醫(yī)學 Meta-Analysis of Phase III Tr

21、ials Randomized Phase III Trial Phase II Clinical Trial (s) Anecdotes In Vitro/Vivo Data Phase I Clinical Trial (s) 循證醫(yī)學分級 I級，按照特定病種的特定療法收集所有質量可 靠的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或薈萃分 析（Meta-analysis） II 級，單個樣本量足夠的隨機對照試驗結果 III 級，設有對照組但未用隨機方法分組的研究 IV級，無對照的系列病例觀察，其可靠性較上 述兩種降低 V 級，臨床前研究、個案報道或個人經驗。 晚期非小細胞肺癌的化療 支持治療和化療 方案

22、的選擇 9 個隨機試驗治療個隨機試驗治療 IV期期 NSCLC 支持治療支持治療 支持治療加化療支持治療加化療* *Cisplatin + Vinblastine (3 trials) Cisplatin + Vindesine (2 trials) Cisplatin + Etoposide (1 trial) Carboplatin + Etoposide (1 trial) Mitomycin + Ifosfamide + Cisplatin (1 trial) Mitomycin + Vinblastine + Cisplatin (1 trial) 支持治療與支持治療加化療比較支持治

23、療與支持治療加化療比較 No. Median Survival (wks) 1 Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo Arm SC Arm Chemo vs SC 結論 從比較結果看經過化療的患者中位生存 時間和1年生存率都高于最佳支持治療組， 因此目前對晚期NSCLC還是主張化療的。 何種含新藥的方案最好何種含新藥的方案最好? ? 卡鉑卡鉑+泰素泰素 ? 順鉑順鉑+健擇健擇 ? 順鉑順鉑+泰素蒂泰素蒂 ? 順鉑順鉑+諾維本諾維本 一線方案的薈萃分析一線方案的薈萃分析 13個隨機試驗個隨機試驗(其中其中12個個150例例) 評價有效率評價有效率,中位生存時間中

24、位生存時間,一年生存一年生存 時間時間 比較毒副反應比較毒副反應 各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 隨機試驗隨機試驗病例數(shù)病例數(shù) 總隨機總隨機 試驗數(shù)試驗數(shù) 總病例總病例 數(shù)數(shù). Carboplatin + Paclitaxel BMS SWOG 9509 ECOG 1594 Scagliotti 190 208 290 201 4889 Cisplatin + Gemcitabine Sandler SLCG ECOG 1594 Scagliotti EORTC 08975 SLCG 98-02 260 68 288 205 157 166 61144 Cisplat

25、in + Docetaxel ECOG 1594 TAX 326 TLCSG 293 400 150 3843 Cisplatin + Vinorelbine LeChevalier SWOG 9308 SWOG 9509 TAX 326 Scagliotti 206 206 202 400 201 51215 各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 隨機隨機 試驗試驗 數(shù)數(shù) 總病例數(shù)總病例數(shù).療效療效 中位生中位生 存存 (mos) 1年生年生 存存 Carboplatin + Paclitaxel488924%8.637% Cisplatin + Gemcitabine6

26、114430%8.737% Cisplatin + Docetaxel384329%9.139% Cisplatin + Vinorelbine5121528%8.937% 各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 No. Trials No. Pts. Gr 4 AGC Gr 4 Plt Gr 3 Neuro Gr 3 Ar-Myal Gr 1 Alop CDDP Tox Carbo + Paclitaxel488915%0%15%10%80%NA Cis + Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30% Cis + Docetaxel384335%0%

27、6%4%70%30% Cis + Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30% 結論 l 分析結果表明：各方案中位生存時間和 1年生存率無顯著差異，但每種方案的毒 副反應有所不同，我們應根據(jù)具體情況 選擇個體化的治療方案。 l如果患者血小板較低，應避免卡鉑+健擇 方案；當患者有糖尿病時，則應避免用 含紫杉醇藥物 基礎研究指導化療 經過半個多世紀的飛速發(fā)展，腫瘤的診 斷和治療正跨入分子水平，這與具有前 瞻性的基礎性研究密不可分 基礎研究為我們揭開化療的原理并指導 合理的臨床用藥，但基礎研究的結果需 經臨床試驗證實后才能應用于臨床 基礎研究指導化療 CF + 5-FU TXT +

28、 Xe GEM + PTX GEM + DDP 健擇+紫杉醇 紫杉醇可以提高健擇活性代謝產物在血 漿中的最大濃度， 同時還可以促進健擇和DNA的結合 從而增加療效 將對阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機分 成2組：第一組：PTX175mg/m2 d1+GEM1.25mg/m2 d1,8 第二組：單藥PTX175mg/m2 生存時間（月） 該試驗顯示PTX和GEM兩者之間有協(xié)同 作用 泰素蒂+希羅達 上調胸苷磷酸化酶（TP ） 下調bcl-2 抑制DNA的合成 促進腫瘤細胞的凋亡 腫瘤細胞中的TP希羅達5-FU增效 將對阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機分 成2組：第一組：TXT75mg/m2 d1+希羅 達2500mg/m2 d1-14 第二組：單藥TXT100mg/m2 RR（%）TTP（月) OS(月) TXT+XE426.114.5 TXT304.211.5 該實驗證實泰素蒂和希羅達兩者有協(xié)同作