胃癌化療最新進(jìn)展

1、2021/3/231 胃癌化療最新進(jìn)展胃癌化療最新進(jìn)展 2021/3/232 內(nèi)內(nèi) 容容 胃癌防治研究現(xiàn)狀 AGC全身化療的臨床價(jià)值 AGC全身化療最新進(jìn)展 AGC全身化療常用方案 2021/3/233 胃癌防治研究現(xiàn)狀胃癌防治研究現(xiàn)狀 2021/3/234 胃癌防治研究現(xiàn)狀胃癌防治研究現(xiàn)狀 局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移期胃癌(AGC)占60-80%,是當(dāng)今 治療難題 胃癌臨床分期現(xiàn)狀胃癌臨床分期現(xiàn)狀 TNM分期分期占總體占總體%五年生存率五年生存率% I18%56-71% II15%37% III27%11-18% IV39%5% AGC66%16-23% 2021/3/235 AGC全身化療治療的臨床價(jià)

2、值全身化療治療的臨床價(jià)值 AGC的界定的界定 TNM:T4或或N3或或M1中的任一項(xiàng)中的任一項(xiàng) 非根治性手術(shù)非根治性手術(shù):姑息切除姑息切除,改道手術(shù)改道手術(shù),探查術(shù)探查術(shù) 根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移又不能再手術(shù)切除者根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移又不能再手術(shù)切除者 2021/3/236 AGC全身化療治療的臨床價(jià)值全身化療治療的臨床價(jià)值 AGC全身化療的臨床價(jià)值 隨機(jī)對照全身化療與隨機(jī)對照全身化療與BSC 文獻(xiàn)來源:日,歐,美5篇報(bào)告綜合 隨機(jī)對照:PS: 0-2,隨機(jī)分組 全身化療組: 方案有FAMTX, FEMTX, ELF 對照組: BSC(best support care) 研究結(jié)果:病例數(shù): 化療109;

3、對照88 生存期(mST):化療:對照=10:3.1月(p0.006) 1年生存率:35%-40%:10%,2年生存率6%- 10%:0;生活質(zhì)量(QoL): 化療組改善 引自引自Sasaki,T,(2000),Wils,J(1996)綜合綜合 2021/3/237 AGC全身化療治療最新進(jìn)展全身化療治療最新進(jìn)展 AGC全身化療的最新水平 RR%:單藥20%,兩藥30-50%,三藥40-70% mTTP: 6M (3-8M) mS: 9M(5-16M) QoL:50% 左右改善 不良反應(yīng)不良反應(yīng): : CL-CTC 3-4級(相當(dāng)于WHO III-IV級)20%,無化療 相關(guān)死亡事件 2021

4、/3/238 AGC全身化療治療最新進(jìn)展全身化療治療最新進(jìn)展 AGC全身化療的最新藥物 口服氟嘧啶類 5-DFURCAPECAPE, FT-207UFTTS-1FT-207UFTTS-1 紫杉醇類: PCT(taxol), DCT(taxotere) 第三代鉑類: OXA(Oxaliplatin) 拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑: HCPT,Iri 2021/3/239 AGC全身化療常用方案全身化療常用方案 5-FU類方案LV/UFT, UFTM,CAPE(Xeloda), X/DDP,S- 1 含CDDP, OXA的二聯(lián)方案 (LV)FP, LV5FUOXA 以FP(O)為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案 ECF,LF

5、EP,OELF 含蒽環(huán)類的三聯(lián)方案 FAM,EAP,FAMTX 含紫杉醇類的方案PLFC(PFC),TC 含喜樹堿類的方案HLFP,IrIP 其他方案STI571 2021/3/2310 含含5-FU類的全身化療方案類的全身化療方案 5-Fu類是類是AGC化療主藥化療主藥: 含含5-Fu類占類占76% LV/5-Fu I.V.或或 CIV 占占81% I.V.占占 19% 統(tǒng)計(jì)自統(tǒng)計(jì)自ASCO 2000-2002; ESMO 2001; IGCC 2001 2021/3/2311 5-FU應(yīng)用進(jìn)展一應(yīng)用進(jìn)展一 :LV生化調(diào)節(jié)生化調(diào)節(jié)5-FU增效增效 LV使使5-Fu治療治療AGC增效增效 方法

6、Ref.no 總例數(shù) 有效數(shù) RR% 5-FU I.V. 11577 110 19%(3-46%) LV/5-Fu I.V. 7225 66 29%(8-61%) LV5FU2 123 10 44%(95%CL23-64) LV5FU2(de Gramont,1984):LV200mg/m2 I.V. 2h,5-Fu 400mg/m2 bolus, 5-FU 600mg/m2,CIV 22h/d1,2,q2w 2021/3/2312 5-FU應(yīng)用進(jìn)展二應(yīng)用進(jìn)展二 :CIV,chrono 5-FU CIV在在AGC聯(lián)合化療中的應(yīng)用聯(lián)合化療中的應(yīng)用 方案 5-FU CIV mg/m2 Ref.no

7、 例數(shù) RR% FP(5-FU+CDDP) 200-500/d5,qw3-4w 5 89 50.6% LV5FU2 +OXA 600/d2,q2w 5 153 52.3% ECF(EPI+CDDP+5-FU) 200/d21,q3w8 7 442 62.0% PFC(PCT+5-FU+CDDP) 600-750/d5,q3w 2 77 67.0% ELFP(VP-16+LV/5-FU+CDDP) 370/d5,q4w 1 32 47.0% 上表上表5-FU CIV天數(shù)以天數(shù)以5日居多日居多,最長最長CIV 3w(ECF),最短最短CIV 2d (LV5FU2),采用微型便攜式輸注泵可方便患者采

8、用微型便攜式輸注泵可方便患者,但長期使用仍不方便但長期使用仍不方便 2021/3/2313 5-FU應(yīng)用進(jìn)展三應(yīng)用進(jìn)展三 :口服氟嘧啶新藥口服氟嘧啶新藥 口服化療的優(yōu)點(diǎn)口服化療的優(yōu)點(diǎn): 方便方便: 免除I.V.或CIV深靜脈置管.攜帶輸注泵帶來的不便. 安全性更好安全性更好: 避免靜脈炎,出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時(shí)調(diào)整劑量或 停藥 不需住院可在家治療不需住院可在家治療,便于親人照顧,減少患者間相互干擾 與影響,避免不良刺激影響情緒 門診治療減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)門診治療減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 據(jù)Payne(1992)調(diào)查103位患者,89%愿口服化療 代表藥物代表藥物: 卡培他濱卡培他濱(希羅達(dá)希羅達(dá)); TS-1 20

9、21/3/2314 腫瘤血管生成因子腫瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶,TP) 小腸小腸肝臟肝臟 希羅達(dá)希羅達(dá) 5 -DFCR 5 -DFUR CyD 5 -DFCR 5 -DFUR 5-FU 腫瘤腫瘤 希羅達(dá)希羅達(dá) CyD 5 -DFCR = 5 脫氧氟胞苷脫氧氟胞苷; 5 -DFUR = 5脫氧氟脲苷脫氧氟脲苷; CyD =胞苷脫氨酶胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶 CE 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá)) 作用機(jī)制圖作用機(jī)制圖 2021/3/2315 胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP）與腫瘤血管生成的關(guān)系）與腫瘤血管生成的關(guān)系 已知TP酶與腫瘤血管生成因子為同一物質(zhì)

10、具有高度的新生血管生成活性及抗細(xì)胞凋亡特性 與腫瘤關(guān)系 - 快速惡性生長相關(guān) - 腫瘤浸潤性生長相關(guān) - 患者預(yù)后不良 Matsuura T et al. Cancer Res 1999;59:503740 Kitazono M et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;253:797803 2021/3/2316 TPTP酶在健康及腫瘤組織內(nèi)活性分布酶在健康及腫瘤組織內(nèi)活性分布 TP活性活性(g 5-FU/mg蛋白蛋白/小時(shí)小時(shí)) *p0.05 0100200300400 500 115 115 291 351 309 309 8 13 17 18 14

11、23 24 37 13 11 36 35 25 27 16 20 結(jié)直腸結(jié)直腸 胃胃 乳腺乳腺 宮頸宮頸 子宮子宮 卵巢卵巢 腎臟腎臟 膀胱膀胱 胸腺胸腺 肝臟肝臟 肝臟肝臟(轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶) (n=) 腫瘤組織腫瘤組織 健康組織健康組織 Richard LS. Oncology 2000;Issue 9 2021/3/2317 5-FU比值比值 腫瘤灶腫瘤灶:鄰近組織鄰近組織 健康組織健康組織:血漿血漿 腫瘤灶腫瘤灶:血漿血漿 希羅達(dá)希羅達(dá) 5-FU 1 各組織中平均各組織中平均5 5FUFU濃度比值濃度比值 口服希羅達(dá)口服希羅達(dá) 與靜脈注射與靜脈注射5FU5FU比較比較 22 20 18 1

12、6 14 12 10 8 6 4 2 0 1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917 2Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325 2021/3/2318 卡培他濱卡培他濱 : : 高選擇性可模擬高選擇性可模擬5-FU CIV5-FU CIV的作用的作用, ,療效優(yōu)于療效優(yōu)于5-5- FU I.V.FU I.V.或或UFT,UFT,對對5-FU5-FU已耐藥者仍可有效已耐藥者仍可有效(20%)(20%) 卡培他濱卡培他濱 ( (希羅達(dá)希羅達(dá)) ) FDAFDA批

13、準(zhǔn)批準(zhǔn)適應(yīng)癥適應(yīng)癥 單藥治療蒽環(huán)類、紫杉醇耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 作為一線抗腫瘤藥,治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌 2002 2002 韓國韓國SDASDA批準(zhǔn)希羅達(dá)聯(lián)合順鉑一線治療批準(zhǔn)希羅達(dá)聯(lián)合順鉑一線治療AGCAGC 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá)) 2021/3/2319 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))單藥一線治療單藥一線治療AGC 報(bào)告者報(bào)告者 例數(shù)例數(shù)用法用法 RR% 不良反應(yīng)不良反應(yīng) (III-IV) Koizumi(2001) 231657mg/(m2.d)3w q4w 24% 5% Hong(2002) 39 2500mg/(m2.d)3w q4w 28

14、% HFS 6.8% Koizumi W, Taguchi.T . Proc Am Soc Clin Oncol,20:142b,2001(abstr 2320) Hong Y, Song S, Cho J,et al. Proc Am Soc Clin Oncol,21:156a,2002(abstr 623) 2021/3/2320 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合化療治療聯(lián)合化療治療AGC 2021/3/2321 腫瘤移植物內(nèi)腫瘤移植物內(nèi)TP活性的上調(diào)活性的上調(diào) 05101520 mg/kg) 對照對照 紫杉醇紫杉醇100 多西紫杉醇多西紫杉醇15 長春新堿長春新堿1.5 長春花堿

15、長春花堿3 長春地辛長春地辛5 絲裂霉素絲裂霉素C5 阿霉素阿霉素7.5 順鉑順鉑10 對照對照 氨甲喋呤氨甲喋呤50 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺200 TP 活性活性 （unit/mg 蛋白）蛋白） Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000;18:34354 2021/3/2322 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合化療治療聯(lián)合化療治療AGC的常見方案的常見方案 Xeloda+CDDP Xeloda+docetaxel/CDDP Xeloda+EPI+CDDP(I-II期) Xeloda+OXA(正在進(jìn)行) 2021/3/2323 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合

16、順鉑一線治療聯(lián)合順鉑一線治療 進(jìn)展期胃癌的進(jìn)展期胃癌的II期臨床研究期臨床研究(韓國韓國) T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2324 方案設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì): 希羅達(dá): 2500mg/m2.d, 口服, d1-14 順 鉑: 60mg/m2,靜脈注射,d1 每3周為1治療周期 T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2325 療效療效 45.8%一年生存率一年生存率 10.1M中位總體生存期中位總體生存期(

17、OS) 6.3M中位疾病進(jìn)展時(shí)間中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) 6.2M中位緩解時(shí)間中位緩解時(shí)間 19%疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(PD) 16.7%病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定(SD) 52.4%部分緩解部分緩解(PR) 2.4%完全緩解完全緩解(CR) 54.8%總體有效率總體有效率(OR) N=42 T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2326 安全性安全性 最常見血液系統(tǒng)毒性為中性白細(xì)胞減少癥最常見血液系統(tǒng)毒性為中性白細(xì)胞減少癥(3級以上級以上 32.5%),但無發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生但無發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生 手足綜

18、合癥手足綜合癥2、3級毒性反應(yīng)發(fā)生率為級毒性反應(yīng)發(fā)生率為27.5% 惡心、嘔吐、腹瀉以及粘膜炎多為惡心、嘔吐、腹瀉以及粘膜炎多為1 、2級毒性反應(yīng)級毒性反應(yīng) T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898 2021/3/2327 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌: : 一組中國的一組中國的IIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2328 目的及方案設(shè)

19、計(jì)目的及方案設(shè)計(jì) 目的目的 評估希羅達(dá)和順鉑一線聯(lián)合方案應(yīng)用于中國晚期胃 癌患者的安全性和療效 方法方法 2002/62002/10 74例患者入組,其中30例可評估 希羅達(dá) 2000mg/m2.d, bid, d1-14 順鉑 20mg/m2.d,iv. d1-5 每3周重復(fù) Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2329 患者基礎(chǔ)資料患者基礎(chǔ)資料 希羅達(dá)聯(lián)合順鉑希羅達(dá)聯(lián)合順鉑 (n=30) 男男/女女 (%) 21/9 年齡年齡: 平均范圍平均范圍 59 (3668) 轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶 :

20、 胃淋巴結(jié)胃淋巴結(jié) 14(47%) 肝肝 11(37%) 胃胃 7(23%) 肺肺 3(10%) 皮膚皮膚 3(10%) Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2330 療效療效 患者數(shù)患者數(shù)=30=303 3療程后療程后, n (%), n (%) 部分緩解（部分緩解（PRPR）13(43.3%)13(43.3%) 疾病穩(wěn)定（疾病穩(wěn)定（SDSD）16(53.3%)16(53.3%) 腫瘤控制腫瘤控制29(96.6%)29(96.6%) Jin China X cis ph2 1st li

21、ne MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2331 安全性安全性 不良反應(yīng)不良反應(yīng)例數(shù)例數(shù) N(%)N(%) 級別級別 手足綜合癥手足綜合癥7 (23%)7 (23%) 1 (3%)1 (3%) 1-21-2級級 3 3級級 中性白細(xì)胞中性白細(xì)胞7 (23%)7 (23%)1-21-2級級 嘔吐嘔吐6 (20%)6 (20%)1-21-2級級 惡心惡心5 (17%)5 (17%)1-21-2級級 腹瀉腹瀉3 (10%)3 (10%)1-21-2級級 Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication On

22、ly) in 2003 ASCO 2021/3/2332 結(jié)結(jié) 論論 希羅達(dá)聯(lián)合順鉑為胃癌有效的一線治療藥物希羅達(dá)聯(lián)合順鉑為胃癌有效的一線治療藥物, ,該方案該方案 于于20022002年被韓國年被韓國SDASDA批準(zhǔn)用于胃癌一線治療批準(zhǔn)用于胃癌一線治療 安全性好安全性好, ,口服方便口服方便, ,病人容易耐受病人容易耐受 研究顯示研究顯示, , 希羅達(dá)可替代希羅達(dá)可替代5-FU,5-FU,成為治療胃癌的基本成為治療胃癌的基本 藥物藥物 Jin China X cis ph2 1st line MGC (Publication Only) in 2003 ASCO 2021/3/2333 卡培

23、他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合多西紫杉醇聯(lián)合多西紫杉醇 一線治療進(jìn)展期胃癌一線治療進(jìn)展期胃癌 YH Park,B-Y Ryoo,S-J Choi and H-T Kim British Journal Cancer (2004),1-5 2021/3/2334 病人基礎(chǔ)資料病人基礎(chǔ)資料 總?cè)虢M例數(shù): 42 可評估例數(shù) 38安全性評估例數(shù) 41 平均年齡:53.3y (33 73) 男:女 23:19(55%:45%) 轉(zhuǎn)移灶 1 15例36% 2 20例48% 37例17% 肝臟 肺臟 腹部淋巴結(jié) 頸淋巴 骨 15(36%)3(7%) 28(67%) 10(24%) 3(7%) 2021/

24、3/2335 結(jié)果結(jié)果 Response Number(n42) % Confirmed response 23 60 CR 2 5 PR 2155 SD 614 PD7 17 Not assessable4 10 YH Park,B-Y Ryoo,S-J Choi and H-T Kim British Journal Cancer (2004),1-5 2021/3/2336 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合多西紫杉醇一線治聯(lián)合多西紫杉醇一線治 療進(jìn)展期胃癌療進(jìn)展期胃癌-無疾病進(jìn)展生存時(shí)間無疾病進(jìn)展生存時(shí)間 5.2M 2021/3/2337 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合多西

25、紫杉醇一線治聯(lián)合多西紫杉醇一線治 療進(jìn)展期胃癌療進(jìn)展期胃癌-中位生存期中位生存期 10.5M 2021/3/2338 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合多西紫杉醇一線治聯(lián)合多西紫杉醇一線治 療進(jìn)展期胃癌療進(jìn)展期胃癌-毒副作用毒副作用 2021/3/2339 結(jié)結(jié) 論論 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合多西紫杉醇一線治療進(jìn)展期胃癌療效聯(lián)合多西紫杉醇一線治療進(jìn)展期胃癌療效 確切確切(60%),達(dá)到甚至超過目前胃癌兩藥化療療效達(dá)到甚至超過目前胃癌兩藥化療療效;無疾病進(jìn)無疾病進(jìn) 展時(shí)間和中位生存期都得到明顯延長展時(shí)間和中位生存期都得到明顯延長 耐受性好耐受性好,毒副作用低毒副作用低 為為AGC化療提供了高效化療提供了高效,安全安全,方便的方案方便的方案 2021/3/2340 卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))聯(lián)合表阿霉素及順鉑一聯(lián)合表阿霉素及順鉑一 線治療晚期胃癌的線治療晚期胃癌的II期臨床研究期臨床研究(ECX) Lee Korea ECX ph2 MGC in 2004 ASCO Astr 2021/3/2341 方案設(shè)計(jì)方案設(shè)計(jì) 目的: 旨在評價(jià)X 取代5-FU后ECX 方案治療晚 期胃癌的毒性和臨床療效 劑量用法: E (50 mg/m2 IV on D1), C (60 mg/m2 IV on D1) 和X (2,000 mg/m2 PO on