消化系統(tǒng)腫瘤分子標志物的發(fā)現(xiàn)及臨床應用研究-中華醫(yī)學會

1、中華醫(yī)學科技獎形式審查結果公布年份2018推薦獎種醫(yī)學科學技術獎項目名稱消化系統(tǒng)腫瘤分子標志物的發(fā)現(xiàn)及臨床應用研究推薦單位推薦單位：中山大學 推存意見：該項目依托中山大學腫瘤防治中心、華南腫瘤學國家重點實驗室，在消化系統(tǒng) 腫瘤分子標志物發(fā)現(xiàn)和臨床應用方面進行系統(tǒng)研究，取得了以下創(chuàng)新性成果：國 際上首次明確了可用于肝癌早期診斷和預后預測的DNA甲基化分子標志物，提高了早診率和預測準確性。創(chuàng)建了基于淋巴結比率的胃癌預后預測模型，提高了預測 準確性。國際上率先發(fā)現(xiàn)了多個與食道癌密切相關的高頻突變基因，為早期診斷 和預后預測提供了科學依據(jù)。提出了晚期結直腸癌一線及二線治療方案，建成了 全程治療新體系。

2、國際上率先完善了晚期胃癌的靶向治療策略，顯著延長了生存 期。發(fā)現(xiàn)了 RNA編輯在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生中的重要作用，為腫瘤早期干預提供了 新方法。發(fā)現(xiàn)了消化系統(tǒng)腫瘤轉移耐藥的調控分子，為腫瘤新型靶向藥物的研發(fā)提供了理論基礎。20篇代表性論文發(fā)表在Nature Medicine、Gastroenterology等著名SCI期刊，總IF為218.6 , IF10.0的有10篇；申請發(fā)明專利 11項，授權3 項。項目負責人作為消化系統(tǒng)腫瘤領域學科帶頭人和國際學術研究引領者，帶領團 隊發(fā)現(xiàn)了系列分子標志物，廣泛應用于早期診斷、預后預測和個體化治療決策；牽 頭撰寫6項中國診療規(guī)范，改寫5項國際權威指南。研究成

3、果已在國內(nèi)百余家知名醫(yī)院推廣應用，惠及百萬消化系統(tǒng)腫瘤患者。項目符合申報要求，公示期間未接到 異議，冋意推薦申報 2018年中華醫(yī)學會醫(yī)學科學技術獎一等獎。項目簡介消化系統(tǒng)腫瘤是嚴重威脅我國國民健康的惡性腫瘤，其發(fā)病和死亡人數(shù)均占所有惡 性腫瘤的50%上。臨床存在的主要問題：早診率和預后預測準確率低，缺乏分子分 型指導下的個體化治療，整體療效欠佳。項目負責人作為消化系統(tǒng)腫瘤領域學科帶 頭人、國際學術研究的引領者和華南腫瘤學國家重點實驗室主任，帶領團隊發(fā)現(xiàn)了 系列分子標志物，廣泛應用于早期診斷、預后預測和個體化治療決策，牽頭撰寫了6項中國診療規(guī)范，改寫了5項國際權威指南。一、 創(chuàng)新了基于分子標志

4、物的消化系統(tǒng)腫瘤早診及預后預測方法：發(fā)現(xiàn)了CpG島 甲基化表型(CIMP)可以預測肝癌患者預后 (Annals of Surgical Oncology, IF 4.0 ), 并找到了系列甲基化分子標簽，將肝癌診斷的準確率由現(xiàn)有血清標志物甲胎蛋白的81.6%提高到了 96.9%，結果發(fā)表在 Nature Materials 。申請專利1項，并研發(fā)了 4 個具有自主知識產(chǎn)權的檢測試劑盒在臨床推廣應用。創(chuàng)建了基于淋巴結比率 (LNR的胃癌預后預測模型，預測性能顯者優(yōu)于傳統(tǒng)分期(Annals of Oncology, IF 11.9 )。發(fā)現(xiàn)了中國食道鱗癌特異性VANGL1基因突變，證實了SHANK

5、2等基因與預后密切相關(American Journal of Human Genetics, IF 9.0);發(fā)現(xiàn)了 LGR5 咼表達是食道小細胞癌的不良預后因素，并優(yōu)化了其治療方案(Ann als of Thoracic Surgery,IF 3.7 )。二、創(chuàng)建了分子標志物指導的消化系統(tǒng)腫瘤個體化治療新策略：證實了胸腺嘧啶 核苷酸合成酶抑制劑(卡培他濱)單藥維持治療可以將晚期結直腸癌患者無進展生存期由 7.8 個月延長至 10.4 個月(Annals of Oncology, IF 11.9 )，意大利 Alfredo Falco ne教授認為該研究開創(chuàng)了晚期腸癌一線維持治療的新時代；發(fā)

6、表在LancetOncology的AXEPT研究證實了在UGT1A1基因多態(tài)性的指導下，以伊立替康為基礎的 聯(lián)合化療方案在晚期腸癌中有效，且毒副作用小，被歐洲ESMO泛亞洲結直腸癌指南采納，成為了新的二線治療方案。在國內(nèi)率先開展了曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌的前瞻性觀察研究( International Journal of Cancer, IF 6.5)。明確了曲妥珠單抗的最佳劑量，文早發(fā)表在Journal of Cli nical On cology，并開發(fā)了靶向HER2的新型納米藥物(Na noscale, IF 7.4)。申請專利 2項，授權1項。三、揭示了新型分子標志物在消化系

7、統(tǒng)腫瘤發(fā)生及轉移中的作用機制：發(fā)現(xiàn)了AZIN1基因RNA編輯導致腫瘤發(fā)生的機制(Nature Medicine, IF 29.9),為早期預防干預提供了理論基礎。系統(tǒng)地闡明了CHD1L CHK1 ATOH8等癌基因和抑癌基因在轉移耐藥中的重要作用及分子機制(Gastroenterology,IF 18.4; The Journal ofClinical Investigation, IF 12.8; Hepatology, IF 13.2),為設計新型靶向藥物提供了科學依據(jù)。申請專利8項，授權2項。20篇代表性論文發(fā)表在Nature Medicine, Gastroenterology等國際者

8、名 SCI期刊，總IF為218.6 , IF10.0的有10篇，最高單篇他引115次。申請發(fā)明專利 11項，授權3項。5項研究成果被國際權威指南米納，在全球推廣應用。項目負責人牽頭撰 寫了 6項中國消化系統(tǒng)腫瘤診療規(guī)范；組建了中國胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組和泛中 南地區(qū)腫瘤?？坡?lián)盟，建成了華南惡性腫瘤大數(shù)據(jù)庫、結直腸癌轉化醫(yī)學研究中心 等平臺；創(chuàng)立了 3種分子標志物指導下的個體化治療新方法。上述研究成果經(jīng)國內(nèi) 外近百家各級別醫(yī)療單位推廣應用，將肝癌等腫瘤診斷準確率提高了15%預后預測準確率提高了 10%晚期患者總生存延長了3-6個月，惠及百萬余名消化系統(tǒng)腫瘤患者。知識產(chǎn)權證明目錄序號類別國別授權號

9、授權 時間知識產(chǎn)權具體名稱發(fā)明人1中國發(fā)明專利中國ZL201510027285.22017-0801一種負載7-乙基-10-羥基喜樹堿的雙靶向復合納米粒子及其制備方法 和應用劉杰，楊哲， 駱卉妍，蔣 慶，徐瑞華，李穎琴2中國發(fā)明專利中國ZL201310741165.X2013-1227抑癌基因ATOH8及其編 碼蛋白的應用關新兀，木洋 洋，李焱3中國發(fā)明專利中國ZL201310331772.92013-0801一種用于食管癌輔助診 斷和/或預后判斷的試劑盒關新兀，付 禾秦艷茹， 李焱代表性論文目錄序號論文名稱刊名年，卷(期)及頁碼影響 因子通訊作 者(含共 同)SCI他引 次數(shù)他引 總次 數(shù)通

10、訊作者 單位是否 含國外單位1Recodi ng RNA editing of AZIN1 predisposes to hepatocellular carci nomaNature medici ne2013,19(2):209-1629.886關新元、DanielG.Tenen115115是2CpG isla nd methylator phe no typeAnn als of surgical on cology2010,17(7):1917-264.041元云飛2626否associated with tumor recurrenee in tum or-no de-metasta

11、 sis stage I hepatocellular carci noma3Tumor-ratio-metast asis staging system as an alter native to the 7th editi on UICC TNM system in gastric cancer after D2 resecti on-results of a sin gle-i nstituti on study of 1343 Chin ese patie nts.Ann als of on cology : official journal of theEuropea n Socie

12、ty forMedicalOn cology2011,22(9):2049-5611.855周志偉、徐大志3838否4Melato nin overcomes gemcitab ine resista nee in pan creatic ductal adenocarci noma by abrogati ng n uelear factor-kappaB activati on.Jour nal of pin eal research2016,60(1):27-3810.391徐瑞華1111否5Loss of ATOH8In creases Stem CellFeatures ofHepa

13、tocellularCarci noma Cells.Gastroe nterology2015,149(4):1068-81 e518.392關新元1212否6Geno mic Characterizati on of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Reveals Critical GenesUn derly ingAmerica n journal of huma ngen etics2016,98(4):709-279.025賈衛(wèi)華、Yin YaoShugart1818是Tumorige nesis andPoor Prog no sis.7Det

14、ailed an alysis of prog nostic factors in primary esophageal small cell carci no ma.The Ann als of thoracic surgery2014,97(6)：1975-813.7徐瑞華1010否8Sin gle-age nt capecitab ine as maintenance therapy after in ductio n of XELOX (or FOLFOX) in first-li ne treatme nt of metastatic colorectal can cer: ran

15、domized cli ni cal trial of efficacy and safety.Ann als of on cology : official journal of theEuropea n Society forMedicalOn cology2016,27(6)：1074-8111.855徐瑞華44否9HER2-positive patie nts receivi ng trastuzumab treatme nt have a comparable prog no sis with HER2-n egative adva need gastric cancer patie

16、 nts: a prospective cohort observatio n.In ternatio nal journal of cancer2014,134(10):2468-776.513徐瑞華1616否10Dual-targeti ng hybrid nano particles for the delivery of SN38 to Her2 and CD44 overexpressed huma n gastricNano scale2016,8(22):11543-587.367劉杰、徐瑞華88否cancer.11In tegri n alpha7 is a functiona

17、l cancer stem cell surface marker in oesophageal squamous cell carci no ma.Nature com muni cat io ns2016,7:1356812.124關新元88否12Redox Regulati on of Stem-like Cells Though the CD44v-xCT Axis in Colorectal Cancer: Mecha ni sms and Therapeutic Implicati ons.Thera no stics2016,6(8):1160-758.766徐瑞華88否13Ch

18、romodoma in helicase/ade nosine triphosphatase DNA binding prote in 1-like (CHD1I) gene suppresses the nu cleus-to-mitocho ndria tran slocati on of nur77 to susta in hepatocellular carc inoma cell survival.Hepatology2009,50(1):122-913.246關新元2929否14SPOCK1s regulated by CHD1Land blocks apoptosis and p

19、romotes HCC cell in vasive ness and metastasis in mice.Gastroe nterology2013,144(1):179-91e418.392關新元、元云飛3030否15CHK1targets splee n tyrosinekinase (L)for proteolysis in hepatocellularTheJour nal of cli nical in vestigat2012,122(6):2165-7512.784康鐵邦、元云飛2727否carci no ma.ion16CBX4 Suppresses Metastasis

20、via Recruitme nt of HDAC3 to the Runx2 Promoter in Colorectal Carci no ma.Cancer research2016,76(24):7277-899.122康鐵邦66否17In hibiti on of the NF-kappaB pathway by n afamostat mesilate suppresses colorectal cancer growth and metastasis.Cancer letters2016,380(1):87-976.375徐瑞華77否18CHD1L promotes lin eag

21、e reversion of hepatocellular carc inoma through ope ning chromati n for key developme ntal tran scripti on factors.Hepatology2016,63(5) :1544-5913.246關新元55否19L1cam promotes tumor progressi on and metastasis and is an in depe ndent un favorable prog nostic factor in gastric cancer.Jour nal of hemato

22、logy&on cology2013,6:436.35徐瑞華2424否20Long non-codi ng RNAXIST regulates gastric cancer progressi on by act ing as a molecular sponge of miR-101 to modulateJour nal of experime nt al & cli nical cancer research :CR2016,35(1):1425.189徐瑞華3434否EZH2 expressi on.主要完成人和主要完成單位情況1.2.主要完 成人情況3.4.姓名：徐瑞華排名：1職稱：

23、教授，主任醫(yī)師行政職務：院長工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：負責項目的總體設計，主導了ctDNA甲基化分子標簽用于肝癌早期診斷和預后預測研究；主持了晚期結直腸癌維持治療及二線化療、晚期胃癌靶向 治療臨床試驗；明確了消化系統(tǒng)腫瘤轉移復發(fā)機制等。牽頭撰寫了6項中國診療規(guī)范（附件10-10），改寫了 4項國際權威指南（附件 10-5、10-6、10-7），研發(fā)了 4 個具有自主知識產(chǎn)權的腫瘤分子標志物檢測試劑盒（附件10-1 ），獲得了授權專利1項（附件1-1 ）。對本項目的創(chuàng)新點3、4、5和7做出了創(chuàng)造性的貢獻。是代表性論文 4-4、4-7、4-8、4-9、4-10、4-12、4-1

24、7、4-19、4-20 的通訊作者，投入本項目 的研究工作量占本人工作量的95%姓名：關新元排名：2職稱：教授行政職務：無工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：負責部分項目的設計與研究，主導了消化系統(tǒng)腫瘤轉移復發(fā)機制 研究。獲得了授權專利2項（附件1-2、1-3 ）。對本項目的創(chuàng)新點6和7做出了突出貢獻，是代表性論文4-1、4-5、4-11、4-13、4-14、4-18的通訊作者，代表作為“ Recodi ng RNA edit ing of AZIN1 predisposes to hepatocellular carc inoma”禾口 Loss of ATOH8 In creas

25、es Stem Cell Features of Hepatocellular CarcinomaCells ”等，投入本項目的研究工作量占本人工作量的75%姓名：王峰排名：3職稱：副主任醫(yī)師行政職務：內(nèi)科副主任工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：負責部分項目的總體設計和研究，對本項目創(chuàng)新點3和7,以及推廣應用做出了突出貢獻，是代表性論文4-7和4-17的共同第一作者。代表作為“ Detailed an alysis of prog no stic factors in primary esophageal small cellcarci noma ”和“ In hibiti on

26、of the NF-kappaB pathway by n afamostat mesilate suppresses colorectal cancer growth and metastasis”，投入本項目的研究工作量占本人工作量的70%姓名：駱卉妍排名：4職稱：副主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：作為主要參與人完成了卡培他濱在腸癌中維持治療的臨床研究，參與設計了一種可特異靶向HER2及CD44受體的新型納米藥物載體系統(tǒng)，獲得授權專利1項（附件1-1 ）。是代表性論文 4-8和4-10的第一 /共同第一作者，投入本項 目的研究工作量占本人工作量的60%姓名

27、：康鐵邦排名：5職稱：研究員5.行政職務：實驗研究部副主任 工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要負責消化系統(tǒng)腫瘤轉移復發(fā)機制研究。對本項目的創(chuàng)新點7做出了突出貢獻，是代表性論文4-15和4-16的通訊作者，代表作為“CHKItargetssplee n tyros ine kin ase (L) for proteolysis in hepatocellular care inoma”和“ CBX4Suppresses Metastasis via Recruitment of HDAC3to the Runx2 Promoter in Colorectal Carci noma

28、 ”，投入本項目的研究工作量占本人工作量的55%。6. 姓名：周志偉排名：6職稱：教授，主任醫(yī)師 行政職務：胃外科主任 工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 對本項目的貢獻：創(chuàng)建了基于淋巴結比率的胃癌預后預測模型。對本項目的創(chuàng)新點 2做出了突出貢獻，是代表性論文4-3 的通訊作者，代表作為“ Tumor-ratio-metastasisstagi ng system as an alter nativeto the 7th editi onUICC TNM system in gastric cancer after D2 resection-resultsof asi ngle-in stitut

29、ion study of 1343 Ch in ese patie nts”，投入本項目的研究工作量占本人工作量的50%7. 姓名：賈衛(wèi)華排名：7職稱：研究員行政職務：無工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要負責中國食道鱗癌特異性高頻突變基因研究，對本項目的創(chuàng) 新點3做出了突出貢獻，是代表性論文4-6的通訊作者。代表作為“GenomicCharacterizati on of Esophageal Squamous Cell Carci noma Reveals CriticalGenes Un derly ing Tumorige nesis and Poor Prog no s

30、is”。 投入本項目的研究工作量占本人工作量的 40%8. 姓名：鞠懷強排名：8職稱：副研究員行政職務：無工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要參與消化系統(tǒng)腫瘤轉移耐藥的分子機制研究，對本項目的創(chuàng) 新點7做出了突出貢獻，是代表性論文4-4、4-12、4-17、4-20的第一 /共同第一作者。代表作為“ Melat onin overcomes gemcitab ine resista nee in pan creaticductal ade no carci noma by abrogati ng nu clear factor-kappaBactivati on”。 投入本項目的

31、研究工作量占本人工作量的35%9. 姓名：邱妙珍排名：9職稱：副主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要負責靶向 HER2的曲妥珠單抗在國內(nèi)的前瞻性觀察研究，對本項目的創(chuàng)新點 5做出了突出貢獻，是代表性論文4-9的第一作者。代表作為“ HER2-positive patients receiving trastuzumab treatment have a comparable prog no sis with HER2-n egative adva need gastric can cer patie nts: a prospective cohort obse

32、rvatio n ”。投入本項目的研究工作量占本人工作量的30%10. 姓名：邵建永排名：10職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務：分子診斷科主任工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要負責開展了 23項消化系統(tǒng)腫瘤檢測新技術的應用推廣(附件10-11)，對本項目的創(chuàng)新點4做出了突出貢獻。投入本項目的研究工作量占本人工作量的30%11. 姓名：元云飛排名：11職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務：肝膽胰科副主任工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要負責DNA甲基化用于肝癌早診和預后預測的研究，對本項目的創(chuàng)新點1和7做出了突出貢獻，是代表性論文 4-2、4-14和4-15的通訊作者。代表作為CpGisla nd methylator phe no type associated with tumor recurre nee in tum or-no de-metastasis stage I hepatocellular carci noma”等。 投入本項目的研究工作量占本人工作量的30%。12. 姓名：張東生排名：12職稱：副主任醫(yī)師行政職務：無工作單位：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院對本項目的貢獻：主要協(xié)助完成了靶向HER2的曲妥珠單抗在國內(nèi)的前