CPqindalian實(shí)用PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1CPqindalian實(shí)用實(shí)用v 概述（了解）概述（了解） 概念概念 ASAS的形成過程的形成過程v 治療治療ASAS常用藥物（掌握）常用藥物（掌握）v 抗抗ASAS藥的新趨向（了解）藥的新趨向（了解）調(diào)節(jié)血脂藥調(diào)節(jié)血脂藥擴(kuò)張血管藥擴(kuò)張血管藥抗血小板藥抗血小板藥第1頁/共65頁危險因素危險因素A冠心病、冠心病、心肌梗死心肌梗死腦血栓、腦血栓、腦梗死腦梗死間歇性跛行間歇性跛行一、動脈粥樣硬化一、動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,ASAtherosclerosis,AS) )概念概念A(yù)S第2頁/共65頁n肥胖肥胖非傳統(tǒng)的危險因素非傳統(tǒng)的危險因素n高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸

2、血癥n雌激素減少雌激素減少n慢性感染慢性感染n內(nèi)分泌平衡失調(diào)內(nèi)分泌平衡失調(diào)第3頁/共65頁甘油三酯（甘油三酯（triglyceride ,TG）膽固醇（膽固醇（cholesterol ,Ch）磷脂（磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸游離脂肪酸(free fatty acid,FAA)特點(diǎn)：不溶于特點(diǎn)：不溶于水水1、血脂、血脂載脂蛋白（載脂蛋白（apolipoprotein,Apo+脂蛋白脂蛋白（溶于血漿運(yùn)輸和代謝）（溶于血漿運(yùn)輸和代謝）膽固醇酯（膽固醇酯（ CE）游離膽固醇（游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低按脂蛋白密度高低 第4頁/共65頁ApoAp

3、o-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100 、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo (a) 提供脂蛋白結(jié)構(gòu)，提供脂蛋白結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)運(yùn)脂類物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)脂類物質(zhì) 活化相關(guān)的酶活化相關(guān)的酶與細(xì)胞膜受體結(jié)合與細(xì)胞膜受體結(jié)合種類種類二十余種二十余種主要功能主要功能臨床意義較為重要且認(rèn)識比較清楚的有臨床意義較為重要且認(rèn)識比較清楚的有(11(11種種) )第5頁/共65頁Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECHHDLApo-AIApo-AIICE第6

4、頁/共65頁LCAT激活激活A(yù)poA-ApoA -抑制抑制LpLApo C-激激活活A(yù)po C -抑制抑制催化催化HDL中的中的CHCEVLDL中的中的TG水解水解第7頁/共65頁與細(xì)胞膜受體結(jié)合與細(xì)胞膜受體結(jié)合作為作為脂蛋白受體的識別標(biāo)記脂蛋白受體的識別標(biāo)記ApoA-ApoA-識別識別 HDL-R HDL-RApoB100ApoB100、 ApoEApoE識別識別LDL-RLDL-R第8頁/共65頁第9頁/共65頁2、脂蛋白代謝、脂蛋白代謝脂蛋白的正常代謝脂蛋白的正常代謝脂蛋白的代謝失常脂蛋白的代謝失常高脂蛋白血高脂蛋白血癥癥 ASAS 心血管疾病心血管疾病 (冠心病冠心病)第10頁/共65

5、頁外源性外源性CM代謝代謝（+）加入加入肝肝Ch庫庫A-C-形成形成HDL缺陷缺陷CM家族性高乳家族性高乳糜微粒血癥糜微粒血癥（a）Ch()LDL-R合成合成、表達(dá)表達(dá)LDL-C代謝代謝高高Ch血癥血癥（a）第11頁/共65頁VLDL的代謝的代謝VLDL肝內(nèi)肝內(nèi) TGVLDL肝外肝外異異常常型高脂蛋白血型高脂蛋白血癥癥/ 型脂蛋白血型脂蛋白血癥癥LPLIDLFAA儲存脂肪儲存脂肪心肌、骨骼肌氧化心肌、骨骼肌氧化50%帶入肝帶入肝cellR50% HTGLLDL異常脂蛋異常脂蛋白血癥白血癥IDL上上APOE異常異常干擾干擾IDL與與R結(jié)合結(jié)合-VLDLIDL血內(nèi)潴留血內(nèi)潴留HDLapoC磷磷酯酯

6、Ch 第12頁/共65頁內(nèi)源性內(nèi)源性VLDL的代謝的代謝異常脂蛋異常脂蛋白血癥白血癥()型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥HDLapoC磷磷酯酯Ch CM混合型高混合型高TG血癥（血癥（）（）（）TG家族性高家族性高TG血癥（血癥（）第13頁/共65頁LDL的代謝的代謝LDL+R LDL-R 2/3內(nèi)吞內(nèi)吞 入入cellR(再循環(huán)再循環(huán))LDLCh氨基酸氨基酸LPL結(jié)構(gòu)變異結(jié)構(gòu)變異R異常異常LDL-R不能不能進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞不能清除不能清除Ch家族性高家族性高Ch血癥血癥（a）1/3清道夫清道夫R清除清除第14頁/共65頁R缺陷缺陷VLDL生成生成復(fù)合性高脂蛋白血癥（復(fù)合性高脂蛋白血癥（b）結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)

7、變異變異R異常異常家族性高家族性高Ch血癥（血癥（a）家族性高脂蛋白家族性高脂蛋白a血癥血癥變異變異LDL的代謝的代謝第15頁/共65頁注意：注意： 年齡年齡 LDL R合成合成血內(nèi)血內(nèi)LDL-C 老年人易發(fā)生高膽固醇血癥老年人易發(fā)生高膽固醇血癥某些激素某些激素(雌激素雌激素/甲狀腺激素甲狀腺激素)LDL R 有利于膽固醇水平降低有利于膽固醇水平降低肝內(nèi)肝內(nèi)Free Ch升升高高LDL R合成合成經(jīng)經(jīng)HMG-CoA還原酶合成還原酶合成Ch維持血內(nèi)膽固醇水平維持血內(nèi)膽固醇水平Ch清除清除第16頁/共65頁HDL的代謝的代謝 逆向轉(zhuǎn)運(yùn)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)Ch（外周（外周肝）肝）當(dāng)血內(nèi)當(dāng)血內(nèi)HDL Ch排除排除

8、 HDL顆粒顆粒(不含不含ChE )釋放入血釋放入血R從從HDL奪取奪取ChER將將ChE輸輸送至肝細(xì)胞送至肝細(xì)胞排入膽汁排入膽汁/生成膽汁酸生成膽汁酸Ch排出排出ChE-R HDL (血液內(nèi)血液內(nèi)) R(肝肝)（10%）CETPVLDLLDLIDL清除清除70%將將CE轉(zhuǎn)移至轉(zhuǎn)移至第17頁/共65頁HDL的代謝的代謝70%10%+肝上肝上RLCATCMVLDL代謝代謝第18頁/共65頁煙煙酸酸（+）第19頁/共65頁脂蛋白的代謝失常脂蛋白的代謝失常CMVLDLLDL家族性家族性高高Ch血癥血癥高高CM血癥血癥型型高脂高脂蛋白蛋白血癥血癥高脂血癥高脂血癥HDLAS冠心病冠心病?混合混合型高型高

9、TG血血癥癥IDL家族家族性高性高TG血血癥癥b家族性高家族性高Lp(a)Lp(a)血癥血癥第20頁/共65頁高脂蛋白血癥的分型及其特征高脂蛋白血癥的分型及其特征類型類型 臨床名稱臨床名稱 主要缺陷主要缺陷 脂蛋白脂蛋白 血脂血脂 家族性高家族性高CMCM血癥血癥 LPLLPL、ApoC- CM TC TGApoC- CM TC TGa a 家族性高家族性高TCTC血癥血癥 LDL-R LDL TCLDL-R LDL TCb b 復(fù)合性高脂血癥復(fù)合性高脂血癥 LDL-RLDL-R缺陷缺陷 LDL TC TGLDL TC TG VLDL VLDL生成生成 VLDLVLDL 家族性高脂血癥家族性高

10、脂血癥 Apo-E IDL TC TGApo-E IDL TC TG 家族性高家族性高TGTG血癥血癥 LPLLPL活性活性 VLDL TGVLDL TG 混合性高混合性高TGTG血癥血癥 LPLLPL活性活性( () CM TCTG) CM TCTG LPL LPL缺陷缺陷 VLDLVLDL 家族性高家族性高Lp(a)Lp(a)血癥血癥 HDLHDL第21頁/共65頁二、二、ASAS形成過程形成過程炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)清道夫清道夫ROx-LDLPL內(nèi)皮內(nèi)皮cell ASCytokine血管平滑肌血管平滑肌第22頁/共65頁 脂蛋白的種類與炎癥的關(guān)系脂蛋白的種類與炎癥的關(guān)系apoA-IapoA-I

11、IapoEapoBapoE實(shí)質(zhì)實(shí)質(zhì): AS: AS是一種慢性炎癥反應(yīng)是一種慢性炎癥反應(yīng)。第23頁/共65頁三、抗動脈粥樣硬化的藥物三、抗動脈粥樣硬化的藥物v調(diào)節(jié)脂蛋白的藥調(diào)節(jié)脂蛋白的藥物物v抗血小板藥抗血小板藥v擴(kuò)張血管藥擴(kuò)張血管藥主要降低主要降低VLDL及及 TG主要降低主要降低LDL 和和TC促進(jìn)促進(jìn)LDL清除清除(抗氧化劑抗氧化劑)第24頁/共65頁考來烯胺考來烯胺+膽汁酸膽汁酸膽汁酸重吸收膽汁酸重吸收肝內(nèi)肝內(nèi)Ch轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 肝內(nèi)肝內(nèi)Ch LDLR活性活性LDL-Ch經(jīng)受體經(jīng)受體 進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞 血漿血漿 TC和和 LDL Ch降低降低一、主要降低一、主要降低TC和和LDL的藥物的藥

12、物膽汁酸螯合膽汁酸螯合劑劑(膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂)考來烯胺（考來烯胺（ 消膽胺、降膽敏）消膽胺、降膽敏）考來替泊（考來替泊（ 降膽寧）等降膽寧）等【治療治療AS的機(jī)制的機(jī)制】（見圖）（見圖）抑制小腸吸收膽固醇的藥物抑制小腸吸收膽固醇的藥物第25頁/共65頁Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶還原酶膽固醇膽固醇7羥化酶羥化酶膽汁酸膽汁酸門靜脈門靜脈經(jīng)膽道經(jīng)膽道膽汁酸膽汁酸樹脂類樹脂類螯合劑螯合劑活性活性分解分解第26頁/共65頁第27頁/共65頁【作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)】LDL-R LDL(25%25%) TC(20%20%) ，量效關(guān)系明顯，量效關(guān)系明顯 對對VLDL 和和T

13、G影響小影響小對對HDL無影響無影響 LDL-RLDL-R缺陷缺陷LDLLDL、TC TC a型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥家族家族性高性高TCTC血癥血癥）【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】主要主要用途用途治療治療（與降（與降TG、VLDL的藥物聯(lián)合的藥物聯(lián)合)治療治療LDL-RLDL-R缺陷缺陷 VLDLVLDL生成生成 b型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥（復(fù)合性高脂蛋白血癥）（復(fù)合性高脂蛋白血癥）VLDL LDLVLDL LDLTG TCTG TC第28頁/共65頁【評價評價】l多多適合適合LDL升高者升高者 （如家族性（如家族性/多基因高膽固癥血癥）多基因高膽固癥血癥）l與與HMG-CoA還原酶抑制劑合用

14、，作用顯著增強(qiáng)。還原酶抑制劑合用，作用顯著增強(qiáng)?！静涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 由于應(yīng)用劑量較大，考來烯胺有特殊的臭味和一定的由于應(yīng)用劑量較大，考來烯胺有特殊的臭味和一定的 刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、如惡心、腹脹、 消化不良、便秘等（一般消化不良、便秘等（一般2week內(nèi)可消失）。內(nèi)可消失）?？芍驴芍轮玖≈玖。ㄓ绊懼疚账拢ㄓ绊懼疚账拢┑?9頁/共65頁抑制抑制Ch合成的藥物合成的藥物【藥物藥物發(fā)展史發(fā)展史】HMG-CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 -新藥（新藥（TC、LDL）第30頁/共65頁【治療治療AS的機(jī)制的機(jī)

15、制】調(diào)節(jié)血脂調(diào)節(jié)血脂（見圖）（見圖）和非調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制LDL、Ch 促進(jìn)促進(jìn)LDL受體的轉(zhuǎn)錄受體的轉(zhuǎn)錄肝肝cell表面表面LDL-RLDL向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移競爭性（）競爭性（）HMG-CoA還原酶還原酶Ch合成合成VLDL代謝加速代謝加速 VLDL肝內(nèi)肝內(nèi)ApoB-100合成合成()VLDL合成合成TG IDL LDL抑制抑制PL聚集和聚集和提高纖溶活性提高纖溶活性穩(wěn)定或縮穩(wěn)定或縮小小AS斑塊斑塊減輕減輕AS過程過程的炎性反應(yīng)的炎性反應(yīng)減輕或逆轉(zhuǎn)增減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁厚的血管壁擴(kuò)血管擴(kuò)血管第31頁/共65頁擴(kuò)血管擴(kuò)血管減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁穩(wěn)定或縮小穩(wěn)定或縮小A

16、S斑塊斑塊減輕減輕AS過程的炎性反應(yīng)過程的炎性反應(yīng)抑制抑制PL聚集和提高纖溶活聚集和提高纖溶活性。性。改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性皮對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性抑制血管平滑肌細(xì)胞抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的增殖和遷移，促進(jìn)的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡凋亡減少動脈壁巨噬細(xì)胞及減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成泡沫細(xì)胞的形成降低血漿降低血漿C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白抑制單核抑制單核-巨噬細(xì)胞的巨噬細(xì)胞的 粘附和分泌功能粘附和分泌功能2.非調(diào)血脂機(jī)制非調(diào)血脂機(jī)制注意：各種他汀類與注意：各種他汀類與HMG-CoA還原酶親和力不同還原酶親和力不同 各藥的調(diào)脂作

17、用亦有差異。各藥的調(diào)脂作用亦有差異。第32頁/共65頁ApoB-100代謝加速代謝加速HDL第33頁/共65頁【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】l雜合子家族性雜合子家族性/非家族性非家族性a、b高高Ch血癥血癥lApo-EApo-E缺陷缺陷IDLTGTCIDLTGTCl型糖尿病及腎病綜合癥所致高型糖尿病及腎病綜合癥所致高Ch血癥血癥型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥降低降低TC、TG治療治療有劑量依賴性有劑量依賴性【降脂降脂作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)】LDL-RLDLTC 強(qiáng)強(qiáng)LDL VLDL TG TC LDLIDL TG TCHDL （VLDL代謝代謝） TC弱弱第34頁/共65頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】副作用很少，偶見胃

18、腸道反應(yīng)。副作用很少，偶見胃腸道反應(yīng)。大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。偶有偶有無癥狀性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶，約，約1%1%致肌酸磷酸激酶致肌酸磷酸激酶 （CPKCPK）, , 停藥停藥 2 23 3個月可恢復(fù)。個月可恢復(fù)。1%1%發(fā)生發(fā)生橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥 以辛伐他汀、西立伐他?。ㄒ孕练ニ?、西立伐他?。ǎ┒嘁姟＃┒嘁?。 表現(xiàn)為表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶肌痛、肌酸激酶(CK(CK，CKCK升高是升高是RLRL的標(biāo)志的標(biāo)志) ) 嚴(yán)重者可因嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚而致急性腎衰，甚 至死亡。至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中血清和尿中肌紅蛋白肌紅蛋白

19、，有助于有助于RLRL的早期診的早期診斷斷 定期查定期查CKCK） 不宜與貝特類不宜與貝特類( (肌痛、尿素氮肌痛、尿素氮轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶) )合用合用第35頁/共65頁20012001年年8 8月月8 8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有（西立伐他汀鈉），原因是美國有3131例，其他國家例，其他國家有有2121例因服用該藥導(dǎo)致例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥而死亡。而死亡。 橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis(rhahdomyolysis，RL)RL)是指橫紋肌是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變

20、，細(xì)胞內(nèi)物細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常色異常( (黑紅或可樂色黑紅或可樂色) )，血清肌酸激酶，血清肌酸激酶(CK)(CK)顯著增顯著增高，超過正常高，超過正常1010倍倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。第36頁/共65頁【機(jī)制機(jī)制】（見圖）（見圖）減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的產(chǎn)生和的產(chǎn)生和

21、 分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)IDL、LDL水平。水平。通過脂蛋白酶途徑增加通過脂蛋白酶途徑增加VLDL的清除率，引起的清除率，引起TG不影響膽汁酸的產(chǎn)生不影響膽汁酸的產(chǎn)生(在一定程度上可在一定程度上可Ch)。引起引起HDL分解減少分解減少HDL和和ApoA降低血漿降低血漿Lp（a）濃度）濃度血液內(nèi)纖維蛋白原血液內(nèi)纖維蛋白原動動 脈硬化和血栓脈硬化和血栓抑制抑制TXA2和增加和增加PGI2的生成的生成,抑制抑制PL的聚集和擴(kuò)血管的聚集和擴(kuò)血管二、主要降低二、主要降低TG及及VLDL的藥物的藥物（一）煙酸（一）煙酸（ VitB3）第37頁/共65頁食物脂肪食物脂肪小腸小腸脂肪脂肪CM

22、合成脂肪合成脂肪 脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞合成、儲存、動員脂肪合成、儲存、動員脂肪心、肌、腎心、肌、腎VLDLCM煙酸煙酸（）脂肪酶（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝肝糖糖脂肪脂肪VLDL產(chǎn)生和分泌產(chǎn)生和分泌第38頁/共65頁Lp（a）煙煙酸酸()加快加快清除清除HDL抑制抑制LDL變異變異第39頁/共65頁降低血漿降低血漿Lp（a） （+）纖溶酶原纖溶酶原活化活化 AS 血栓血栓不影不影響膽響膽汁酸汁酸的產(chǎn)的產(chǎn)生生ChLPL VLDL清除清除 TG（）（） 煙煙 酸酸脂肪酶脂肪酶 FAA VLDL產(chǎn)產(chǎn)生分泌生分泌 IDLLDL（）（） HDLApoATXA2PGI2抑制抑制PL聚聚集集擴(kuò)血管擴(kuò)血管第4

23、0頁/共65頁VLDLTGVLDLTG、ChCh IDL TG IDL TG、Ch Ch LDL Ch LDL Ch慢而弱慢而弱【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 LDL LDL 、Ch Ch TGTGVLDLVLDL IDL 、TGTG、Ch Ch HDLHDLLp(a)Lp(a) HDL Ch HDL ChLp(a)Lp(a)【降脂特點(diǎn)降脂特點(diǎn)】第41頁/共65頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】治療量明顯副作用治療量明顯副作用 1.血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 (PGI2)2.胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍3.肝功能障礙、血尿酸升高、肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受葡萄糖耐受 目前目前不不推薦在糖尿病患者中使用煙酸。推

24、薦在糖尿病患者中使用煙酸。皮膚潮紅和瘙癢皮膚潮紅和瘙癢低血壓（與抗血壓藥合用癥狀加重低血壓（與抗血壓藥合用癥狀加重）與阿司匹林配伍（小劑量）與阿司匹林配伍（小劑量）煙酸煙酸+阿司匹林阿司匹林緩解煙酸所致血管擴(kuò)張緩解煙酸所致血管擴(kuò)張延長延長煙酸煙酸t(yī) 防止煙酸所致高尿酸血癥防止煙酸所致高尿酸血癥第42頁/共65頁但最近研究發(fā)現(xiàn)：但最近研究發(fā)現(xiàn)：調(diào)脂劑量調(diào)脂劑量的煙酸可安全用于糖尿病患者的煙酸可安全用于糖尿病患者替代治療替代治療糖尿病患者不能耐受他汀類或貝特類糖尿病患者不能耐受他汀類或貝特類他汀類或貝特類不足以糾正的高他汀類或貝特類不足以糾正的高TGTG血癥或血癥或HDL-CHDL-C注意：注意：

25、治療期間應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血糖，如果血糖狀況不治療期間應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血糖，如果血糖狀況不佳，應(yīng)當(dāng)調(diào)整劑量或者中斷用藥。此外，本研究既未佳，應(yīng)當(dāng)調(diào)整劑量或者中斷用藥。此外，本研究既未測定血漿胰島素亦未常規(guī)評估胰島素抵抗測定血漿胰島素亦未常規(guī)評估胰島素抵抗4.心律失常心律失常第43頁/共65頁貝特類貝特類【藥物藥物】氯貝丁酯（氯貝丁酯（clofibrate）易出現(xiàn)）易出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥， 且不降低冠心病死亡率，少用。且不降低冠心病死亡率，少用。新型的新型的貝特類貝特類 非諾貝特（非諾貝特（fenofibrate） 苯扎貝特（苯扎貝特（bezafibrate） 吉非貝齊（吉非貝齊（gemfibro

26、zil） 環(huán)丙貝特（環(huán)丙貝特（ciprofibrate）第44頁/共65頁增強(qiáng)增強(qiáng)LPL活性活性加速加速CM、VLDL的分解的分解增加增加HDL的合成，促進(jìn)的合成，促進(jìn)Ch轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)促進(jìn)LDL顆粒的清除顆粒的清除抑制抑制Ac-CoA羧化酶羧化酶FAA從脂肪組織進(jìn)入肝合成從脂肪組織進(jìn)入肝合成 TG、VLDL改變改變Ch轉(zhuǎn)換蛋白活性轉(zhuǎn)換蛋白活性LDL-C和和TG含量改變含量改變 LDL-R的親和力也隨之改變的親和力也隨之改變LDL降低降低Ch合成合成LDL R表達(dá)增強(qiáng)表達(dá)增強(qiáng)R對血漿內(nèi)對血漿內(nèi)LDL的胞的胞 吞作用增強(qiáng)吞作用增強(qiáng)【機(jī)制機(jī)制】 調(diào)脂機(jī)制和調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制非調(diào)脂機(jī)制調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)LPL

27、、ApoC、 ApoA基因表達(dá)基因表達(dá) ApoC、 LPL和和ApoA的生成的生成調(diào)脂機(jī)制調(diào)脂機(jī)制(見示意圖見示意圖)第45頁/共65頁FAAAc-CoA羧化酶羧化酶肝肝VLDLTG合成合成()調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)ApoC-基因表達(dá)基因表達(dá)LPLapoA降低降低ApoC-轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄激活激活LCAT、識別、識別HDL-RLDLR表達(dá)表達(dá)R對對LDL胞吞胞吞作用作用Ch合成合成ChCh-Pr活性活性改變改變Ch,TG含含量改變量改變LDLR親親和力改和力改變變LDL貝特類貝特類LPLVLDLTG水解水解VLDL(+)TGHDL合成合成 HDL消除消除HDL Ch第46頁/共65頁非調(diào)脂機(jī)制非調(diào)脂機(jī)制降低某些凝血

28、因子的活性降低某些凝血因子的活性 減少纖溶酶原激活物抑制減少纖溶酶原激活物抑制 劑（劑（PAI-1）的產(chǎn)生。）的產(chǎn)生。多數(shù)藥物可降低血小板的多數(shù)藥物可降低血小板的 反應(yīng)性和聚集性反應(yīng)性和聚集性【作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)】VLDL分解分解合成合成 VLDL TG 、TCVLDLIDL LDLLDL-R表達(dá)表達(dá)親和力親和力 LDL TCHDL TC血血栓栓溶溶解解治治療療AS第47頁/共65頁【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 bb、型和混合型高脂蛋白血癥，型和混合型高脂蛋白血癥， 尤其是尤其是VLDLTGVLDLTG，同時，同時HDLHDL的脂蛋白異常的脂蛋白異常苯扎貝特：苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高能改

29、善糖代謝，可用于糖尿病伴高TGTG者。者。吉非吉非貝特貝特ApoE2ApoE2缺陷的純合子高脂血癥（缺陷的純合子高脂血癥（型型）有胰腺炎可能的中度到重度高有胰腺炎可能的中度到重度高TGTG血癥血癥首選首選非諾非諾貝特貝特環(huán)丙環(huán)丙貝特：貝特： bb、IVIV型和混合型高脂蛋白血癥型和混合型高脂蛋白血癥第48頁/共65頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)（5%）：）：最常見最常見，但患者可以耐受。，但患者可以耐受。乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮偶有肌痛、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)氨酶，停藥可恢復(fù)。，停藥可恢復(fù)。 氯貝丁酯氯貝丁酯不良反應(yīng)不良反應(yīng)多且

30、嚴(yán)重多且嚴(yán)重，如膽襄炎、膽石癥、，如膽襄炎、膽石癥、 心律失常、心律失常、增加胃腸腫瘤增加胃腸腫瘤的發(fā)生率。的發(fā)生率。注意：肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。注意：肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。 避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率）避免避免與與口服抗凝藥合用口服抗凝藥合用（增強(qiáng)其抗凝活性（增強(qiáng)其抗凝活性出血傾向出血傾向）第49頁/共65頁三、三、降低降低LP（a）的藥物）的藥物 煙酸、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪煙酸、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪治療治療AS的機(jī)制的機(jī)制纖溶酶原活化纖溶酶原活化單核細(xì)胞向內(nèi)皮粘附單核細(xì)胞向內(nèi)皮粘附泡沫細(xì)胞

31、的形成泡沫細(xì)胞的形成第50頁/共65頁四、促進(jìn)四、促進(jìn)LDL清除的藥物（抗氧化劑）清除的藥物（抗氧化劑） VSMCs增殖遷移增殖遷移促進(jìn)內(nèi)皮促進(jìn)內(nèi)皮cell釋放釋放PL衍化衍化生長因子（生長因子（PDGF）OFROFR損傷血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮氧化氧化LDLLDL產(chǎn)生產(chǎn)生ox-LDLox-LDL AS AS促進(jìn)促進(jìn)MC向向內(nèi)皮粘附內(nèi)皮粘附移向內(nèi)皮下（形成移向內(nèi)皮下（形成M）泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞PL聚集和血栓形成聚集和血栓形成LP（a） VLDL HDL氧化氧化第51頁/共65頁【藥物藥物】普羅布考普羅布考 【治療治療AS的機(jī)制的機(jī)制】1 1抗氧化抗氧化 抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止抑制脂蛋白的氧化修飾

32、，阻止OX-LDLOX-LDL形成。形成。2 2調(diào)血脂（可能原因）調(diào)血脂（可能原因） TC10%20% LDL-C 10% 15% HDL及及apoAI 不影響不影響TG、VLDL3. 3. 抗抗ASAS病變病變: : 阻止阻止ASAS發(fā)展和促消退發(fā)展和促消退, ,縮小或消除黃色瘤縮小或消除黃色瘤抑制抑制HMG-CoA還原酶還原酶 ChLDL-C其降低其降低HDL與其引起與其引起apoAI下降下降 有關(guān)有關(guān)a型高脂蛋型高脂蛋白血癥白血癥第52頁/共65頁【臨床應(yīng)用及評價臨床應(yīng)用及評價】臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用v可用于各型可用于各型高高Ch血癥血癥，但主要用于，但主要用于型特別是型特別是a 型高脂蛋白血

33、癥的治療型高脂蛋白血癥的治療v繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白型脂蛋白血癥血癥v可預(yù)防可預(yù)防PTCA(經(jīng)皮內(nèi)冠脈成形術(shù)經(jīng)皮內(nèi)冠脈成形術(shù)) 后的再狹窄后的再狹窄.評價評價因因HDL下降，只作為第二線或第三線治療藥下降，只作為第二線或第三線治療藥在雜合子高在雜合子高Ch血癥中，普羅布考是唯一降血癥中，普羅布考是唯一降Ch和使和使 黃瘤消退的降血脂藥。黃瘤消退的降血脂藥。第53頁/共65頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng) 】少而輕少而輕胃腸反應(yīng)胃腸反應(yīng)偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、PL減少減少、 肌痛肌痛、感覺異常、感覺異?？赡軐?dǎo)致可能導(dǎo)致QT

34、間期延長，近期有心肌損害者間期延長，近期有心肌損害者禁用禁用。注意事項注意事項因可降低因可降低HDL，長期治療過程中應(yīng)密切，長期治療過程中應(yīng)密切觀察觀察HDL的的 變化。變化。經(jīng)治療經(jīng)治療3個月后仍個月后仍無無Ch降低者，應(yīng)停藥降低者，應(yīng)停藥。為了避免心臟毒性，治療前后應(yīng)為了避免心臟毒性，治療前后應(yīng)仔細(xì)檢查仔細(xì)檢查ECG，若若 有有QT間期延長應(yīng)慎用。間期延長應(yīng)慎用。 第54頁/共65頁用藥的條件用藥的條件 調(diào)整飲食及改善生活方式（調(diào)整飲食及改善生活方式（3-63-6月）后，血脂各項診斷指標(biāo)月）后，血脂各項診斷指標(biāo) 仍不正常者，進(jìn)行藥物治療。仍不正常者，進(jìn)行藥物治療。選藥依據(jù)選藥依據(jù)v根據(jù)藥物

35、的有效性、安全性、耐受性及治療成本。根據(jù)藥物的有效性、安全性、耐受性及治療成本。v根據(jù)高脂血癥的病因、病情根據(jù)高脂血癥的病因、病情v根據(jù)藥物作用機(jī)制及特征根據(jù)藥物作用機(jī)制及特征v根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)各種高脂血癥的選藥各種高脂血癥的選藥高高ChCh血癥血癥首選首選他汀類藥物他汀類藥物 輕、中度輕、中度可選用貝特類?？蛇x用貝特類。第55頁/共65頁應(yīng)用注意應(yīng)用注意療程：療程：1 1個月個月藥后隨訪、飲食宣傳藥后隨訪、飲食宣傳定期復(fù)查血脂，定期復(fù)查血脂，根據(jù)療效調(diào)整選藥及用藥劑量根據(jù)療效調(diào)整選藥及用藥劑量定期監(jiān)測定期監(jiān)測相關(guān)的安全指標(biāo)相關(guān)的安全指標(biāo)肝功、肝功、CKPCKP。如他汀類藥物主要監(jiān)測。

36、如他汀類藥物主要監(jiān)測CKCK讓患者熟知可能出現(xiàn)讓患者熟知可能出現(xiàn)橫紋肌溶解橫紋肌溶解的預(yù)兆及癥狀。的預(yù)兆及癥狀。高高TGTG血癥血癥首選首選貝特類藥物貝特類藥物 輕中度輕中度煙酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反應(yīng)較少）煙酸及其衍生物（如阿西莫司，不良反應(yīng)較少） 輕度輕度可選用可選用魚油制劑魚油制劑。第56頁/共65頁.合并用藥的指征合并用藥的指征膽汁酸結(jié)合樹脂治療高膽汁酸結(jié)合樹脂治療高Ch血癥時，血癥時， VLDL LDL和和VLDL同時升高同時升高用一種藥物治療不能使用一種藥物治療不能使LDL和和VLDL降到正常降到正常Lp(a)升高和其他高脂血癥同時存在升高和其他高脂血癥同時存在.合并用藥的方案合并用藥的方案（適應(yīng)征、依據(jù)？）（適應(yīng)征、依據(jù)？） 聯(lián)合用藥原則聯(lián)合用藥原則 增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生第57頁/共65頁膽汁酸結(jié)合樹脂吉非貝齊膽汁酸結(jié)合樹脂吉非貝齊適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：煙酸無效煙酸無效的家族性混合性高脂血癥有效的家族性混合性高脂血癥有效缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：促進(jìn)