新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1 新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 第第2頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第1頁(yè)/共46頁(yè) 第第3頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第2頁(yè)/共46頁(yè) 第第4頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第3頁(yè)/共46頁(yè) 新藥早期新藥早期(先導(dǎo)化物先導(dǎo)化物)研究研究: 1.有效性：選擇作用。有效性：選擇作用。 2.安全性安全性: *肝毒性。肝毒性。 *三致試驗(yàn)。三致試驗(yàn)。 *Q-Tc不利影響不利影響-心臟毒性。心臟毒性。 3.藥代研究藥代研究: * 吸收試驗(yàn)吸收試驗(yàn)- Coca-2細(xì)胞通透性試驗(yàn)或整體動(dòng)物試驗(yàn)。細(xì)胞通透性試驗(yàn)或整體動(dòng)物試驗(yàn)。 * P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)- 藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。藥物吸收、分布和排泄相關(guān)。 * 藥物代謝藥

2、物代謝: 第第5頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第4頁(yè)/共46頁(yè) 第第6頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第5頁(yè)/共46頁(yè) 臨床前（動(dòng)物）藥代動(dòng)力學(xué)研究臨床前（動(dòng)物）藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的： 1. 探討新藥在動(dòng)物體內(nèi)的規(guī)律和特點(diǎn)。 2為新藥研制和開(kāi)發(fā)前景提供信息。 3為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。 第第7頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第6頁(yè)/共46頁(yè) 第第8頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第7頁(yè)/共46頁(yè) 1. 建立分析方法。建立分析方法。 2. 血藥濃度經(jīng)時(shí)變化血藥濃度經(jīng)時(shí)變化: *單劑量給藥試驗(yàn)。單劑量給藥試驗(yàn)。*多多 劑量給藥試驗(yàn)等。劑量給藥試驗(yàn)等。 3. 藥物吸收藥物吸收。 4. 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率: 求結(jié)合型求結(jié)合型/非結(jié)合型藥物比值。非結(jié)合型

3、藥物比值。 5. 組織分布。組織分布。 6. 排泄試驗(yàn)排泄試驗(yàn): 藥物從尿、糞便和膽汁排泄。藥物從尿、糞便和膽汁排泄。 研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容: 第第9頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第8頁(yè)/共46頁(yè) 7. 藥物生物轉(zhuǎn)化（代謝）藥物生物轉(zhuǎn)化（代謝）: * 代謝部位。代謝部位。 * 代謝方式代謝方式(途徑途徑)。 * 藥物代謝酶。藥物代謝酶。 * 代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物。 8. 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶酶(CYP)抑制和誘導(dǎo)作用抑制和誘導(dǎo)作用。 9. 可能發(fā)生的藥物相互作用?？赡馨l(fā)生的藥物相互作用。 研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容: 第第10頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第9頁(yè)/共46頁(yè) 藥品注冊(cè)中臨床前藥代研究的技術(shù)要求藥品注冊(cè)中臨床前藥代

4、研究的技術(shù)要求: 常用的藥物含量分析方法常用的藥物含量分析方法 1. 色譜法色譜法: 1) 高壓液相色譜法高壓液相色譜法(HPLC) HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 氣相色譜法氣相色譜法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS 第第11頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第10頁(yè)/共46頁(yè) 2. 免疫法免疫法: 放射免疫法放射免疫法(RIA) 酶免疫法酶免疫法(EMIT, ELISA等等) 螢光免疫法螢光免疫法(FIA) 螢光偏振免疫法螢光偏振免疫法(FPIA) 3. 生物測(cè)定法生物測(cè)定法: * 微生物測(cè)定法微生物測(cè)定法 * 靶酶或

5、靶細(xì)胞測(cè)定法靶酶或靶細(xì)胞測(cè)定法 4. 放射性同位素示蹤法放射性同位素示蹤法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I- 5. 穩(wěn)定同位素示蹤法穩(wěn)定同位素示蹤法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。等。 常用的藥物含量分析方法常用的藥物含量分析方法 第第12頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第11頁(yè)/共46頁(yè) 分析方法學(xué)研究的考察分析方法學(xué)研究的考察 1. 特異性特異性: 證明測(cè)定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝證明測(cè)定的物質(zhì)為原形藥物或其活性代謝, 能排能排 除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。除內(nèi)源性及其他外源性物質(zhì)的干擾。 2. 靈敏度靈敏度: 用最低檢測(cè)濃度用最低檢測(cè)濃度(LLOQ)表示。通

6、常為標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)表示。通常為標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn) 的最小濃度的最小濃度, 要求能測(cè)出要求能測(cè)出3-5個(gè)消除個(gè)消除t1/2或或Cmax 的的1/10或或 1/20的血藥濃度。的血藥濃度。 3. 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備: 至少包括至少包括5個(gè)藥物濃度點(diǎn)個(gè)藥物濃度點(diǎn), 應(yīng)能覆蓋生物應(yīng)能覆蓋生物 樣品的濃度范圍樣品的濃度范圍, 不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)性方程式和相關(guān)不得外推。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)性方程式和相關(guān) 系數(shù)系數(shù)(r 0.99)。測(cè)定不同生物樣品時(shí)應(yīng)提供不同生物樣品測(cè)定不同生物樣品時(shí)應(yīng)提供不同生物樣品 的藥物標(biāo)淮曲線(xiàn)。的藥物標(biāo)淮曲線(xiàn)。 第第13頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第12頁(yè)/共46頁(yè) 4. 精確度精確度: 方法回收率表示。

7、選擇高、中、低方法回收率表示。選擇高、中、低 三個(gè)濃度。回收率在三個(gè)濃度?；厥章试?0-120%范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。 5. 精密度精密度: 用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差(RSD)表示。選擇表示。選擇 高、中、低三個(gè)濃度高、中、低三個(gè)濃度, 求日內(nèi)和日間精密度求日內(nèi)和日間精密度, 應(yīng)應(yīng) 最大耐受量最大耐受量(MTD)。 2. 給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥給藥途徑應(yīng)與藥效學(xué)、毒理學(xué)及以后臨床給藥 途徑一致。途徑一致。 第第18頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第17頁(yè)/共46頁(yè) 1. 采樣點(diǎn)應(yīng)能反映藥物吸收、平衡采樣點(diǎn)應(yīng)能反映藥物吸收、平衡/分布和消除分布和消除 三個(gè)時(shí)相的動(dòng)力學(xué)規(guī)律。三個(gè)時(shí)相的動(dòng)力學(xué)規(guī)律

8、。 2. 吸收相至少吸收相至少2個(gè)采血點(diǎn)個(gè)采血點(diǎn). 3. 平衡相至少平衡相至少3個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn). 4. 消除相為消除相為4-6個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn). 應(yīng)能反映應(yīng)能反映35個(gè)消除半衰個(gè)消除半衰 期或期或1/10或或1/20的的Cmax。 5. 求得一條完整的藥求得一條完整的藥 時(shí)曲線(xiàn)。時(shí)曲線(xiàn)。 第第19頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第18頁(yè)/共46頁(yè) A1998低、中、高三種劑量藥時(shí)曲線(xiàn)比較 0 2 4 6 8 01234567891011 時(shí)間(hr) 濃度(g/ml) 10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg 圖1. 大耳白家兔單次靜脈注射三種劑量（10mgkg-1， 20mgkg-1，30mgkg-1）A1998

9、脂肪乳后平均藥-時(shí)曲線(xiàn)比較。 第第20頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第19頁(yè)/共46頁(yè) 藥代參數(shù)的估算藥代參數(shù)的估算 * 國(guó)內(nèi)多選用國(guó)內(nèi)多選用3P97軟件或其他公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)軟件或其他公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué) 程序軟件來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。程序軟件來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 * 可采用房室模型或非房室模型程序?？刹捎梅渴夷Ｐ突蚍欠渴夷Ｐ统绦颉?* 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有： 血管給藥血管給藥: 提供提供 t1/2, Vd, CL和和AUC等參數(shù)。等參數(shù)。 血管外給藥血管外給藥: 除上述參數(shù)外除上述參數(shù)外, 尚應(yīng)提供尚應(yīng)提供MRT,Cmax, Tmax, 和和F值。值。 第第21頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第

10、20頁(yè)/共46頁(yè) 家兔靜注三種劑量家兔靜注三種劑量A1998后的藥代動(dòng)力學(xué)參后的藥代動(dòng)力學(xué)參 數(shù)數(shù)(n=5) 參數(shù)參數(shù) 10 20 30(mg) T1/2(h) 0.360.06 2.670.58 2.362.87 V(c)(L/kg) 4.400.57 6.111.36 5.392.40 AUC(ugml/h)1.130.24 4.460.96 6.141.19 CL(mgml.h-1) 11.02.56 5.170.82 5.582.79 第第22頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第21頁(yè)/共46頁(yè) 第第23頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第22頁(yè)/共46頁(yè) 第第24頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第23頁(yè)/共46頁(yè) 第第25頁(yè)頁(yè)/

11、共共46頁(yè)頁(yè)第24頁(yè)/共46頁(yè) 第第26頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第25頁(yè)/共46頁(yè) 藥物的組織分布藥物的組織分布 目的：探討藥物在組織分布規(guī)律目的：探討藥物在組織分布規(guī)律, 親和力及與藥效和毒性親和力及與藥效和毒性 的相關(guān)性。的相關(guān)性。 1. 通常選用大鼠或小鼠。通常選用大鼠或小鼠。 2. 一種有效劑量。一種有效劑量。 3. 13種組織種組織, 根據(jù)藥品特點(diǎn)相應(yīng)增加。根據(jù)藥品特點(diǎn)相應(yīng)增加。(肺肺, 脾脾, 肝肝, 心心, 腎腎, 腦腦, 肌肌, 平滑肌平滑肌, 脂肪脂肪, 生殖器生殖器, 骨髓等骨髓等) 4. 至少三個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)至少三個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn), 反映其動(dòng)力學(xué)規(guī)律。反映其動(dòng)力學(xué)規(guī)律。 第第27頁(yè)頁(yè)

12、/共共46頁(yè)頁(yè)第26頁(yè)/共46頁(yè) 第第28頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第27頁(yè)/共46頁(yè) 藥物的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)藥物的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn) 采用透析法采用透析法, 超濾法等。超濾法等。 高高, 中中, 低三種藥物濃度低三種藥物濃度, 應(yīng)接近體內(nèi)濃度。應(yīng)接近體內(nèi)濃度。 兩種動(dòng)物和人血漿。兩種動(dòng)物和人血漿。 A1998的蛋白結(jié)合率的蛋白結(jié)合率 濃度濃度(ug/ml) 大鼠大鼠 人人 6 66.049.8 97.541.78 8 75.832.8 93.158.32 10 77.943.73 97.931.94 第第29頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第28頁(yè)/共46頁(yè) 藥物排泄試驗(yàn)藥物排泄試驗(yàn) 目的：目的： 探討藥物排泄

13、途徑探討藥物排泄途徑, 排泄總量排泄總量, 排泄高峰排泄高峰, 排泄排泄 終點(diǎn)的規(guī)律和特點(diǎn)。終點(diǎn)的規(guī)律和特點(diǎn)。 1. 大鼠大鼠, 一種有效劑量一種有效劑量 2. 內(nèi)容內(nèi)容: 糞便糞便, 尿和膽汁排泄試驗(yàn)?zāi)蚝湍懼判乖囼?yàn) 3. 主要排泄途徑、排泄速率和排泄量主要排泄途徑、排泄速率和排泄量(至藥物排泄結(jié)至藥物排泄結(jié) 束為止束為止)。 4. 注意原形藥排泄累積總量占劑量的百分比注意原形藥排泄累積總量占劑量的百分比, 物料平物料平 衡問(wèn)題。衡問(wèn)題。 5. 是否存在肝腸循環(huán)是否存在肝腸循環(huán), 胃腸循環(huán)等現(xiàn)象。胃腸循環(huán)等現(xiàn)象。 第第30頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第29頁(yè)/共46頁(yè) 藥物生物轉(zhuǎn)化藥物生物轉(zhuǎn)化(代謝代

14、謝) 如原形藥在體內(nèi)生成大量具有藥理活性代謝物如原形藥在體內(nèi)生成大量具有藥理活性代謝物, 并并 其排泄總量其排泄總量6只只), 大鼠等。大鼠等。 3. 藥物制劑藥物制劑: 受試制劑受試制劑-研究的制劑。研究的制劑。 4. 參比制劑參比制劑-巳批準(zhǔn)上市的主導(dǎo)藥物劑型。巳批準(zhǔn)上市的主導(dǎo)藥物劑型。 5. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì): 通常采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)通常采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)(二二 種制劑種制劑)或或33拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)(三種制劑三種制劑)。 第第37頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第36頁(yè)/共46頁(yè) 1. 劑量劑量: 一般應(yīng)用有效劑量一般應(yīng)用有效劑量. 2. 不同劑型不同劑型(制劑制劑)和研究目

15、的和研究目的, 試驗(yàn)內(nèi)容要求不同試驗(yàn)內(nèi)容要求不同: *普通制劑普通制劑: 單劑量給藥交叉試驗(yàn)。單劑量給藥交叉試驗(yàn)。 *特殊劑型特殊劑型, 緩緩, 控釋制劑控釋制劑: 單劑量或多劑量給藥交叉試單劑量或多劑量給藥交叉試 驗(yàn)。驗(yàn)。 第第1周期周期第第2周期周期 A組組 testreference B 組組 reference test 其間清洗期約其間清洗期約1-2周周 第第38頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第37頁(yè)/共46頁(yè) 藥代參數(shù)估算藥代參數(shù)估算 單劑量試驗(yàn)主要藥代參數(shù)單劑量試驗(yàn)主要藥代參數(shù): 用房室模型或非房室模型用房室模型或非房室模型 求藥代參數(shù)求藥代參數(shù), 但其中但其中 a) AUCo-t 以梯形法

16、計(jì)算。以梯形法計(jì)算。 b) AUCo- 按下式計(jì)算按下式計(jì)算: AUCo-=AUCo-t+Ct/z 2. t為最后一次采血時(shí)間為最后一次采血時(shí)間; Ct為末次的藥物濃度為末次的藥物濃度, z為藥為藥- 時(shí)曲線(xiàn)末端部份求得的消除速率常數(shù)時(shí)曲線(xiàn)末端部份求得的消除速率常數(shù). 3. Cmax和和Tmax 以實(shí)測(cè)值表示。以實(shí)測(cè)值表示。 4. 生物利用度生物利用度: F%=AUCT/AUCR100% 第第39頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第38頁(yè)/共46頁(yè) 多劑量生物利用度試驗(yàn)主要藥代參數(shù)多劑量生物利用度試驗(yàn)主要藥代參數(shù) * 三次谷濃度三次谷濃度(Cmin) 、Tmax 、 、t1/2、 、 AUCss和和F值值.

17、* Cav= AUCss/ (用藥間隔時(shí)間用藥間隔時(shí)間) * DF=Cmax-Cmin/Cav100% 第第40頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第39頁(yè)/共46頁(yè) 生物等效性評(píng)價(jià)生物等效性評(píng)價(jià) 1. 主要對(duì)主要對(duì)Cmax, Tmax及及AUC三個(gè)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理三個(gè)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理, 評(píng)評(píng) 價(jià)生物等效性?xún)r(jià)生物等效性. 2. Cmax和和AUC對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換, 以校正其對(duì)稱(chēng)性以校正其對(duì)稱(chēng)性. 3. 用多因素方差分析用多因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn). 4. 用雙單側(cè)用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算檢驗(yàn)和計(jì)算90%可信區(qū)間可信區(qū)間. 5. 試驗(yàn)制劑試驗(yàn)制劑Cmax的的90%可信限在可信限在70

18、-143%范圍內(nèi)范圍內(nèi). AUC的的90%可信限在可信限在80-125%范圍內(nèi)范圍內(nèi). Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn). 第第41頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第40頁(yè)/共46頁(yè) 生物等效性分析和評(píng)價(jià)生物等效性分析和評(píng)價(jià) 1. 與研究的目的相關(guān)與研究的目的相關(guān): *仿制藥仿制藥:則兩制劑應(yīng)生物等效。則兩制劑應(yīng)生物等效。 *劑型改革劑型改革: 一般要求一般要求AUC生物等效生物等效, 而而Cmax和和Tmax不不 等效等效. 如速如速, 緩緩, 控釋制劑?？蒯屩苿?2. 如生物不等效如生物不等效, 出現(xiàn)超生物利用度時(shí)出現(xiàn)超生物利用度時(shí), 則考慮則考慮: * 參比制劑質(zhì)量參比制劑質(zhì)量. *按新制劑進(jìn)行研究。按新制劑進(jìn)行研究。 第第42頁(yè)頁(yè)/共共46頁(yè)頁(yè)第41頁(yè)/共46頁(yè) 3. 對(duì)存在內(nèi)源性物質(zhì)干擾的藥物