糖尿病預防試驗

1、糖尿病預防試驗.txt 某天你一定會感謝那個遺棄你的人，感謝那個你曾深愛著卻置之你 不顧的人。做一個沒心沒肺的人，比什么都強。 _舍不得又怎樣到最后還不是說散就散。糖尿病預防試驗 糖尿病預防試驗-1型糖尿病Diabetes Preve ntion Trial - Type 1 Diabetes （DPT-1）*目的為明確利用以抗原為基礎的治療于1型糖尿病患者的非糖尿病親屬，進行早期干預，能否延緩1型糖尿病的發(fā)生* 1型糖尿病患者的一級親屬發(fā)生糖尿病的危險較一般人群高10倍以上*通過測定針對胰島B細胞自身抗原的自身抗體可檢出將要發(fā)生糖尿病者*第一步篩查為檢出胰島細胞自身抗體（ICA）陽性者*然后

2、再根據(jù)其他指標確定發(fā)生1型糖尿病的危險度，并進行干預性治療評估發(fā)生糖尿病的危險度分級胰島細胞1VGTT胰島素5年內發(fā)危險性自身抗體第1相自身抗體生糖尿病ICAIn分泌IAA可能性高度(+)消失(+,-) 50 %中度(+)正常(+ )2025 %低度(+)正常(-)DPT-1干預試驗10個臨床中心，包括 200多個附屬單位參加*實驗性治療組：年度i.v.滴注胰島素療程輔以長期S/C注射胰島素*密切觀察組（對照）*實驗性治療組：口服胰島素*安慰劑對照組DPT-1實施情況篩查89220名1型糖尿病一級親屬查出3152例ICA什）者從中選出354例進入研究 169例隨機分至用胰島素處理組（注射或口服

3、）170例隨機分至對照觀察組*結果： 陰性，干預處理未能取得明顯效果*按語： ICA作用不夠，GAD可能更重要一些口服胰島素稍優(yōu)于皮下注射胰島素美國2型糖尿病預防計劃 DPP-2*多中心，24個中心*大樣本，4000例IGT,無明顯心、腎、肝病*隨機分組 強化生活方式改變 二甲雙胍，每天 1700 mg （850 mg Bid） 曲格列酮，每天400 mg 安慰劑、 組亦遵循標準的（非強化）飲食及運動計劃*總脂肪攝入占總熱量 飽和脂肪占總熱量*增加纖維攝入量，每*每天中等運動量至少30 %以下10 %以下1000 kcal 至少 15 克30分鐘第2年底凈下降均值3.5 kg凈下降均值0.8

4、kg* 1996年7月1日開始入選對象 強化生活方式改變組方案 *飲食管理總熱量攝入 1200 1800卡脂肪占總熱量的20 %*每周中度運動，至少 150分鐘*健康教育16次*長期隨訪，在指導下進行*營養(yǎng)師、糖尿病教員、心理咨詢、運動教育*重點自我監(jiān)測，解決出現(xiàn)的問題*每2月隨訪*定期上課，集體活動DPP-2結果I* 93 %完成計劃*平均干預處理2.8 年* 74 % 達到每周運動150分鐘 *體重下降7公斤* IGT T T2DM年轉變率強化生活方式改良組4.8 %二甲雙胍7.4 %安慰劑11.0 %DPP-2 結果 II芬蘭糖尿病預防研究DPS*多中心，大樣本，IGT干預試驗* 522

5、例中年人 男 172、女 350平均年齡55歲平均體重指數(shù)31*隨機分為強化生活方式改良組及對照組*平均隨訪3.2年DPS強化干預方案 *健康教育、飲食指導、運動指導*第1年7次，第2年起每3個月1次*減體重目標：5 %或更多DPS結果 *體重下降第1年底干預組 平均4.2 kg對照組平均0.8 kg* 4年DM積累發(fā)生率試驗中止時阿卡波糖組32.8 %安慰劑組41.8 %停藥3個月后39.7 %44.9 %11 %對照組23 %*發(fā)生糖尿病危險度降低 58 % ( p 0.001)*結論：通過生活方式改良，可預防糖尿病STOP-NIDDM IGT干 預試驗*多國家、多中心、大樣本試驗* 13

6、68例隨機分至阿卡波糖組及安慰劑組*阿卡波糖100 mg，日服3次*平均隨訪3.4年* IGT轉為T2DM累計率DCCT / EDIC (NIH)DCCT 1993糖尿病控制與并發(fā)癥試驗強化血糖控制對比一般血糖控制，平均6.5年* HbA1c 7 % 比 9.1 %*視網(wǎng)膜、神經、腎臟病變減少50 %70 %*大血管病變(心血管原因死亡、心肌梗死、重要周圍血管病變分別統(tǒng)計皆無統(tǒng)計學差異)合并統(tǒng)計，減少41 %, p = 0.06*可能與病人年齡較小有關，試驗開始時平均27歲EDICDCCT結束時，決定對病人進行隨訪不再分強化治療及常規(guī)治療皆鼓勵作強化治療目的為了解大血管病變及腎臟病變發(fā)展規(guī)律由

7、19942006年，此研究稱為糖尿病干預治療及并發(fā)癥的流行病學(EDIC)EDIC 1994 2000 DCCT 6年以后原2組患者HbA1c相同，8.1 % 比 8.2 %頸動脈壁厚度超聲檢查以頸動脈壁厚度增加的程度反映動脈粥樣硬化的發(fā)展原常規(guī)治療組增加 10 %，強化組增加7.6 %原強化組減少24 %，在年齡較大者差別更明顯*結論：在一定關鍵時期內強化血糖控制對心血管病變起長遠的有益影響反之，血糖控制不佳有利于并發(fā)癥的發(fā)生，亦難以控制其發(fā)展RENAAI試驗Reduction of En dpoi nts in NIDDM with theAII An tag onist Losarta

8、n血管緊張素II拮抗劑氯沙坦(科索亞)在2型糖尿病中減少臨床終點的試驗2型糖(+ CT)安慰劑%929* 一項由研究者發(fā)起的、多中心、三盲、隨機化、安慰劑對照的研究，評價氯沙坦對 尿病腎病患者的腎臟保護作用* 1513例病人，29個國家的250個中心RENAAL -入選/排除標準入選標準* 2型糖尿病*年齡31-71 歲*蛋白尿(尿白蛋白/肌酐 300mg/g, 25 mg/mmol)*血肌酐(1.3-3.0 mg/dl,115-265 卩 mol/L)*RENAAL -研究設計* CT =常規(guī)治療：鈣拮抗劑、利尿劑、3 -受體阻滯劑或a -受體阻滯劑RENAAL -入選者基線特征 (I)氯

9、沙 坦 安慰劑(+CT)(n=751)(n=762)年齡(歲)6060男，%6265女，%3835種族，%亞裔1618黑人1714白人4850西班牙裔1918其他21收縮壓(mmHg)152153舒張壓(mmHg)8282體重指數(shù) BMI (kg/m2) %3029RENAAL -入選者基線特征 (II)氯沙坦(+ CT)(+CT)(n=751)(n=762)病史%高血壓治療95心絞痛 10心梗12冠狀動脈血管成型術0.1中風0.1血脂異常36貧血22截肢9神經病變50眼底病變62激光治療/光致凝固術6吸煙(目前)17RENAAL -入選者基線特征 (III)慰劑(+CT)實驗室檢查(n=76

10、2)尿白蛋白：肌酐(中位數(shù))(mg/g)1237尿白蛋白：肌酐(平均數(shù))(mg/g)1875血肌酐 (mg/dl)1.9血膽固醇(mg/dl)總膽固醇229LDL-C142HDL-C45血甘油三酯 (mg/dl)225血鉀(mEq/L)4.6血尿酸 (mg/dl)6.7血紅蛋白 (g/dl)12.5糖化血紅蛋白()8.4100.10312195066720氯沙坦(+ CT)安(n=751) 126117431.9227142452124.66.712.58.5RENAAL -首要綜合終點及組成氯沙坦+安慰劑+綜合終點及(常規(guī)治療)(常規(guī)治療)組成(n=751)(n=762)危險性n (%)n

11、(%)P-Value下降% 95 % Cl血清肌酐加倍，終末期腎病及死亡327 (43.5) 359(47.1)0.02416(2.28)血清肌酐加倍162(21.6)198 (26.0)0.00625(8.39)終末期腎病147 (19.6) 194 (25.5)0.00228(11.42)死亡158 (21.0)155(20.3)0.882-2(-27.19)終末期腎病及死亡255 (34.0) 300 (39.4)0.01020(5.32)RENAAL次要綜合終點及組成氯沙坦+安慰劑+綜合終點及(常規(guī)治療)(常規(guī)治療)組成(n=751)(n=762)危險性n (%)n (%)P-Valu

12、e下降% 95 % Cl心血管 患病率/死亡率247 (32.9)268(35.2)0.25510(-8.24)CV 死亡90 (12.0)79 (10.4) 0.455-12(-52.17)心衰89(11.9)127(16.7) 0.00532(11.48)心梗50(6.7)68 (8.9)0.07928(-4.50)不穩(wěn)定心絞痛42 (5.6)41 (5.4)0.881-3(-59.33)中風47 (6.3)50 (6.6)0.7875(-41.36)血管重建術69 (9.2)60 (7.9)0.332-19(-68.16)諾和龍新進展于腎功能正?；蚴軗p的 2型糖尿病患者諾和龍的安全性及有

13、效性*多國家參與的臨床試驗* 2型糖尿病281例，按肌酐清除率(CLcr)作腎功能分類正常(80ml/mi n)151例輕度受損(60-80ml/mi n)64例中度受損(40-60ml/mi n)44例重度受損(30-40ml/mi n)12例極重受損(20-30ml/mi n)10例*納入期：6周，患者繼續(xù)用原治糖尿病藥*改用諾和龍，1-4周調節(jié)劑量期，3個月維持劑量期* 84%患者完成了試驗諾和龍于不同腎功者的有效性*不同腎功能組HbAlc、空腹血糖、總膽固醇、HDL-C甘油三酯皆無顯著差別*諾和龍對糖代謝療效與以往治療相比至少相等，HbAlc于腎功能正常及輕、中度受損者不變；重度受損者

14、增加 0.3% ;極度受損者降低 0.6%*最終諾和龍用量，腎功能重度和極度受損者較其余組為小（P=0.032）諾和龍于不同腎功者的安全性*不論腎功能狀況如何，諾和龍皆較為安全*不良反應的類型及嚴重程度在納入期及用諾和龍期相仿*發(fā)生不良反應例數(shù)與腎功能狀況無明顯相關*在納入期，低血糖的發(fā)生率與腎功能受損程度明顯相關（P=0.007）；此種情況不見于用諾和龍治療時（P=0.074）于腎功能正?；蚴軗p的 2型糖尿病患者諾和龍的安全性及有效性總結諾和龍對2型糖尿病中餐后代謝控制的優(yōu)越性：血漿游離脂酸（FFA）變化更符合生理性*目的：研究諾和龍對比磺脲類對餐后代謝控制是否有優(yōu)越性*對象：12例2型糖尿

15、病患者隨機分為2組 SU組繼續(xù)服格列奇特 RE組改服諾和龍*治療4周后進行試驗混合餐前15分鐘分別服降糖藥試驗餐含熱量550Kcal，碳水化合物67%脂肪19%蛋白質14%及 2g標記的葡萄糖 諾和龍與餐后血FFA結果*兩組葡萄糖吸收速率相同* RE組血漿胰島素（mu/L）上升速率較快，20分鐘時，RE組為27.1 4.7 , SU組為19.4 3.3 ； 但兩者峰值相仿。* RE組血漿FFA（mmol/L）被抑制的速率也較快。40分鐘時，RE組為0.28 0.06 ； SU組為0.43 0.07* 150分鐘時兩組血糖相仿諾和龍與餐后血FFA結論兩組在餐后葡萄糖氧化率相仿的情況下，RE組脂酸

16、代謝狀態(tài)明顯更符合生理性，對機體物質代謝明顯有益處，有利于提高胰島素的敏感性，增加下一餐后胰島素的分泌及肌肉對葡萄糖 的攝取糖尿病新藥類胰高糖素肽-1 (GLP-1)*類胰高糖素肽-1 (GLP-1) 是小腸L細胞所產生的激素，其活性形式為GLP-1 (7-36)為胰高糖素原基因轉錄物翻譯后加工的產物*在進食及高血糖情況下GLP-1釋放，具促進胰島素分泌作用，為腸道同類激素中效應最強者GLP-1的生物學作用* (餐后)促進胰島素的釋放*抑制(餐后)胰高糖素的分泌*抑制食欲，延緩胃中食物的排空*促進胰島B細胞增殖，促進前體細胞分化成B細胞，延緩B細胞的凋亡以上作用對2型糖尿病的治療有重要價值2型

17、糖尿病中，GLP-1水平的降低GLP-1必須被持續(xù)維持NN2211是GLP-1的衍生物NN2211 -在男性中一天一次在2型糖尿病患者中,NN2211注射一次可維持12小時降糖效果在ZDF鼠和db/db鼠中,NN2211增加?-細胞體積NN 2211雙盲、安慰劑對照、交替試驗NN 2211安慰劑 p空腹值血漿葡萄糖(mM)6.9 1.08.1 1.0*胰島素分泌率(pmol/分)179 70 163 66*胰高糖素(pg/ml)66 12 69 16*餐后 AUC(11:30 am-3:30 pm)血糖(mmol/L 4h)7.7 0.610.0 1.8*胰島素分泌率(nmol)118 32

18、106 27胰高糖素(pg/ml 4h)67 16 71 15*胃排空，3-OMG(mg/dl 4h) 100 21110 18* p 0.05, * p 4 周齡雄性ICR 小鼠飼以高脂 3 周后腹腔注射1 次STZ，100 mg/kg以后4 周繼續(xù)飼以高脂以及 3 種藥物之一對照組飼以普通飼料，并腹腔注射鹽水1 次胰島素受體激活物、PPAFY激動劑及二甲雙胍對2型糖尿病小鼠模型效果比較餐后空腹IP胰島素FFA TG瘦素體重體脂WAT BAT血糖血糖糖耐量含量 重量重量AJ JJfffB一J JJJJJJC一一一 J一J一JJ+3 % -6 % -13 % -30 % -43 %269302

19、261322268-7 % -18 % -9 % -44 % -53 %42424240420 % +4 %+13 % +12 %+15 %2 mg組起，變化即有顯著性 385例2型糖尿病單用格列本脲 (G)控制不佳者加用G1262570 (mg)對血脂有利影響G+安 G+1G=2G+5G+10病例數(shù)5653485452基線甘油三酯(mg/d)19416116414016812周時下降+2%-15%-16%-32%-40%高TG組基線值26723630723823812周時下降-11%-23%-20%-42%-48%基線 HDL-C (mg/dl)424344444412周時升高+1%+ 12%+13%+21%+23%1 mg組起，變化即有顯著性胰島素