基因檢測(cè)報(bào)告

1、基因檢測(cè)報(bào)告基因檢測(cè)報(bào)告this model paper was revised by linda on december 15, 2012. 上海澳斯泰醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所 基因檢測(cè)報(bào)告患者姓名：樣品編號(hào)：送檢單位：委托人：聯(lián)系電話：委托日期： 2014年11月21日接收日期： 2014年11月24日?qǐng)?bào)告日期： 2014年11月26日樣本提供者信息樣本編號(hào)：病理號(hào)：病區(qū)：床號(hào)：19科室：胸外科姓名：性別：女出生日期：1950年7月22日臨床診斷：樣本種類：新鮮組織 樣品數(shù)量：1 檢測(cè)項(xiàng)目?jī)?nèi)容檢測(cè)項(xiàng)目1：腫瘤個(gè)體化治療療效相關(guān)融合基因檢測(cè)1. 檢測(cè)內(nèi)容：eml4-alk融合基因2. 檢測(cè)方法：實(shí)時(shí)定量逆

2、轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (qrt-pcr)3. 主要材料：abi熒光定量試劑盒源奇生物腫瘤相關(guān)融合基因檢測(cè)試劑盒4. 主要設(shè)備：abi 7300熒光定量pcr儀檢測(cè)項(xiàng)目2：腫瘤個(gè)體化治療療效相關(guān)基因突變檢測(cè)1. 檢測(cè)內(nèi)容：egfr基因突變2. 檢測(cè)方法：dna 測(cè)序法、arms法3. 主要材料：abi pcr測(cè)序試劑盒，源奇生物熒光+測(cè)序相關(guān)基因檢測(cè)試劑盒4. 主要設(shè)備：abi 3730xl dna測(cè)序儀、abi 7300熒光pcr儀檢測(cè)項(xiàng)目及結(jié)果實(shí)驗(yàn)員: 報(bào)告人：復(fù)核人：報(bào)告時(shí)間：2014年11月26日注：此檢測(cè)結(jié)果只對(duì)本次送檢樣本負(fù)責(zé)。由于腫瘤疾病的發(fā)生和發(fā)展是動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此若是樣品采集一定間隔

3、時(shí)間后（3個(gè)月以上）的跟蹤檢測(cè)或者進(jìn)行治療方案的評(píng)估，建議遵醫(yī)囑。 注：以上分析僅用于評(píng)估個(gè)體化用藥的適用程度，具體的治療方案須由臨床主治醫(yī)生決定。 如有任何疑問(wèn)，請(qǐng)聯(lián)系相關(guān)負(fù)責(zé)人。 檢測(cè)結(jié)果附圖及解讀 一、腫瘤相關(guān)融合基因檢測(cè)結(jié)果abl-內(nèi)參eml4-alk 融合基因二、egfr基因突變檢測(cè)結(jié)果egfr exon19 基因egfr exon20 基因陽(yáng)性對(duì)照標(biāo)本陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照陰性對(duì)照標(biāo)本 egfr exon21 基因egfr 790 基因 內(nèi)參基因附：參考資料陽(yáng)性對(duì)照陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照標(biāo)本陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照標(biāo)本陰性對(duì)照 1. egfr信號(hào)通路及通路上各靶標(biāo)基因突變簡(jiǎn)介 表皮生長(zhǎng)因子受體（epi

4、dermalgrowthfactorreceptor，egfr）主要位于細(xì)胞膜上，屬受體酪氨酸激酶家族。egfr被配體激活后啟動(dòng)胞內(nèi)該通路上的信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)過(guò)細(xì)胞質(zhì)中銜接蛋白、酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子激活基因的轉(zhuǎn)錄，指導(dǎo)細(xì)胞遷移、黏附、增殖、分化和凋亡1。egfr下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有兩條（如下圖）：一條是ras/raf/mek/erk-mapk通路，而另一條是pi3k/akt/mtor通路2。研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在egfr信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的擴(kuò)增和遷移。因此，近年以egfr和egfr信號(hào)通路中關(guān)鍵的組分為靶標(biāo)的分子靶標(biāo)檢測(cè)及靶向治療

5、成為國(guó)際腫瘤界個(gè)體化治療關(guān)注的焦點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1. cunningham d et al. j med. 2004;351:33745.2. stintzing s et al. dtsch arztebl int. 2009;106:2026.egfr基因目前，針對(duì)egfr所開(kāi)發(fā)的分子靶向藥物主要分兩類:1）小分子酪氨酸激酶抑制劑(tki)，如吉非替尼（gefitinib，也稱為易瑞沙/iressa，阿斯利康）和厄羅替尼（erlotinib，也稱為特羅凱/tarceva，羅氏制藥)，抑制egfr胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性；2）單克隆抗體(mab)，如西妥昔（cetuximab，也稱為愛(ài)必妥/erbi

6、tux，默克公司）和帕尼單抗（panitumumab，也稱為維克替比/vectibix，安進(jìn)公司)，與egfr胞外區(qū)結(jié)合，阻斷依賴于配體的egfr活化。上述藥物通過(guò)不同途徑阻斷egfr介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高放化療敏感性。egfr酪氨酸激酶抑制劑（egfr-tki），吉非替尼和厄羅替尼已被fda批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（nsclc）。這些靶向藥物已應(yīng)用于晚期和不適宜傳統(tǒng)化療方案的nsclc患者 的臨床治療。但是，臨床運(yùn)用結(jié)果表明這些靶向藥物僅對(duì)部分患者有效。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)egfr基因外顯子19和21的突變（體細(xì)胞突變）是患者對(duì)此類靶

7、向藥物有效的必要前提1。2004年，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員lynch等率先報(bào)道，肺癌細(xì)胞中有egfr酪氨酸激酶基因編碼區(qū)外顯子19缺失或外顯子21突變的患者，靶向藥物易瑞沙的有效率高達(dá)80以上2。臨床研究表明，egfr突變分布與臨床上egfr-tki治療的優(yōu)勢(shì)人群相一致，主要見(jiàn)于女性、腺癌、非吸煙者及亞裔患者3。然而，一部分對(duì)egfr-tki治療有效的患者最終都會(huì)對(duì)egfr-tki 產(chǎn)生耐藥性。進(jìn)一步臨床研究還表明，egfr基因外顯子20的體細(xì)胞突變是egfr-tki繼發(fā)耐藥的主要機(jī)制之一4。外顯子20的突變類型主要是第790位密碼子出現(xiàn)ct的轉(zhuǎn)換，引起egfr蛋白中該位點(diǎn)的氨基酸由蘇氨酸轉(zhuǎn)

8、變?yōu)榧琢虬彼?(t790m)。這一突變僅見(jiàn)于藥物治療后復(fù)發(fā)者，突變使得非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼和厄羅替尼產(chǎn)生抗性。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(nccn)2009年版的臨床指南5中明確指出：egfr突變，尤其是外顯子19缺失突變與腫瘤對(duì)tkis如吉非替尼的敏感度有重要關(guān)系。所以egfr的活化突變能夠被用來(lái)為這些患者選擇最好的治療方法。參考文獻(xiàn)h et cancer res2006;12:3915-21.s et engl j ;359:366-77.2.eml4-alk 融合基因及耐藥棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣(eml4)編碼蛋白n-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(alk)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，重排為

9、eml4-alk，導(dǎo)致異常酪氨酸激酶表達(dá)。2007年soda等首次在非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后標(biāo)本中檢測(cè)到eml4-alk重排融合。shaw等研究表明，在限定篩選條件的人群中，eml4-alk融 合比例增高，如不吸煙或僅少量吸煙且無(wú)egfr突變者，eml4-alk陽(yáng)性率高達(dá)33%，這也是迄今報(bào)道eml4-alk檢出率最高人群。這項(xiàng)研究的結(jié)果提示，上述這些egfr-tkis治療優(yōu)勢(shì)而不敏感人群實(shí)質(zhì)上蘊(yùn)藏著新的分子事件。 2010年asco會(huì)議上報(bào)道的i期臨床研究結(jié)果顯示，82例存在eml4-alk融合的nsclc患者接受crizotinib治療(250 mg，bid)，90%出現(xiàn)腫瘤縮小，57%的患者

10、獲得客觀緩解。2011年asco會(huì)議上，shaw等更新了i期研究的生存數(shù)據(jù)：82例接受crizotinib治療的患者，1年生存率為77%，2年生存率為64%，中位os尚未達(dá)到。鑒于這種不俗的療效和輕微的不良反應(yīng)，eml4-alk融合的發(fā)現(xiàn)與治療突破被評(píng)為2011年臨床腫瘤界十大進(jìn)展之一，而美國(guó)fda于2011年8月26日批準(zhǔn)crizotinib上市，用于治療alk融合的nsclc患者。2012年nccn更新之一即為：對(duì)于非鱗nsclc患者，一線治療時(shí)建議檢測(cè)eml4-alk，若為陽(yáng)性，推薦接受crizotinib治療。a8081005研究針對(duì)化療失敗并檢測(cè)到eml4-alk融合的nsclc患者，已于2012年4月份結(jié)束招募，全球共隨機(jī)818例，陽(yáng)性率為%(818/3927)。2012年的asco年會(huì)上報(bào)道了最新的有效性及安全性數(shù)據(jù)：中為治療周期25周，orr為53%，12周的dcr為85%，中位pfs 個(gè)月。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為視覺(jué)異常(50%)，惡心(46%)，嘔吐(39%)，腹瀉(35%，多為12級(jí))。有146例患者在pd后仍繼續(xù)crizotinib治 療，多為單器官病灶的進(jìn)展。53%的患者pd后crizotinib治療超過(guò)2周，中位pd后治療時(shí)間為10周，大多數(shù)患者有較好的體力