糖合成中羥基的保護(hù)和去保護(hù)方法

1、糖合成中羥基的保護(hù)和去保護(hù)方法 第16卷?第3期 2005年9月化?學(xué)?研?究CHEMICAL?RESEARCHVo.l16?No.3Sep.2005 李鵬飛,吉?毅,顏?杰,李宗石,喬衛(wèi)紅11211 (1?大連理工大學(xué)精細(xì)化工國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧大連116012;2?四川理工學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系,四川自貢643000) 摘?要:糖中含有多個(gè)活潑的羥基.羥基的保護(hù)和去保護(hù)在有關(guān)糖的合成中具有很重要的意義.最常用的羥基保 護(hù)基可歸納為三類:酯類、醚類和縮醛或縮酮類.作者對(duì)每一類中具體的羥基保護(hù)基的性質(zhì)、應(yīng)用作了簡單綜述, 重點(diǎn)介紹了保護(hù)基的引入和脫去的方法. 關(guān)鍵詞:糖;羥基;保護(hù);去保護(hù) 中圖分類號(hào)

2、:O629.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1008-1011(2005)03-0107-06 ProtectionandDe?protectionofHydroxylGroup onCarbohydrates LIPeng?fei,JIYi,YANJie,LIZong?shi,QIAOWei?hong11211 (1StateKeyLaboratoryofFineChemicals,DalianUniversityofTechnology,Dalian116012,Liaoning,China; 2DepartmentofChemistry,SichuanUniversityofScience&a

3、mp;Engineering,Zigong643000,Sichuan,China) Abstract:Therearemanyactivehydroxylgroupsoncarbohydrates.Theprotectionandde?protectionof hydroxylgroupsareimportanttothesynthesiswithcarbohydrates.Thehydroxylgroupscanbechanged intoesters,ethers,acetalsandketals,etc.Thispaperreviewsthecharacteristicsandutil

4、itiesofpro? tectivegroups.Themethodsofprotectionandde?protectionofhydroxylgroupsoncarbohydratesarein? troducedespecially. Keywords:carbohydrate;hydroxylgroup;protection;de?protection ?糖中有多個(gè)性質(zhì)相似的羥基,在化學(xué)合成中需要考慮其區(qū)域選擇性和立體選擇性,而保護(hù)和去保護(hù)是提高區(qū)域選擇性和立體選擇性的重要方法之一,故在有關(guān)糖的合成中具有重要意義.最常用的羥基保護(hù)基主要有三大類:酯類、醚類和縮醛或縮酮類.各類保護(hù)基性

5、質(zhì)不同,其應(yīng)用和各自的引入及脫去的方法亦不相同.作者就糖中羥基的保護(hù)和去保護(hù)方法作如下綜述. 1?酯類 1.1?乙酸酯類 1乙酰基是最常用的羥基保護(hù)基.常將糖和乙酸酐在吡啶(或其他叔胺)中于室溫下反應(yīng)?有時(shí)用醋酸 鈉或醋酸鉀2作催化劑.該保護(hù)基比較活潑,對(duì)羥基的保護(hù)幾乎沒有選擇性. 乙?；谒嵝詶l件下不太穩(wěn)定,會(huì)發(fā)生遷移.如在乙酸中2,3,4,3?,4?五乙酸糖酯的C?4位乙?；鶗?huì)遷 3移到C?6位,異構(gòu)化成2,3,6,3?,4?五乙酸糖酯.可用三氟乙酰基代替乙?；鶃肀苊庖阴；w移.三氟乙 ?；稍跍睾偷臈l件下引入和定量脫去而不影響乙?；⑵S基等,且三氟乙酰酯能夠忍受糖基化條件NaOMe/Me

6、OH體系)的方法.李雯等 類、醚類、縮醛或酮類保護(hù)基. 收稿日期:2005-05-07.作者簡介:李鵬飛(1980-),男,碩士生.現(xiàn)從事有機(jī)合成方面的研究.E?mai:lflyli1980.54?乙?；拿撊ヒ话阍趬A性條件下進(jìn)行,最常用的是NH3/MeOH的氨解和甲醇陰離子催化的甲醇解(如首次用二丁基氧化錫在中性條件下選擇性脫去乙酰基,而不影響酯 1.2?碳酸環(huán)酯類 碳酸環(huán)酯最大的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)酸性試劑穩(wěn)定,可承受強(qiáng)酸性溶液中水解除去異丙叉保護(hù)基的條件.碳酸環(huán)酯化試劑主要有:光氣/吡啶、氯甲酸酯/氫氧化鈉水溶液、氯甲酸對(duì)硝基苯酯/吡啶、碳酸二乙酯或二苯酯/碳酸氫鈉等.由甲基?D?呋喃葡萄糖苷?5

7、,6?碳酸酯制備D?赤蘚糖 性:6就是利用了碳酸環(huán)酯對(duì)酸性試劑的穩(wěn)定 碳酸環(huán)作保護(hù)基還可避免鄰基參與作用.Wright等 免了生成由鄰位效應(yīng)引起的具有?構(gòu)型的產(chǎn)物:7用碳酸環(huán)作保護(hù)基合成?D? 呋喃核糖?1?磷酸,避 碳酸環(huán)酯對(duì)Br2、Pb(OAc)4、HBr/AcOH和H2?Pd等穩(wěn)定,但是對(duì)弱堿水解條件敏感,可在堿性條件下水解除去碳酸環(huán)酯. 1.3?新戊酸酯類(三甲基乙酸酯類) 新戊酸酯類一般用來選擇性保護(hù)伯羥基.常用新戊酰氯和糖中伯羥基直接反應(yīng)進(jìn)行新戊?；?但有時(shí)仲羥基也被?；?且是有選擇的,多見于C?3位仲羥基被?；?而對(duì)甲基?D?吡喃葡萄糖苷進(jìn)行新戊?；瘯r(shí),生成C?6與C?2位新

8、戊酰基化的產(chǎn)物,如是甲基?D?吡喃半乳糖苷,則生成C?2、C?6位和 C?3、C?6位?；膬煞N產(chǎn)物8: 新戊酸酯保護(hù)基可以通過Bu4NOH在20?條件下脫去. 1.4?UCP(uni?chemoprotection)類 針對(duì)有限的羥基保護(hù)基團(tuán),Komba等提出了一種新的保護(hù)基團(tuán)-UCP(氨基酸聚合衍生物).利用UCP聚合度的不同對(duì)不同的羥基分別進(jìn)行保護(hù),最終用Edman降解可使聚合度不同的UCP依次脫去,游離出特定的羥基.該方法減少保護(hù)基的種類和數(shù)量,避免了不同的試劑環(huán)境對(duì)其他保護(hù)基的影響.9 2.1?芐醚類 引入芐基經(jīng)典的方法是將反應(yīng)物與過量的芐基鹵和粉末狀氫氧化鉀高溫共熱.后經(jīng)改進(jìn),在D

9、MF溶液中,用Ag2O催化在室溫下即可芐基化,同時(shí)對(duì)于部分乙?；姆磻?yīng)物不會(huì)伴隨脫酰基現(xiàn)象,但仍需過量的芐基鹵和氮?dú)獾谋Ｗo(hù)10.如利用相轉(zhuǎn)移催化劑11形成芐基醚時(shí),無需惰性氣體保護(hù)和無水條件,且操作過程和后處理較易,但收率較經(jīng)典法低. 借助于金屬有機(jī)錫化合物12可有選擇性地引入芐基.Bu2SnO和糖環(huán)上相鄰的兩個(gè)羥基形成環(huán)狀中間體,然后再與芐基鹵反應(yīng)即可在特定位置引入芐基: 董奇志等13用濃氫氧化鈉作堿性試劑及載體, 在相轉(zhuǎn)移催化劑存在和微波輻射下對(duì)糖進(jìn)行芐基化反應(yīng)時(shí),無需機(jī)械攪拌,無需溶劑,且反應(yīng)時(shí)間短: 芐基醚對(duì)酸、堿,以及很多試劑包括過碘酸鈉、四乙酸鉛和氫化鋁鋰等都穩(wěn)定,受得住正常用來酸

10、性水解除去異丙叉和芐叉基的條件和使甲基糖苷轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x糖的條件.但在中性溶液中室溫下鈀催化氫解很容易除去芐基,也可用金屬鈉在乙醇或液氨中還原裂去.當(dāng)糖中存在對(duì)氫化敏感的基團(tuán)時(shí),可對(duì)芐基氫進(jìn)行自由基鹵代反應(yīng),然后水解即可脫去芐基. 2.2?三苯甲基(trityl)醚 三苯甲基常用來保護(hù)伯羥基,由于空間位阻作用,該反應(yīng)選擇性好,產(chǎn)率高.將糖和三苯基氯甲烷溶于吡啶溶液在室溫或者高于室溫下反應(yīng)一定時(shí)間即可在伯位引入三苯甲基.也可用單甲氧基三苯基(MMT)或雙甲氧基三苯基(DMT)作為伯羥基的保護(hù)基.它們和三苯基氯甲烷均是按SN1歷程進(jìn)行反應(yīng),且反應(yīng)速率順序?yàn)?DMT>MMT>Trity.l

11、一般是催化氫解除去三苯甲基,但不適合處理含硫化合物.用80%乙酸(在回流溫度)、氯化氫/氯仿、 15溴化氫(計(jì)算量)/乙酸等催化脫去三苯甲基時(shí),會(huì)伴隨?；倪w移和糖鏈水解,產(chǎn)率低.Lehrfeld提出用硅,314 2.3?硅醚類 2.3.1?三甲基硅醚類 三甲基硅基作保護(hù)基的同時(shí)又可降低化合物的極性,可對(duì)三甲基硅醚進(jìn)行氣相色譜分析 17 16和質(zhì)譜分析.三甲基硅醚類穩(wěn)定性差,在其它合成中應(yīng)用較少,但在糖類中得以應(yīng)用.三甲基硅基的選擇性較差,但 18可通過使全部羥基成醚,再選擇性脫去三甲基硅基,得到伯羥基游離的中間體: 通常使用含氟離子的試劑(如四丁基氟化胺/無水THF等)除去三甲基硅基.也可以

12、在甲醇/碳酸鉀溶液中選擇性甲醇解脫去. 2.3.2?叔丁基二甲硅醚(t?BuMe2Si?簡稱TBDMS) TBDMS氯化物可優(yōu)先與伯羥基反應(yīng),可用來保護(hù)伯羥基.通常以咪唑?yàn)榇呋瘎?在DMF溶液中通過TB?DMS氯化物和糖反應(yīng)引入叔丁基二甲硅基 2019.如用TBDMSOTf做醚化試劑,可將C?3、C?6位或C?2、C?6位的羥基同時(shí)醚化. 叔丁基二甲醚較為穩(wěn)定,能夠承受醇性氫氧化鉀的酯水解條件以及溫和的還原條件(如Zn/CH3OH等).可用氟離子(如Bu4NF等)在四氫呋喃溶液中脫去.也可用含水乙酸(66%乙酸)于室溫下脫去. 2.4?烯丙基類 烯丙基類保護(hù)基可以完全避開強(qiáng)酸性環(huán)境,反應(yīng)條件溫

13、和,是現(xiàn)代糖化學(xué)合成中的首選方法.烯丙基醚21+-可以通過Williamson醚合成法、有機(jī)錫法等合成.使用二價(jià)銅鹽作催化劑時(shí),烯丙基醚化反應(yīng)具有很好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性,主要得到單烯丙基化的產(chǎn)物.如與單糖衍生物反應(yīng)時(shí) ,一般會(huì)得到C?4位羥基被保護(hù)、 C?6位羥基游離的產(chǎn)物: 當(dāng)糖中含有酰胺基時(shí),為避免氮原子被烷基化,可先轉(zhuǎn)化成其鋇鹽再烷基化成烯丙基醚: 可在堿性介質(zhì)(叔丁醇鉀的DMSO溶液)中,將烯丙基異構(gòu)化成丙烯基形成烯醇醚后在酸性條件下脫除烯醇醚.一般用1mol?L的鹽酸或0.5mo l?L的硫酸的丙酮水溶液,在此酸性條件下,葡糖苷不會(huì)水解而仍保持環(huán)狀結(jié)構(gòu):-1-1 如果糖中存在對(duì)

14、酸敏感的保護(hù)基,可在中性條件下用HgCl斷鏈等過程或在弱堿性條件下,2,通過加成、 通過氧化、水解脫除丙烯醇醚 .常用的氧化劑有高錳酸鉀、四氧化鋨、臭氧以及碘等.首先氧化碳碳雙鍵,形成不穩(wěn)定的中間體,然后水解斷鏈而成: 3?形成縮醛或縮酮類 3.1?異丙叉縮酮 糖與丙酮在催化劑(如高氯酸,硫酸,鹽酸,對(duì)甲苯磺酸和氯化鋅等)作用下即可得到異丙叉縮酮,但反2,2 2223?111應(yīng)更容易且具有選擇性,同時(shí)能有效地對(duì)反式二羥基進(jìn)行異丙叉化.甘中紅等用原甲酸三乙酯為試 劑,丙酮作溶劑,在以化學(xué)改性硅膠為載體的四氯化鈦的催化下實(shí)現(xiàn)了對(duì)單糖或糖甲基苷的高效率的異丙叉化. 異丙叉不同于芐叉只選擇性保護(hù)4、6

15、位羥基,只要空間位置合適就可進(jìn)行反應(yīng),有時(shí)還可改變環(huán)的大 24小,如D?葡萄糖和丙酮在ZnCl2/H3PO4催化下即可生成1,2:5,6?氧?二異丙叉基?D?呋喃葡萄糖. 異丙叉保護(hù)基在許多中性和堿性介質(zhì)中穩(wěn)定,可以在酸性條件下水解除去.存在對(duì)酸敏感的叔丁基二甲基硅基、三苯甲基等基團(tuán)時(shí)可在氯仿中用FeCl3/SiO2催化脫去保護(hù)基,該反應(yīng)可選擇性脫去5、6 位縮酮而不影響1、2位縮酮和其它取代基25: 3.2?芐叉縮醛 芐叉衍生物通常是由糖和苯甲醛在酸性催化劑(如鹽酸,硫酸,對(duì)甲苯磺酸或氯化鋅等)存在下反應(yīng)制得,該反應(yīng)選擇性保護(hù)C?4、C?6位羥基.用硝基取代后的芐叉效果更好,這是由于硝基的共

16、軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)的協(xié)同作用,使得分子中苯環(huán)上的電子云密度下降,醛基碳所帶正電荷增大,從而使其比未取代的芐叉具有更強(qiáng)的親電性.取代后的芐叉作保護(hù)基,產(chǎn)物易于結(jié)晶,后處理方便,產(chǎn)率較高.Sheman等2726采用PhCH(OMe)2代替苯甲醛,在樟腦磺酸(CSA)存在下于DMF溶液中可更有效地選擇性保護(hù)C?4、C?6位羥基,收率可達(dá)85%. 芐叉保護(hù)基在許多非酸性情況下穩(wěn)定.但可很快地被催化(如Pd/C等)氫解選擇性地除去;Sheman等27在Me3N?BH3、AlCl3和THF存在的條件下選擇性脫去保護(hù)基,游離出4、6位羥基.也可以通過FeCl3/ 25SiO 2在氯仿中選擇性脫去4,6位縮酮:

17、 4?結(jié)束語 在糖的合成中,為了定位地引入其他基團(tuán)或官能團(tuán),必須對(duì)其羥基用不同的保護(hù)基團(tuán)依次進(jìn)行保護(hù),然后有選擇地脫去保護(hù)基以便引入特定基團(tuán)或官能團(tuán),在完成合成反應(yīng)之后再脫去余下的保護(hù)基.因而在合成 28中往往不會(huì)只用到一種保護(hù)基,多種保護(hù)基的綜合應(yīng)用可更有效地進(jìn)行選擇性保護(hù).Wong等提出了一種 對(duì)羥基的保護(hù)和脫保護(hù)策略,可以得到分別單獨(dú)游離出2、3、4、6位羥基的中間體;Castoldi等29用多種保護(hù)基團(tuán)保護(hù)二糖中不同位置的羥基最終也分別得到2?、3?、2、6位游離羥基的二糖衍生物.隨著對(duì)糖羥基保護(hù)和去保護(hù)研究的深入,必將促進(jìn)有關(guān)糖合成的迅速發(fā)展. 參考文獻(xiàn): 1褚吉成,郭洪聲,王松青.

18、1,2?二?O?乙?；?3,4?二?O?甲基吡喃木糖的合成J.天津大學(xué)學(xué)報(bào),2004,37(5):434-437. 2劉振東.?D?五乙酰半乳糖制備方法的改進(jìn)J.北京服裝學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2001,21(2):17-20. 3鄭建仙,李璇,袁爾東.全基團(tuán)保護(hù)法制備三氯蔗糖的研究J.食品與發(fā)酵工業(yè),2002,28(2):1-6. 4MakiT,IchiroM,YukishigeI.Pentafluoropropionylandtrifluoroacetylgroupsfortemporaryhydroxylgroupprotectioninoligo? mannosidesynthesis

19、J.CarbohydrRes,2003,338:1073-1081. 5李雯,劉宏民,尤啟冬.二丁基氧化錫在糖苷類化合物脫乙酰基保護(hù)基中的應(yīng)用J.化學(xué)學(xué)報(bào),2003,61(9):1516- 1520. 6OverendWG,StaceyM,WigginsLF.Deoxy?sugars.PartAsynthesisof2?deoxy?D?ribosefromD?erythroseJ.JChem Soc,1949,3:1358-1363. 7TenerGM,WrightRS,KhoranaHG.Asynthesisof?D?ribofuranose?1?phosphateJ.JAmChemSoc,

20、1956,78(2):506 -507. egfsiJ:. 9ShiroK,MotomitsuK,TakafumiK,etal.AnewoligosaccharidesynthesisusingspecialhydroxylprotectinggroupJ.Tetra? hedronLett,2004,45:2759-2762. 10DeredasD,FrankowskiA.SynthesisofD?erythrofuranosylC?nucleosidesofimidazolefrom4(5)?(D?arabino?tetritol?1?yl)im? idazoleJ.CarbohydrRe

21、s,1994,252:275-281. 11MichelB,JilaS,KostasA.CrownethercatalyzedO?alkylationofcarbohydratesandnucleosidesJ.Synthesis,1988,560- 562. 12NashedMA.AnimprovemethodforselectivesubstitutiononO?3ofD?mannose.ApplicationtothesynthesisofmethylO?3? methyl?and2?O?methyl?D?mannopyranosidesJ.CarbohydrRes,1978,60:20

22、0-205. 13董奇志,郭振楚,譚鳳嬌.微波作用下殼聚糖的O?芐基化反應(yīng)J.合成化學(xué),2001,9(6):560-562. 14巨長麗,方志杰,許金峰.?D?甲基葡萄糖苷的伯羥基選擇性保護(hù)及工藝改進(jìn)J.精細(xì)化工中間體,2003,33(5):41 -42. 15JacobL.SilicagelcatalyzeddetritylationofsomecarbohydratederivativesJ.JOrgChem,1967,32(8):2544-2546. 16SweeleyCC,BentleyR,MakitaM,etal.Gas?liquidchromatogramphyoftrimethy

23、lsilylderivativesofsugarsandrelatedsub? stancesJ.JAmChemSoc,1963,85(16):2497-2507. 17LichtenthalerFW,KohlerB.Anexpedientroutetoacylatedglucosylhalideswithafree2?OHgroupJ.CarbohydrRes, 1994,258:77-85. 18McinnesAG.ThealcoholysisoftrialkylalkoxysilanesPart.Akineticstudyofthemethanolysisofmethyl2,3,4,6?

24、tetra?O?tri? methylsilyl?D?glucopyranosidetoformmethyl2,3,4?tri?O?trimethylsilyl?D?glucopyranosideJ.CanJChem,1965,43:1998-2003. 19CoreyEJ,VenkateswarluA.Protectionofhydroxylgroupsastert?butyldimethylsilylderivativesJ.JAmChemSoc,1972,94 (17):6190-6191. 20IkedaY,FurukawaK,YamadaH.Simultaneousregionsel

25、ectiveprotectionofphenyl1?thioglucosidesattheC?3andC?6orat theC?2andC?6hydroxylgroupsJ.CarbohydrRes,2002,337:1499-1501. 21劉煜,盧志云,邢孔強(qiáng),等.烯丙基保護(hù)基在多羥基化合物中的應(yīng)用J.化學(xué)研究與應(yīng)用,2001,13(1):39-45. 22GelasJ,HortonD.KineticacetonationofD?galactose,D?allose,andD?talosewithalkylisopropenylethersasapreparative routetothe4,6?isopropylidenealdohexopyranosesJ.CarbohydrRes,1979,71:103-111. 23甘中紅,孔繁祚,汪勤慰.以TiCl4?改性硅膠為催化劑的單糖或糖甲基苷的異丙叉化反應(yīng)J.環(huán)境化學(xué),1996,15(2): 179-182. 24張衛(wèi)紅,馮亞青,劉云華,等.1,2?氧?異丙叉?D?呋喃葡萄糖的合成J.化學(xué)工業(yè)與工程.2005,22(2):92-95. 25KimKS,SongYH,LeeBH,etal.Efficientandsel