局部晚期食管癌圍手術期免疫治療進展

1、局部晚期食管癌圍手術期免疫治療進展(全文)今年 ASCO 會議報道了多項食管癌圍手術期免疫治療研究，主要 包含以下四項臨床研究：N IC-E SC C201 9 研 究這是一項多中心、幵放標簽、單臂、U期研究：卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為可切除的局部晚期食管鱗狀細胞癌的新輔助治療。新輔助治療方案為 2 個周期的卡瑞利珠單抗 (200mg ， d1)+ 化 療白蛋 白 紫杉醇(260 mg/m2 ，d1 ，d8)+ 順鉑(75 mg/m2 ， d1-3) ，每 21 天 為 1 個周期 。主要終點是原發(fā)腫瘤的病理完全緩解(pCR) 率。共56 例患者入組。 51 例患者行手術切除。 18 例(35.

2、3%) 達到了 pCR ； 主要病理緩解 (MPR)12 例 (23.5%) ，不 完全病理 緩解 (IPR)21 例 (41.2%) 。最常見的治療相關不良事件 為白細胞計數(shù)下降 (36%) 、 嘔 吐 (34%) 和脫發(fā) (32%) 。6 例 (11%) 患 者 出 現(xiàn) 3 級治療相關不良反 應，無 4 級 或 5 級治療相關不良反應。最常見的免疫相關不良事 件包括12級皮疹、斑疹性丘疹 (13%)和反應性皮膚毛細血管增 生(RCCEP , 9%) 0治療前CREBBP和KMT2D 突變與術后病理無 應 答 (IPR 和 疾 病 穩(wěn) 定 ) 相 關 (CREBBP ，P=0.046；KMT

3、2D,P=0.047)N ICE 研 究一項新輔助免疫治療聯(lián)合化療治療可切除胸段食管鱗狀細胞癌的 n期臨床研究：旨在評估白蛋白紫杉醇和卡鉑聯(lián)合卡瑞利珠單抗 （NICE 新輔 助 治療 方案 ）的有效性和安全性。主要終點是pCR 率 。次要終點包括 R0 切除率、 不良事件和無病生存。 該研究共納入 60 例患者，55 例（91.7%） 患者接受了 2 個周期 NICE 方案，4 例未能 接受完整的新輔助治療（ 3 例患者耐受性不佳， 1 例退出） ， 1 例 在新輔助治療的第2個周期因肺炎死亡。35級治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率為 53.3% ,導致停藥的TRAEs發(fā)生率為6.7% ,

4、 常見 3 5 級 TRAEs 有淋巴細胞減少 （50% ）、血小板減少 （10% ）、 肺炎（ 5% ）和甲狀腺功能不全（ 3.3% ）。所有患者均行根治性 （R0） 切除，無住院死亡病例和術后 30 d 死亡病例。 pCR （ ypT0N0 ） 率為 42.5% （ 20/47 ）， 5 例 患者（10.6%） 的原發(fā)灶實現(xiàn)了 pCR ， 但存在淋巴結(jié)殘留病變（ ypT0N+ ） 。編 號 404 7 研 究該I b期研究旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療和阿帕替尼作為局部晚期食管鱗癌新輔助治療的安全性和有效性。新輔助治療方案為卡瑞利珠單抗 +白蛋白紫杉 醇+ 奈達鉑+阿帕替尼。共納入 30 例

5、患24 例者 ， 6 例患者接受 2 個周期的新輔助治療作為安全性評估，患者接受 4 個周期的新輔助治療， 4 8 周后行食管切除術0主要 終點是安全性和可行性0入組 30 例患者中， 5 例患 者 接受了 2 個 周期的新輔助治療， 1 例 因 3 級 ALT 升高錯過第 2 個周期的治療， 其余 24 例均接受了 4 個周期的新輔助治療0共有 11 例 （36.7%） 患者經(jīng)歷了 3 級新輔助治療相關不良事件 （TRAEs） 0最常見的 3 級 TRAEs 為中性粒細胞減少 （占 23.3%） 0 29 例患者在新輔助治療后 接受微創(chuàng)食管切除術 （McKeown手術）0 5 例患者發(fā)生了不

6、良反應導致手術延遲0 29 例食管切除術患者中， 15 例（51.7%） 達到了 MPR , 7例（24.1%）患者達到pCR o接受4個周期新輔助治療的24例患者中， pCR 和 MPR 率分別為 29.2% 和 58.3% 。編 號 405 1 研 究該U期研究主要探索新輔助化療序貫免疫治療在食管癌的療效。該研究納入了 T3 、 T4 或淋巴結(jié)陽性的食管鱗癌患者 30 例，并分配 至試驗組（化療后 2 d 給予特瑞普利單抗）和對照組（ 同時給予化 療和特瑞普利單抗），每組各15 例。化療方案為紫杉醇 + 順鉑 。試驗組和對照組分別有 11 例和 13 例患者在完成 2 個周期新輔助 化療加

7、特瑞普利單抗后接受手術治療。試驗組和對照組的pCR 率分別為 36.4% （N=4 ）和 7.7% （ N=1 ），試驗組患者 pCR 率 有升高趨勢（疋=3.092,P=0.079）0關于食管癌圍手術期研究的思考新輔助放化療地位進一步確立，新輔助化療的療效仍需探索自從 2012 年新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表了 CROSS 研究，近 10 年的時間里，各種探索前赴后繼，其中 NEOCRTEC5010 研究在中 國食管鱗癌人群中證實了新輔助放化療的優(yōu)越性?；诖?，新輔助 放化療已經(jīng)成為局部晚期可手術食管癌的標準治療。 近期發(fā)表的 CROSS 和 NEOCRTEC5010 研究的長期隨訪結(jié)果進一步鞏固了

8、該 治療手段在局部進展期食管癌的地位和作用1,2 。然而，新輔助放化療在我國真實世界的實施率并不高，這可能與我 國國情及食管癌多學科綜合 治療開展較晚有關。 基于 OEO2 和 JCOG9907 等臨床研究的結(jié)果， 我國食管癌的術前治療仍以化療為 主。多項研究表明，新輔助化療的近期有效率和pCR 率均低于新輔助放化療(35.7%: 3.8%3; 38.9%: 5.6%4; 27.6%:4.8%5 )。但一 項匹配性回 顧性研 究提示，新 輔助放 化療與新輔 助化療的 5 年生存率沒有差異 ( 77.3% : 61.3% ；HR=1.57；95%CI ：0.86 2.87 ； P=0.141 )

9、4 。 近期另一項隨機對照研究的初期分 析結(jié)果顯示， 新輔助放化療與新輔助化療的 1 年生存 率沒有差異(87.1% : 82.6% ； P=0.3 )3 。所 以，新 輔助同 步放 化療與 新輔 助化療相比，在給患者帶來 OS 獲益方面孰優(yōu)孰劣，還未有定論， 期待該研究長期隨訪的證據(jù)。今年 ASCO 和去 年 ESMO 公布的晚期食管癌一線治療的三大臨床 研究均證實免疫治療聯(lián)合化療可以給晚期食管癌患者帶來更多的 生存獲益。因此，人們把目光 聚焦到圍手術期化療聯(lián)合免疫治療， 免疫治療能否繼續(xù)向前線推進，給患者帶來更多、更長久的生存獲 益呢？新輔助化療聯(lián)合免疫治療：異軍突起，未來可期新輔助免疫治

10、療的理論基礎在于能夠提前激活全身免疫系統(tǒng)去發(fā) 現(xiàn)并清除一些微小病灶，進而降低復發(fā)率，提高患者生存率。今年 ASCO 報道的食管癌研究，大多數(shù)是新輔助化療聯(lián)合免疫治療的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該療法不僅安全性良好，且療效喜人。結(jié)合既 往研究，筆者發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合免疫治療的pCR 率 為 20% 42.5% 。其 中 NICE 研究納入了多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期相對較晚的患者，取 得 的 pCR 率最 高 ， 達 到 42.5% ，這一結(jié)果甚至比肩新輔助放化療 的 pCR 率，實屬難能可貴。另外其他多項研究報道的pCR 率差別較大，大多在 20% 左右，筆者分析其原因為：倉管檢呃新輔裁免膠輸廳卩|泮化療方案的選擇:

11、不同化療藥物可以對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，有研究表明紫杉類藥物能夠最大限度地誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，進而激活免疫微環(huán)境。橫向?qū)Ρ冉趫蟮赖氖彻馨┮痪€治療研究，紫杉 醇/順鉑為基礎的聯(lián)合免疫治療相比氟尿嘧啶/順鉑為基礎的聯(lián)合 免疫治療，患者的生存獲益更加明顯。因此，新輔助治療時，筆者 推薦紫杉類+鉑類藥物的化療方案作為聯(lián)合?；煹膭┝繌姸群兔芗裕阂詐CR率最高的 NICE研究為例，該研究的化療劑量強度和密集性較高一一卡鉑( AUC=5 iv q3w ) +白蛋白紫杉醇(100 mg/m2iv qwk );同時白蛋白紫杉醇也避免了激素藥物可能帶來的免疫負向調(diào)節(jié)效應。高劑量密集型化療有可能

12、會提高新輔助化療聯(lián)合免疫 治療的pCR率，這值得進一步研究驗證 化療聯(lián)合免疫治療的模式：今年 ASCO 編號 4051 研究發(fā)現(xiàn)，化療后休息 2 d 再給予 PD-1 單 抗取得了更高的 pCR 率?？赡苁怯捎谠诮?jīng)過 2 d 休息后，化療藥 物被代謝出體外， 進而減少 了對 T 細胞的殺傷， 可以更好地發(fā)揮抗 PD-1 抗體的治療效果；另外，化療序貫免疫治療，也有可能規(guī)避 化療對免疫微環(huán)境的負向作用。但由于目前入組患者的樣本量較 少，尚不能得出明確結(jié)論，期待后續(xù)研究給我們答案。目前，多項新輔助化療聯(lián)合免疫治療對比新輔助化療的川期、隨機、對照研究正在進行中， 期待這些研究的結(jié)果能為我們提供更高級

13、別 的循證醫(yī)學證據(jù)，改變臨床實踐，提高我國食管癌圍手術期綜合治 療的診治水平。新輔助免疫治療聯(lián)合放化療：曇花一現(xiàn)，還是王者歸來？新輔助同步放化療是局部進展期可切除食管鱗癌的標準治療，和單純 手 術相比，能給患者帶來長期的生存獲益。既往多項研究發(fā)現(xiàn)， 放療聯(lián)合免疫治療具有良好的協(xié)同效應，因此人們非常期待新輔助 同步放化療聯(lián)合免疫治療能給這部分患者帶來更多的獲益。 在 2019 年 ASCO 會議中， 韓國率先報道了一線同步放化療聯(lián)合免疫治療研究（ NCT02844075 ），該研究共納入 28 例 患者，新輔 助放化療聯(lián)合免疫治療的 pCR 率僅為 23.1% ， 且 2 例患者術后出 現(xiàn)嚴重肺

14、損傷而死亡7 ， 這給新輔助放化療聯(lián)合免疫治療的療效 和安全性敲響了警鐘。然而，針對新輔助放化療聯(lián)合免疫治療的研 究并未終止， 上海交通大學瑞金醫(yī)院李鶴 成教授領銜的 PALACE-1 研究對我國局部晚期可手術食管鱗癌進行了的探索，術前治療方案包括：卡鉑（ AUC=2 ， 1 周 1 次，共 5 次），紫杉醇（ 50 mg/m2 ， 1 周 1 次， 共 5 次），放療（共 23 次，每次劑量 1.8Gy ， 1 周 5 次）以及帕博利珠單抗（ 2 mg/kg ，治療開始的第 1 天和 第 22 天 給藥），該研究所報道的 pCR 率為 55.6% ， 新輔助治療過程中常 見不良反應為淋巴細胞

15、減少 （100% ）、貧血（ 80% ）、食管炎（ 55% ）、 肺炎（ 20% ）；65% 的患者出現(xiàn) 3 級以上不良反應， 耐受性良好 8 。基 于 PALACE-1 研 究 較 高 的 pCR 率和良好的安全性，針對我國局部晚期可手術食管鱗癌患者的大樣本、多中心、U期研究（ PALACE-2 ）正在進行中。期待新輔助同步放化療聯(lián)合免疫治療 能給患者帶來更高的 pCR 率和更多的生存獲益 ，這也給 Watch & See 非手術治療策略在局部晚期食管癌治療中具有一定的前景。隨著多組學技術和醫(yī)藥科技的發(fā)展，精準篩選、精準評估和多學科綜 合治療等必將得到巨大的進步， 局部晚期食管癌患者能夠保留

16、食管 功能、高生活質(zhì)量和長期生存將不再遙遠術前免疫 or 術后免疫：孰優(yōu)孰劣，還是強強聯(lián)合？Checkmate-577 研究主要探討經(jīng)新輔助放化療的食管癌患者、手 術切除后有病理殘余病灶(ypT1或ypN1 )人群給予免疫治療能否提高無復發(fā)生存率(DFS )。該研究最終結(jié)論是，與安慰劑相比，納武利尤單抗能夠提高這部分人群的DFS ， 今年 ASCO 會議也更新了其 PFS2 數(shù)據(jù)，納武利尤單抗組患者具有更長的PFS 時間。這項研究主要基于國外食管癌人群，且大部分為食管腺癌，同時因 為新輔助放化療在我國的使用率并不高，該研究結(jié)果能否適用于我國食管癌患者仍有待進一步驗證; 另外， 因為對照組患者的

17、 DFS 時間只有 11 個月，明顯低于 5010 研究和 CROSS 研究的對照組， 所以 該研 究的手術質(zhì)量也受到很多專家的 質(zhì)疑。但無 論如何， Checkmate-577 作為食管癌首個術后免疫治療的研究得到了陽性 結(jié)果，從亞組分析看，術后免疫治療一定有合適的人群，后續(xù)期待 針對我國人群的相關探索結(jié)果。Checkmate-577 研究的成功也給我們帶來了更多的思考：食管癌 的圍手術期免疫治療該如何進行？術后免疫治 療和術前免疫治療 哪個更好？筆者進行了一些文獻檢索和閱讀，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有不少研究證實手術應激和麻醉等可以誘導機體產(chǎn)生免疫抑制效應，可能促進 某些類 型腫瘤患者的復發(fā)9 。因此， 在圍手術期間調(diào) 節(jié)免疫微環(huán)境將有助于腫瘤的清除和減少腫瘤復發(fā),例如術后運用小劑量表觀遺傳藥物可以清除轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的免疫抑制細胞,延緩小鼠腫瘤的轉(zhuǎn)移并延長其生存時間10Tim wfe盡管有證據(jù)表明相比于輔助免疫治療，新輔助免疫治療能夠誘導出更多腫瘤駐留 T細胞克隆11，并導致小鼠更長時間的生存12,但是手術所帶來的免疫抑制效應可激發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA )軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)( SNS )的反應，同時促進免疫抑制分 子分泌及區(qū)域淋巴結(jié)和遠處殘留或循環(huán)腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，并刺激先前存在的休眠微轉(zhuǎn)移瘤