胰腺癌術(shù)前膽管引流指征和方式選擇（完整版）

1、胰腺癌術(shù)前膽管引流指征和方式選擇（全文）摘要 胰腺癌是高度惡性的腫瘤，手術(shù)是唯一可能的根治方法。其中部分胰頭癌 病人合并梗阻性黃疸， 影響病人的肝功能、 凝血等， 對手術(shù)產(chǎn)生不良影響， 需行術(shù)前膽管引流。但部分研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前膽管引流增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前膽管引流指征、手術(shù)時(shí)機(jī)、引流方式等仍存在諸多爭議，有待 進(jìn)一步研究。目前，應(yīng)重視伴梗阻性黃疸的胰腺癌病人圍手術(shù)期的管理， 充分發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作優(yōu)勢，提倡個(gè)體化治療，以期進(jìn)一步提高圍手術(shù)期管 理質(zhì)量，改善病人預(yù)后。胰腺癌預(yù)后極差， 5 年生存率僅為 9% 1。根據(jù)腫瘤的位置不同，胰頭 癌和胰體尾癌病人的臨床表現(xiàn)不盡相同。其中，梗阻性黃疸是胰

2、頭癌病人 的主要臨床表現(xiàn)之一 2。膽管梗阻不僅使病人肝功能、凝血等指標(biāo)異 常，降低手術(shù)耐受性，嚴(yán)重者還會導(dǎo)致膽管炎，影響生活質(zhì)量，增加死亡 風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于胰腺癌晚期病人，實(shí)施膽管引流可以有效改善病人的黃 疸和瘙癢、厭食、消化不良等癥狀，提高生活質(zhì)量。然而，對于可切除胰 腺癌術(shù)前行膽管引流的指征、時(shí)機(jī)、引流方式等尚有爭議。本文對關(guān)于胰 腺癌術(shù)前膽管引流的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以探究其爭議及未來的發(fā)展方 向。1 胰腺癌術(shù)前膽管引流的指征 最初的 Whipple 手術(shù)分為兩個(gè)步驟，即一期行膽管引流，二期行腫瘤切 除。膽道梗阻導(dǎo)致高膽紅素血癥，引起心臟、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)等多 器官及系統(tǒng)受累，成為預(yù)后

3、不佳的潛在危險(xiǎn)因素。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膽管引 流可以改善免疫功能和營養(yǎng)情況，減少感染風(fēng)險(xiǎn)。早期開展手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)表 明，梗阻性黃疸病人術(shù)后出現(xiàn)肌酐升高、血液感染、腹腔出血等并發(fā)癥風(fēng) 險(xiǎn)明顯增加， 需要對這些病人進(jìn)行術(shù)前膽管引流， 提升手術(shù)耐受性。 然而， 近年的多項(xiàng)研究表明，術(shù)前進(jìn)行膽管引流對減少胰腺癌病人的術(shù)后并發(fā)癥 及改善預(yù)后并無顯著益處。 2001 年，荷蘭阿姆斯特丹學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心根據(jù) 術(shù)前膽紅素水平，將術(shù)前進(jìn)行膽管引流的病人分為 100 呵ol/L 3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組間的總并發(fā)癥發(fā)生率差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)前行膽管引流病人與直接手術(shù)病人的總并發(fā)癥發(fā)生率差 異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為術(shù)前膽管引流可

4、能并不影響術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn) 3。英國一項(xiàng)類似的研究顯示，對于可切除胰腺癌病人，盡管膽 管引流能夠提高 6 個(gè)月內(nèi)的短期生存率， 但對總生存率并無明顯提升 5 此外，部分研究結(jié)果并不支持對胰腺癌病人進(jìn)行術(shù)前膽管引流。2010 年，一項(xiàng)多中心 RCT 將 202 例胰頭癌病人隨機(jī)分為直接手術(shù)組和術(shù) 前膽管引流組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前膽管引流組病人切口感染、腹腔內(nèi)膿腫、 腹腔出血等并發(fā)癥發(fā)生率高于直接手術(shù)組( P128 (jmol/L (AUC 0.82 )時(shí)，術(shù)后并發(fā)癥 發(fā)生率明顯增加，包括二次手術(shù)( OR=2.7 ， 95%CI 1.2-5.9 )、術(shù)后出血 (OR=2.3 ， 95%CI 1.

5、1-5.1 )等；與膽管引流組相比，高膽紅素病人的二 次手術(shù)( OR=2.2 ， 95%CI 1.3-3.9 )等風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高。因此，對于高膽 紅素病人進(jìn)行術(shù)前膽管引流更有意義。目前，多個(gè)指南建議，對于具有膽 管炎或嚴(yán)重黃疸的病人，可以考慮進(jìn)行術(shù)前膽管引流。此外，對于接受新 輔助治療的病人，也需要考慮進(jìn)行術(shù)前膽管引流，以減少在延期手術(shù)過程 中高膽紅素血癥對病人的影響，減少膽管炎的發(fā)生 11-12 。但具體膽 紅素水平劃分，還需要更多的大宗隨機(jī)對照研究進(jìn)行探索。2 膽管引流的方式 關(guān)于膽管引流的方式，在內(nèi)置支架出現(xiàn)前，旁路手術(shù)是引流的主要方式， 盡管該手術(shù)可以永久解除梗阻，但由于其較大的創(chuàng)傷，

6、現(xiàn)在已經(jīng)較少使用percutaneous13 。目前，常見的方式包括經(jīng)皮肝穿刺膽管引流(transhepatic biliary drainage，PTBD )、內(nèi)鏡逆行膽管引流 ( endoscopicretrograde biliary drainage，ERBD )、內(nèi)鏡鼻膽管引流( endoscopicnasobiliary drainage ，ENBD )等。而對于 ERBD ，也有不同的支架類型， 如塑料支架(plastic stent ,PS)、自膨脹金屬支架(self-expandable metal stent ,SEMS)等，其中 SEMS 主要分為覆膜 SEMS(full

7、y covered SEMS , FCSEMS、和非覆膜 SEMS(uncovered SEMS ，UCSEMS、等。PTBD 將膽汁引流至體外，雖然引流效果比較確切，但是膽汁的 丟失會引起水電解質(zhì)紊亂,影響病人的消化功能及營養(yǎng)狀況。兩項(xiàng)來自日 本的回顧性研究均顯示,相比于 ERBD ,采用 PTBD 病人的生存率更低, 腹膜復(fù)發(fā)率更高 14-15 。美國的一項(xiàng)前瞻性研究也指出,與 ERBD 相 比, PTBD 的肝臟復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高 16。而日本的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果 更推薦ENBD，與ENBD相比，接受ERBD的病人術(shù)中膽汁培養(yǎng)均為陽性， 術(shù)后腹腔膿腫的發(fā)生率均明顯升高, 且 ERBD 也是術(shù)

8、后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素( HR=11.81 ， P0.001 ) 17?？梢?， ENBD 似乎比 ERBD 更適用 于可切除胰腺癌病人的術(shù)前膽管引流。 然而， 一篇納入 13 項(xiàng)研究的 Meta 分析指出，與接受內(nèi)鏡引流的病人相比，接受 PTBD 的病人術(shù)中并發(fā)癥發(fā) 生率明顯降低 18 。另一項(xiàng)來自我國臺灣地區(qū)的一項(xiàng)研究表明，與 PTBD相比，接受 ERBD 引流病人發(fā)生腹腔內(nèi)膿腫的風(fēng)險(xiǎn)更高 19。隨著內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)步，支架置入應(yīng)用更加廣泛 20 。然而，不同的支架類型也會影響病人的預(yù)后。盡管PS 的費(fèi)用較低，但有研究證明SEMS 的引流效果更好 21 。2016 年的一篇納入 5 項(xiàng)研究的 Me

9、ta 分 析顯示，SEMS的再介入率低于PS,術(shù)后胰痿的發(fā)生率也顯著降低 22 o Tol 等23的一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究納入了 155 例行支架置入術(shù)的 胰腺癌病人，其中53例使用SEMS, 102例使用PS,結(jié)果顯示，PS組 的術(shù)前膽管引流并發(fā)癥發(fā)生率更高（ 46% vs. 24% ， RR=1.9 ， 95%CI1.1-3.2，P=0.011 ），說明SEMS可能較PS具有更好的效果。然而，從 二期手術(shù)難度方面分析， SEMS 常與周圍組織發(fā)生炎癥和粘連，而 PS 更 易于去除，且價(jià)格更低。因此，中國胰腺癌新輔助治療指南 （2020版） 推薦，對于切除可能性較大、手術(shù)等待時(shí)間較短的病人

10、，PS是更好的選擇。關(guān)于不同 SEMS 支架的優(yōu)劣比較， 2019 年的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)臨床 研究發(fā)現(xiàn)， 兩種 SEMS（ FCSEMS 和 UCSEMS ）均有失敗的風(fēng)險(xiǎn)， FCSEMS 因其金屬全覆蓋而易產(chǎn)生支架移位， UCSEMS 則由于沒有足夠的金屬支 撐，雖然不產(chǎn)生移位，但會導(dǎo)致腫瘤向支架內(nèi)生長，出現(xiàn)再次梗阻的可能 性較大24 。因此，不同的引流方式及支架選擇各有利弊。同時(shí)，具體 的選擇也須結(jié)合病人的實(shí)際病情特點(diǎn)，目前尚未達(dá)成明確的共識，未來需 要更高質(zhì)量的臨床研究來提供更新的證據(jù)。3 膽管引流后手術(shù)時(shí)機(jī)的把握對于膽管引流后多久進(jìn)行手術(shù)，目前仍有很大的分歧。歐洲的一項(xiàng)前瞻性 多中

11、心研究根據(jù)支架放入與手術(shù)的間隔時(shí)間將病人分為短期（ 4 周）、 中期（48周）和長期（8周）3組，短期組病人嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率更高(43.4% vs. 20.0% vs. 24.2%，P0.001 )，住院時(shí)間更長16(1052 ) d vs. 12 (835 )d vs. 12 (843 )d， P=0.025 。多元校正模型確定引流時(shí)間 U級并發(fā)癥發(fā)生率更高(P=0.002 )，在多因素生存分析中，胰腺癌病人的手術(shù)間隔 6 周與預(yù) 后不良相關(guān) 27。故該研究認(rèn)為，縮短術(shù)前引流與手術(shù)的間隔時(shí)間可能 會改善腫瘤病人的術(shù)后結(jié)局。4 膽管引流的感染預(yù)防 如前所述，多項(xiàng)研究均顯示術(shù)前膽管引流會導(dǎo)致手

12、術(shù)切口感染風(fēng)險(xiǎn)升高。 美國的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與直接手術(shù)病人相比，接受術(shù)前膽管引流的 病人切口感染發(fā)生率明顯增高( 19% vs. 9% ， P=0.001 )，且膽汁中腸桿 菌屬( OR=2.4 ， 95%CI 1.5-4.1 ， P=0.001 )的存在顯著增加了切口感染 的風(fēng)險(xiǎn) 28。因此，探討圍手術(shù)期的抗生素使用十分重要。日本的一項(xiàng)回顧性研究對比了圍手術(shù)期預(yù)防性使用頭孢唑林和 頭孢曲松的手術(shù)切口感染發(fā)生率，結(jié)果顯示，頭孢曲松組病人的手術(shù)部位 感染發(fā)生率顯著低于頭孢唑林組(20% vs. 41% ， P=0.016 )；此外，大 多數(shù)圍手術(shù)期培養(yǎng)陽性的膽汁中均有腸桿菌屬，此類細(xì)菌大多對

13、頭孢唑林 耐受，而對頭孢曲松敏感 29。法國的一項(xiàng)回顧性研究也指出，圍手術(shù)期使用哌拉西林 + 他唑巴坦替代頭孢唑林， 可使病人術(shù)后腹腔內(nèi)膿腫 ( 10% vs. 36% ， P=0.0008 )、呼吸道感染( 3% vs. 15% ， P=0.02 )、菌血癥 (41% vs. 6% ， P 0.001 )減少，同時(shí)住院時(shí)間明顯縮短 17( 1327 ) d vs. 13( 1014 ) d， P0.001 30。因此，對于術(shù)前膽管引流病 人，圍手術(shù)期應(yīng)更積極使用抗生素，但具體抗生素使用方案仍需要更多的 研究進(jìn)行探索。隨著手術(shù)技術(shù)提升和圍手術(shù)期多學(xué)科支持，高膽紅素血癥并非手 術(shù)禁忌。目前，僅推薦