最新：tld風(fēng)濕科進(jìn)展as文檔資料

1、常 州 制 藥changzhou pharmaceutical目錄目錄 沙利度胺簡(jiǎn)要回顧 沙利度胺大事記 沙利度胺作用機(jī)制 沙利度胺臨床用途 沙利度胺治療as臨床研究進(jìn)展常 州 制 藥changzhou pharmaceutical沙利度胺大事記沙利度胺大事記1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士ciba藥廠首次合成沙利度胺在歐洲首次上市，主要用于預(yù)防妊娠性嘔吐發(fā)現(xiàn)沙利度胺與新生兒畸形有關(guān)，被禁用，反應(yīng)停事件發(fā)現(xiàn)沙利度胺減輕麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑美國(guó)fda批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)病皮膚損害美國(guó)fda批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亞式的傳奇歷程沙利度胺：莎士比亞

2、式的傳奇歷程 近800項(xiàng)有關(guān)沙利度胺的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及150多種疾病發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抑制腫瘤壞死因子（tnf-）作用抗炎作用發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗血管新生作用抗腫瘤作用1991年1998年1. keith stewart. (2014) how thalidomide works against cancer. science, 343(6168):256-257.2. eric s. fischer.etal.(2014) nature, structure of the ddb1crbn e3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.3.

3、mirna kvajo .(2014) drug rehab.cell, 159, october 9:223揭示沙利度胺抗腫瘤靶點(diǎn)crbn2014年常 州 制 藥changzhou pharmaceutical反映亭主要藥理作用反映亭主要藥理作用frank me,macpherson gr,figg wd. thalidomide j. lancet,2004,363（9423）：1802-1811thalidomide 抗新生血管抗新生血管抗抗tnf-tnf- 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)凋亡抗纖維化抗纖維化抗增殖抗增殖鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜常 州 制 藥changzhou pharmaceutical

4、沙利度胺作用機(jī)制沙利度胺作用機(jī)制current topics in medicinal chemistry, 2012, vol. 12, no. 13:1456-1467tnf-tnf-是一種促炎癥細(xì)胞因子，具有介具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用，許多研究證實(shí)導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用，許多研究證實(shí)tnf-tnf- 與脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。與脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。nf-是核轉(zhuǎn)錄因子，通常和抑制因子ib以復(fù)合物形式存在于胞質(zhì)中，當(dāng)白細(xì)胞受各種刺激后，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路激活的蛋白激酶c，使ib磷酸化，從而解除了其對(duì)nfb的抑制狀態(tài)， 使后者激活并進(jìn)入細(xì)胞核，與相應(yīng)dna 小盒結(jié)合，造成炎性基因轉(zhuǎn)錄，大量炎

5、癥介質(zhì)如tnf-、il-1、il-6 等分泌。沙利度胺可能通過(guò)抑制沙利度胺可能通過(guò)抑制i-i-磷酸化過(guò)程磷酸化過(guò)程，從而抑制了，從而抑制了tnf-tnf- 的合成。的合成。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)新機(jī)制沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)新機(jī)制a. keith stewart. (2014) how thalidomide works against cancer. science, 343(6168):256-257.抑制b細(xì)胞通路激活t細(xì)胞通路t細(xì)胞和b細(xì)胞是人體重要的免疫相關(guān)細(xì)胞，在人類免疫功能中發(fā)揮關(guān)鍵的作用；沙利度胺結(jié)合到crbn蛋白上，隨后cr

6、bn激活crbne3泛素化連接酶復(fù)合物的酶活性。轉(zhuǎn)錄因子ikaros（ikzf1）和aiolos（ikzf3）在經(jīng)過(guò)泛素ub分子修飾后會(huì)發(fā)生蛋白水解。這一過(guò)程將會(huì)激活t細(xì)胞和抑制b細(xì)胞，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑難雜癥沙利度胺多用于自身免疫性疾病的疑難雜癥強(qiáng)直性脊柱炎（強(qiáng)直性脊柱炎（asas）紅斑狼瘡（le）血管炎白塞?。╞d）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ra）肺間質(zhì)纖維化（ipf）干燥綜合癥（ss）常 州 制 藥changzhou pharmaceutical背景背景1.arthritis rheum.1999

7、mar;42(3):580-1.u強(qiáng)直性脊柱炎(，as)是一種慢性自身炎癥性疾病，以中軸關(guān)節(jié)受累為主，可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直。我國(guó)患病率初步調(diào)查為0.3左右，男性多見(jiàn)，發(fā)病年齡通常在1331歲，高峰為2030歲。uas是一種多基因疾病，研究表明它發(fā)病發(fā)展 與tnf-、il-1等細(xì)胞因子密切相關(guān)。u治療方法治療方法1： u藥物治療u nsaids：羅非昔布、扶他林u生物制劑：英利昔單抗udmards：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特u糖皮質(zhì)激素utnf-拮抗劑：益賽普u沙利度胺沙利度胺u手術(shù)治療u其他治療常 州 制 藥changzhou pharmaceutical 1 1）

8、一項(xiàng)沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎為期一年）一項(xiàng)沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎為期一年的開(kāi)放性臨床試驗(yàn)的開(kāi)放性臨床試驗(yàn)研究目的：研究目的：通過(guò)單中心 、開(kāi)放性臨床研究來(lái)了解tld治療as的有效性，并觀察外周血單核細(xì)胞（pbmc）tnf-的表達(dá)水平。研究周期：研究周期：1年研究對(duì)象：研究對(duì)象： 30例as患者，男（2664歲）as病程（236年）治療方案：治療方案： tld起始劑量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/d。主要終點(diǎn)事件：主要終點(diǎn)事件：basdai、basfi、晨僵持續(xù)時(shí)間、likert 4級(jí)全身疼痛評(píng)分likert 4級(jí)脊柱疼痛評(píng)分、likert 4級(jí)患者評(píng)分、likert 4級(jí)醫(yī)生

9、評(píng)分次要終點(diǎn)事件：次要終點(diǎn)事件：胸部擴(kuò)張程度、手及地距離、枕骨及墻距離、esr 、crp有效治療定義：有效治療定義：有有 效：效：任意7項(xiàng)主要終點(diǎn)事件有4項(xiàng)改善程度20%顯著療效：顯著療效：任意7項(xiàng)主要終點(diǎn)事件有4項(xiàng)改善程度50%feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：有效率結(jié)果：有效率沙利度胺治療沙利度胺治療asas，1 1個(gè)月起效，個(gè)月起效，3 3個(gè)月療效顯著個(gè)月療效顯著沙利度胺治療沙利度胺治療asas改善改善20%20

10、%的比例的比例沙利度胺治療沙利度胺治療asas改善改善50%50%的比例的比例有效有效顯著療效顯著療效feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：主要終點(diǎn)事件結(jié)果：主要終點(diǎn)事件沙利度胺治療沙利度胺治療asas，主要指標(biāo)顯著改善主要指標(biāo)顯著改善feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharma

11、ceutical結(jié)果：次要終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)果：次要終點(diǎn)指標(biāo)沙利度胺治療對(duì)沙利度胺治療對(duì)asas，次要指標(biāo)也顯著改善次要指標(biāo)也顯著改善feng huang et al. arthritis & rheumatism)vol. 47, no. 3, 2002, pp 249254常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：結(jié)果：tnf-tnf-沙利度胺治療沙利度胺治療asas以后，以后， tnf- tnf- 水平各期對(duì)比水平各期對(duì)比 沙利度胺治療沙利度胺治療asas，對(duì)對(duì)tnf-tnf- 抑制作用明顯抑制作用明顯feng huang et al. arthritis & rheu

12、matism vol. 47, no. 3, june 15, 2002, pp 249254結(jié)論：結(jié)論： 沙利度胺對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者具有顯著療效，治療沙利度胺對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者具有顯著療效，治療asas非常有前景。非常有前景。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical2 2）沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的長(zhǎng)期療效與安全）沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的長(zhǎng)期療效與安全性性黃烽 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010年8月第49卷第8期長(zhǎng)期使用沙利度胺治療長(zhǎng)期使用沙利度胺治療asas，療效顯著療效顯著沙利度胺治療沙利度胺治療asas患者達(dá)標(biāo)后的患者人數(shù)累計(jì)百分比患者達(dá)標(biāo)后的患者人數(shù)累計(jì)百分比

13、232例as患者，給予沙利度胺進(jìn)行治療，初始劑量50mg/d，逐級(jí)遞增，直至150mg/d，為期36個(gè)月。148例（63.8）患者的basdai評(píng)分和脊柱痛評(píng)分均下降50以上，達(dá)到顯著療效，其中脊柱痛消失的患者人數(shù)達(dá)到76例(328)。常 州 制 藥changzhou pharmaceutical不良反應(yīng)不良反應(yīng)黃烽 等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010年8月第49卷第8期沙利度胺治療沙利度胺治療asas患者的不良反應(yīng)發(fā)生率患者的不良反應(yīng)發(fā)生率大多數(shù)不良反應(yīng)者經(jīng)減藥/停藥后緩解，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：長(zhǎng)期使用沙利度胺對(duì)難治性結(jié)論：長(zhǎng)期使用沙利度胺對(duì)難治性asas安全有效。安全有效。常 州 制 藥c

14、hangzhou pharmaceutical3 3）停用依那西普后沙利度胺對(duì)維持強(qiáng)直性脊柱炎患者?。┩Ｓ靡滥俏髌蘸笊忱劝穼?duì)維持強(qiáng)直性脊柱炎患者病情緩解的影響情緩解的影響feng huang .etal.rheumatol int (2013) 33as患者，經(jīng)過(guò)為期12周的依那西普治療后達(dá)到了as療效評(píng)價(jià)標(biāo)(asas)20改善標(biāo)準(zhǔn)，維持治療隨機(jī)分為3組，沙利度胺組（150mg/晚）、sasp組（1.0g/次，2次/d）和nsaids組。停用依那西普后各組序貫治療緩解率對(duì)比停用依那西普后各組序貫治療緩解率對(duì)比p=0.0053沙利度胺序貫治療沙利度胺序貫治療asas比

15、比saspsasp、nsaidsnsaids，具有顯著更高的維持緩解率具有顯著更高的維持緩解率常 州 制 藥changzhou pharmaceutical結(jié)果：復(fù)發(fā)率結(jié)果：復(fù)發(fā)率沙利度胺維持治療沙利度胺維持治療asas患者不同時(shí)期的復(fù)發(fā)比例患者不同時(shí)期的復(fù)發(fā)比例結(jié)論：沙利度胺序貫治療結(jié)論：沙利度胺序貫治療asas比比saspsasp、nsaidsnsaids具有更高的維持緩解率，能具有更高的維持緩解率，能夠有效降低復(fù)發(fā)率。夠有效降低復(fù)發(fā)率。feng huang .etal.rheumatol int (2013) 33:14091413常 州 制 藥changzhou pharmaceuti

16、cal4 4）腫瘤壞死因子）腫瘤壞死因子tnf-tnf-抑制劑治療強(qiáng)直性脊抑制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎停藥后的復(fù)發(fā)與應(yīng)對(duì)策略柱炎停藥后的復(fù)發(fā)與應(yīng)對(duì)策略黃烽 等。中華內(nèi)科雜志.2011年11月第50卷第11期預(yù)先或聯(lián)合使用沙利度胺對(duì)預(yù)先或聯(lián)合使用沙利度胺對(duì)asas在在tnftnf抑制劑停藥后，抑制劑停藥后，能夠有效降低病情復(fù)發(fā)能夠有效降低病情復(fù)發(fā)阻止或延緩復(fù)發(fā)的應(yīng)對(duì)措施阻止或延緩復(fù)發(fā)的應(yīng)對(duì)措施 tnf-抑制劑治療as起效迅速，療效顯著，遠(yuǎn)期治療的有效性、安全性和耐受性也較好；但停藥后as病情復(fù)發(fā)率高。tnf-抑制劑給藥時(shí)應(yīng)足量、足療程，同時(shí)重視nsaids基礎(chǔ)治療。根據(jù)病情需要可以加用沙利度胺，當(dāng)tn

17、f-抑制劑停用時(shí)，沙利度胺達(dá)到as患者所能耐受的劑量和起效時(shí)間并維持，才可能最大限度的避免as的復(fù)發(fā)。thalidomide常 州 制 藥changzhou pharmaceutical5 5）沙利度胺治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎的臨床）沙利度胺治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎的臨床研究研究arthritis rheum.1999 mar;42(3):580-1.case1:25歲，男性，as,累及中軸及多個(gè)外周關(guān)節(jié)，且伴隨前葡萄膜炎；高劑量nsaids，甲強(qiáng)龍脈沖療法，ssz、mtx、和皮質(zhì)類固醇激素治療，無(wú)效；魏氏esr、crp水平持續(xù)升高，明顯惡病質(zhì)，體重減輕20%（10公斤）；給予沙利度胺(t)開(kāi)始劑

18、量100 mg/d，每10天增加100mg，直到300mg/d；3個(gè)月后，esr與cpr水平降低；5個(gè)月后，觀察到顯著臨床改善，軸向及外周疼痛、僵硬消失，體重增加；t減量至200mg/d；t停藥9個(gè)月后，中性粒細(xì)胞數(shù)達(dá)0.56 109/l；再次給予t，癥狀緩解，100mg/d維持，療效欠佳；二次停藥后，疾病復(fù)發(fā)；再次給藥300mg/d，再次緩解；150mg/d維持，耐受性良好。case2：沙利度胺治療難治性沙利度胺治療難治性asas，療效顯著療效顯著20歲，男性，軸向及外周受累 給予大劑量nsaids與ssz治療 t：300mg/d，1個(gè)月，200mg/d維持，6個(gè)月，癥狀緩解常 州 制 藥c

19、hangzhou pharmaceutical6 6）沙利度胺治療重癥難治性強(qiáng)直性脊柱炎：）沙利度胺治療重癥難治性強(qiáng)直性脊柱炎：為期為期6 6個(gè)月的開(kāi)放式研究個(gè)月的開(kāi)放式研究james cheng-chung wei.etal.,j rheumatol 2003;30;2627-2631沙利度胺治療傳統(tǒng)療法難治的沙利度胺治療傳統(tǒng)療法難治的asas，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均有顯著改善各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均有顯著改善13例不同類型的患者納入研究：3例少年兒童，9例成人，及一例銀屑病。所有患者常規(guī)治療無(wú)效。給予nsaid 和 dmard治療3個(gè)月，加服沙利度胺，起始劑量100mg/d，1周，后增至200mg/d，23個(gè)周。4例患者獲得50%緩