《GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)》（2018）要點(diǎn)匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改171.GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)（2018）要點(diǎn)胰升血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑屬于腸促胰素類藥物，近年來(lái)在T2DM治療領(lǐng)域得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。2005年，國(guó)際上第一個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑成功上市，其后10余年來(lái)，隨著研發(fā)的不斷深入和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的逐漸積累，該類藥物在T2DM治療中的地位不斷得到提升。中國(guó)型糖尿病防治指南（2017年版）也將其列入二聯(lián)降糖治療選擇之一。目前，我國(guó)已上市的GLP-1受體激動(dòng)劑包括艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽和艾塞那肽周制劑。一、GLP-1受體激動(dòng)劑發(fā)展史及分類腸促胰素是從腸道分泌的可刺激胰島素分泌的

2、物質(zhì)的統(tǒng)稱。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)腸促胰素主要有葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和GLP-1。GIP在T2DM患者中水平正?；蛏?，對(duì)胰島細(xì)胞的促胰島素分泌作用弱，其臨床應(yīng)用價(jià)值有限。目前，臨床上腸促胰素類藥物均基于GLP-1。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，GLP-1受體激動(dòng)劑可分為兩大類：第一類是基于exendin-4結(jié)構(gòu)，由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列與人GLP-1同源性較低；第二類基于天然人GLP-1結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)人GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工而成，與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，如利拉魯肽。目前，國(guó)內(nèi)上市的貝那魯肽為重組人GLP-1分子，與人GLP-1氨基酸序列完全相同。不同GLP-

3、1受體激動(dòng)劑的藥代動(dòng)力學(xué)和分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)存在差異（附錄）。根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短，GLP-1受體激動(dòng)劑分為短效和長(zhǎng)效制劑兩大類，短效制劑包括艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽，長(zhǎng)效制劑包括利拉魯肽和艾塞那肽周制劑。二、GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用方法GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用主要推薦意見(jiàn)總結(jié)見(jiàn)表。1.適應(yīng)證與使用時(shí)機(jī)：GLP-1受體激動(dòng)劑適用于成人T2DM患者，該類藥物在我國(guó)得到藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的適應(yīng)證如下。（1）艾塞那肽：適用于服用二甲雙胍、磺脲類、TZDs、二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用、二甲雙胍和TZDs聯(lián)用不能有效控制血糖的T2DM患者的輔助治療以改善血糖控制。（2）利拉魯肽：適用于成人T2DM患者控制血糖，

4、適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。（3）貝那魯肽：用于成人T2DM患者控制血糖，適用于單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者。（4）利司那肽：適用于飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上接受二甲雙胍單藥或聯(lián)合磺脲類藥物治療血糖控制不佳的成年T2DM患者。（5）艾塞那肽周制劑：用于改善T2DM患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺脲類及二甲雙胍合用磺脲類血糖仍控制不佳的患者。中國(guó)型糖尿病防治指南（2017年版）將GLP-1受體激動(dòng)劑列為可用于二線治療的藥物。綜上所述，本專家指導(dǎo)意見(jiàn)建議，GLP-1受體激動(dòng)劑可作為單藥或多種口服降糖藥物及基礎(chǔ)胰島

5、素治療控制血糖效果不佳時(shí)的聯(lián)合治療藥物。2.禁忌證：GLP-1受體激動(dòng)劑禁用于（1）對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者；（2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史患者；（3）型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN）患者。3.用法用量：GLP-1受體激動(dòng)劑皮下注射部位可選擇大腿、腹部或上臂。艾塞那肽起始劑量為5g每日次，根據(jù)患者臨床反應(yīng)，在治療個(gè)月后劑量可增至10每日2次；注射時(shí)間在早餐和晚餐前60min內(nèi)（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6h或更長(zhǎng)）。利拉魯肽起始劑量為0.6mg每日次；至少1周后，劑量應(yīng)增至1.2mg；根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為進(jìn)一步改善降糖效果，可在至少周后將劑量增至1.8mg。利

6、拉魯肽每日注射次，可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥，推薦于每天同一時(shí)間注射，建議選擇每天最為方便的時(shí)間。在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。貝那魯肽起始劑量為每次0.1mg，每日3次，餐前5min皮下注射。治療周后，劑量應(yīng)增加至0.2mg，每日3次。利司那肽起始劑量為10g每日次，治療第15天劑量增至20g每日1次；注射時(shí)間在每日任何一餐前60min內(nèi)。艾塞那肽周制劑劑量為2mg每7（每周）1次；可在一天中任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。4.常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理原則（1）胃腸道反應(yīng)：GLP-1受體激動(dòng)劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等。

7、胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴性，為減少胃腸道反應(yīng)，可從小劑量起始，逐漸加量。在患者可耐受的情況下，盡量避免停藥。（2）低血糖：GLP-1受體激動(dòng)劑單獨(dú)使用不會(huì)導(dǎo)致低血糖，但與其他可導(dǎo)致低血糖的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增高。（3）免疫原性：予艾塞那肽注射液治療后患者可能會(huì)產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體，少部分患者由于產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體效價(jià)高可能會(huì)導(dǎo)致不能改善血糖控制。5.特殊人群（1）合并心血管疾病患者：糖尿病患者是心血管疾病的高危人群。我國(guó)近期發(fā)表的反映我國(guó)糖尿病及心血管專家治療觀點(diǎn)的2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)也建議對(duì)于血糖控制不佳的合并ASCVD的T2DM患者，在二甲

8、雙胍等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上可考慮優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物治療。（2）心力衰竭高危患者：在心血管高危的T2DM患者中，利拉魯肽、利司那肽和艾塞那肽周制劑治療不增加因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。（3）合并超重/肥胖患者：GLP-1受體激動(dòng)劑可減輕體重和改善中心性肥胖。（4）腎功能受損患者：艾塞那肽主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)清除，在輕、中度腎功能損傷（肌酐清除率3080ml/min）患者中清除率輕微下降，不需調(diào)整劑量；不推薦用于終末期腎病或嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率30ml/min）的患者。利拉魯肽不經(jīng)腎臟代謝，輕、中、重度腎功能受損患者使用均無(wú)需調(diào)整劑量，但不推薦用于終末期腎病患者。利司那肽在輕度或中度腎

9、功能損害患者中無(wú)需調(diào)整劑量，不推薦用于重度腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）或終末期腎病患者。（5）肝功能受損患者：艾塞那肽尚未在急性或慢性肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究；根據(jù)利拉魯肽2018年中國(guó)說(shuō)明書(shū)，輕、中度肝功能受損的患者使用利拉魯肽無(wú)需調(diào)整劑量，不推薦用于重度肝功能受損患者。有臨床研究顯示利拉魯肽可降低非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者肝臟脂肪含量，延緩甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD進(jìn)展。利司那肽在肝功能損傷患者中無(wú)需調(diào)整劑量。艾塞那肽周制劑尚未在急性或慢性肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。（6）有胰腺炎病史的患者：該類藥物臨床使用的患者中曾觀察到急性胰腺炎的發(fā)生，故出于安全性考慮

10、，如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)立即停用該類藥物；對(duì)確診但未確定由其他原因引起的胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用該類藥物。（7）有嚴(yán)重胃腸道疾病患者：在此類患者中應(yīng)慎用。（8）T1DM或DKA患者：GLP-1受體激動(dòng)劑不可替代胰島素，不適用于T1DM或DKA的治療。（9）妊娠期、哺乳期婦女及兒童患者：目前不推薦該類藥物用于妊娠期和哺乳期婦女、以及18歲以下人群。（10）有MTC病史或家族史患者：出于安全考慮，有MTC病史或家族史以及MEN2患者禁用GLP-1受體激動(dòng)劑。三、GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床證據(jù)四、GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)與GLP-1受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，目前已知GLP-1

11、受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1受體激動(dòng)劑具有多效性作用。1.降糖作用機(jī)制：GLP-1受體激動(dòng)劑可糾正T2DM的多重病理生理機(jī)制，從而發(fā)揮降糖作用，主要機(jī)制包括（1）促進(jìn)胰島素生物合成和分泌，GLP-1以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素釋放，還可增加胰島素合成；（2）抑制胰升血糖素分泌，GLP-1可直接作用于胰島細(xì)胞或間接通過(guò)刺激分泌的胰島素和生長(zhǎng)抑素的旁路效應(yīng)，以葡萄糖濃度依賴性方式抑制胰升血糖素釋放；（3）保護(hù)細(xì)胞，增加細(xì)胞數(shù)量，GLP-1可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其增生、再生，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)其功能恢復(fù)；（4）減少肝糖輸出，抑制肝臟葡萄糖生成。（5）抑制食欲，增加飽腹感，從而減少熱量攝入；（6）延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)。2.減重作用機(jī)制：3.心血管保護(hù)機(jī)制：五、總結(jié)和展望GLP-1受體激動(dòng)劑是T2DM治療領(lǐng)域的一類重要新型降糖藥，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，目前我國(guó)已上市艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽和艾塞那