丹皮酚磺酸鈉的合成及精制

1、丹皮酚磺酸鈉的合成及精制 丹皮酚磺酸鈉的合成及精制 摘 要：目的：提高丹皮酚磺酸鈉制備的收率，并提供一種新的精制方法。方法：以氯磺酸做磺化試劑，乙酸乙酯做溶劑，60反響1h，與氯化鈉成鹽后，經(jīng)活性炭脫色，乙醇精制，得到高純度的丹皮酚磺酸鈉。結(jié)果：合成了有關(guān)物質(zhì)、氯離子、硫酸根離子均合格的丹皮酚磺酸鈉，三步綜合收率不低于60%。結(jié)論：該工藝路線本錢較低，操作簡單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 關(guān)鍵詞：丹皮酚磺酸鈉 合成 精制 丹皮酚化學名為2-Hydroxy-4-methoxyacetopheone，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化等藥理活性【1】。以丹皮酚為主藥的制劑如膠囊劑、注射劑、酊劑，軟膏、膜劑

2、、片劑、等已廣泛用于臨床應(yīng)用【2】。藥物分子的大小、空間結(jié)構(gòu)及溶解性影響藥物的療效，為了進一步提高丹皮酚的生物利用度，增強其生物活性，多篇文獻對丹皮酚衍生物的合成及其藥理活性進行了報道3-7。 丹皮酚磺酸鈉能夠直接阻止Ca2+內(nèi)流，減輕鈣反常心肌細胞損傷，并降低血漿丙二醛含量，保護超氧化物歧化酶活性，減輕腎缺血再灌注引起的損傷【8】。多篇文獻9，10對丹皮酚磺酸鈉的合成進行了報道，多以濃硫酸和發(fā)煙硫酸進行磺化，產(chǎn)率較低，且易生成二磺化物。 本研究以氯磺酸代替硫酸做磺化試劑，磺化收率到達80%，并在成鹽時，參加過量氯化鈉，通過同離子效應(yīng)提高成鹽的收率，用乙醇精制合格后，三步綜合收率到達60%。

3、一、實驗局部 1.儀器與試劑 TCS-D51P300HX2電子天平，日本島津高效液相色譜儀，AVANCE400核磁共振儀，氯磺酸，丹皮酚所用試劑均為分析純和色譜純。 2.合成原理 3.合成方法 3.1 丹皮酚磺酸的制備 3.2 丹皮酚磺酸鈉的合成 3.3 丹皮酚磺酸鈉的精制 二、結(jié)果與討論 1.溶劑配比的選擇 氯磺酸活性較高，反響過程劇烈，容易生成副產(chǎn)物，引入2個磺酸基，生成二磺化物。用乙酸乙酯對氯磺酸進行稀釋，降低氯磺酸的濃度，控制滴加速度，可以很好的控制反響過程，防止副產(chǎn)物的生成。經(jīng)過試驗，當把氯磺酸稀釋10倍及以上量時，可防止二磺化物的生成。溶劑量大，本錢高，增加后處理難度，優(yōu)選10倍量

4、。 2.反響溫度的選擇 反響溫度對磺化反響影響較大，不同的溫度下會生成不同的產(chǎn)物。當溫度到達100及以上時，主要產(chǎn)物為二磺化物。溫度較低時反響不徹底，會有少量原料殘留。溫度70100之間，反響產(chǎn)物為一磺化物和二磺化物的混合產(chǎn)品。5070，反響產(chǎn)物純度較高，優(yōu)選60。 3.反響時間的選擇 磺化反響較為劇烈，反響過程嚴格控制反響時間，反響時間過短，會導致反響不徹底，反響時間過長易引發(fā)副反響。通過實驗，優(yōu)選滴加氯磺酸的時間為30min，滴加完畢，反響時間為1h。 4.反響物摩爾比的選擇 丹皮酚磺酸制備過程中，嚴格控制丹皮酚和氯磺酸的摩爾比為1：1。氯磺酸過量時，可能引發(fā)副反響；量少，原料會有剩余，均

5、不利于反響的進行。 丹皮酚磺酸成鹽時，參加1.2eq的氯化鈉，讓丹皮酚磺酸成鹽完全，由于同離子效應(yīng)，可以提高收率，但易致氯離子殘留，氯離子在下步乙醇精致時可以除去。 5.后處理對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 作為原料藥，丹皮酚的關(guān)鍵檢測標準主要有有關(guān)物質(zhì)的純度、氯離子、硫酸根。制備過程，氯離子和硫酸根均易超標，不經(jīng)過進一步處理，很難合格。雖然氯離子和硫酸根離子反復水洗可除去，但這樣會造成較大的產(chǎn)品損失。在丹皮酚磺酸鈉的水溶液中滴加惰性溶劑，析出產(chǎn)品，即可除去氯離子和硫酸根等無機鹽離子，又可降低產(chǎn)品后處理的損失。通過實驗，優(yōu)選10倍量無水乙醇。 三、結(jié)論 通過對丹皮酚磺酸鈉的合成研究，磺化優(yōu)選反響溫度為70，

6、反響時間為1.5h，成鹽后用無水乙醇精制，三步綜合收率為60%，工藝穩(wěn)定，條件溫和，適合工業(yè)化生成。 參考文獻 【1】 Papandreou V，Magiatis P，Chinou I，et al. Volatiles with antimicrobial activity from the roots of Greek Paeonia taxaJ.Journal of Ethnopharmacology， 2002，81：101-104. 【2】 秘炳火.不同提取方法對徐長卿中丹皮酚含量的影響J.時珍國醫(yī)因藥，1998，9：6-7. 【3】 Li Wj，Koike K.Asada Y，et

7、a1.Biotransformation of paeonol by Panax ginseng root and cell cultruesJ.Journal of Molecular Catalysis：Enzymatic，2005， 35：117-121. 【4】 Doifode K B，Marathey M G.Reactions of cupric bromide in dioxane. Formation of w-bromo-o-hydroxyacetophenoneJ.Journal of Organic Chemistry， 1964，29：2025-2026. 【5】 Wi

8、ndscheif P M，Vogtle E.ESustituted dipyridylethenes an dethynes and key pyridine building blocksJ.Synthesis，1994，：87-92. 【6】 Zhang L J，Qu L B，Zhang B J，et al.A convenient method for the synthesis of cyclophosphamide analoguesJ.Phosphorus，Sulfur，and Silicon and the Related Elements，2021，183：799-803. 【7】 Reddy M V B，Su C R，Chiou W F，et al.Design，synthesis，and biological evaluation of Mannich bases of heterocyclic chalcone analogs as cytotoxic agents J.Bioorganic&Medicinal Chemistry，2021，16：7358-7370. 【8】 唐景榮， 石琳.