右旋美托嘧啶對于預(yù)防術(shù)后譫妄的臨床應(yīng)用

1、術(shù)中運用右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄的臨床應(yīng)用姓名：張穎 學(xué)號：2015203030054院系：第二臨床學(xué)院專業(yè)：麻醉學(xué) 導(dǎo)師簽字：分數(shù)：術(shù)中運用右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄的臨床應(yīng)用摘要：臨床上高達35%80%的重癥住院患者在術(shù)后發(fā)生譫妄。譫妄可使重癥患者的發(fā)病率和病死率增加。右旋美托嘧啶是一種較新型的鎮(zhèn)靜藥，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用特性。本文綜述了譫妄的原因以及術(shù)中運用右美托嘧啶預(yù)防術(shù)后譫妄的臨床應(yīng)用。關(guān)鍵詞：術(shù)后譫妄；右美托咪定一、 前言譫妄(delirium)指患者出現(xiàn)意識、注意力、認識力和感知力的短暫波動性障礙，其特點是急性起病，常在數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)突然發(fā)生；病情波動，癥狀常在24 h 內(nèi)出現(xiàn)、消失或加

2、重、減輕，有明顯的波動性。表現(xiàn)為麻醉手術(shù)后記憶力、抽象思維、定向力障礙, 同時伴有社會活動能力減退, 并伴有覺醒-睡眠周期紊亂和精神運動行為障礙1。綜合性醫(yī)院的老年患者中約15 %53 %在術(shù)后發(fā)生譫妄, 而ICU 中老年患者譫妄發(fā)生率高達70 % 87%。譫妄的發(fā)生經(jīng)常誘發(fā)一系列不好級聯(lián)反應(yīng)：發(fā)生術(shù)后譫妄的患者與正常的手術(shù)患者相比其死亡率高出十倍，院內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生率高出5倍2；并且更容易發(fā)生術(shù)后認知功能障礙3。因此及時識別和治療術(shù)后譫妄對于降低后并發(fā)癥發(fā)生率, 改善患者(尤其是危重或老年患者)預(yù)后, 降低醫(yī)療費用具有重要意義。 早在1999 年美國精神病學(xué)協(xié)會在治療譫妄的實踐指南中就推薦氟哌

3、啶醇作為譫妄治療的首選藥物, 但會引起錐體外系癥狀以及QT間期延長等不良反應(yīng), 嚴重影響其作為一線藥物的廣泛使用。而苯二氮類鎮(zhèn)靜藥如勞拉西泮(lo razepam)等由于其逆轉(zhuǎn)性興奮作用而被證明與譫妄癥狀持續(xù)時間延長和惡化相關(guān)4。因此, 目前臨床上尚缺乏安全和有效的治療譫妄的理想藥物。右旋美托嘧啶(dexmedetomidine)是特異性的2腎上腺素受體激動藥,其獨特的藥理學(xué)作用已被證實在術(shù)后患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛中具有重要的作用,近年來的研究也發(fā)現(xiàn)其在預(yù)防和治療患者術(shù)后譫妄方面的獨特療效,有望成為治療術(shù)后譫妄的理想藥物。二、 術(shù)后譫妄的診治和預(yù)防1. 術(shù)后譫妄的發(fā)生機制對于術(shù)后譫妄發(fā)生的確切病理生

4、理機制的研究尚不明了, 對譫妄發(fā)病機制的主要假設(shè)集中在神經(jīng)傳遞、炎癥和長期應(yīng)激的作用等方面。膽堿能缺乏、多巴胺能過量以及其他神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺、-氨基丁酸、谷氨酸和褪黑激素等合成和分泌紊亂均與譫妄發(fā)生相關(guān)5。細胞因子包括白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-)和干擾素等有可能通過增加血-腦屏障的通透性和改變神經(jīng)介質(zhì)傳遞引起譫妄6。疾病或外傷等應(yīng)激因素可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸,導(dǎo)致細胞因子水平升高和慢性皮質(zhì)醇增多癥, 進而對海馬的5-羥色胺(5-HT)的5-H T1A 受體產(chǎn)生有害作用引發(fā)譫

5、妄7。2、術(shù)后譫妄的易患因素 在實際工作中，譫妄的風(fēng)險因素可以分為3類：2.1患者因素 患者年齡：研究表明譫妄常見于65歲以上的患者，年齡大于65歲以后，每增加1歲使譫妄的風(fēng)險增加2%8。基礎(chǔ)并發(fā)癥：存在各種疾病，包括糖尿病、高血壓、腦梗死等。患者基礎(chǔ)認知功能減退：癡呆患者在住院期間譫妄發(fā)生率高達40%，發(fā)生譫妄的老年患者近70%存在認知功能障礙。2.2 急性疾病膿毒血癥；低氧血癥：低氧血癥使腦血流量降低，葡萄糖代謝功能降低使腦組織對缺氧敏感性增高導(dǎo)致譫妄9；代謝紊亂：血漿蛋白降低及肌酐、尿素氮增高是譫妄的危險因素10。2.3醫(yī)源性或環(huán)境因素抗膽堿藥物和鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物：阿片類，糖皮質(zhì)激素和苯二氮

6、類是譫妄的主要危險因素?？鼓憠A能藥物是譫妄發(fā)生的獨立危險因素且可以加重譫妄的嚴重性8,10。環(huán)境因素：老年人對住院后的生活環(huán)境改變一時難以適應(yīng)，再加上術(shù)后的各項治療、夜間的護理操作、病房噪聲、燈光等影響均為引起譫妄的誘因9。手術(shù)因素：術(shù)后疼痛是術(shù)后患者譫忘的獨立危險因素，疼痛可嚴重影響術(shù)后患者的睡眠，致使患者睡眠-周期紊亂，能促使譫妄發(fā)生。另外手術(shù)時間的長短、手術(shù)類型和手術(shù)范圍與術(shù)后譫妄發(fā)生有一定的聯(lián)系9。術(shù)后睡眠紊亂：譫妄的發(fā)生率與睡眠功能紊亂有關(guān)，睡眠剝奪可促使譫妄的發(fā)生9。2. 術(shù)后譫妄的治療 采取各類措施控制易患因素、預(yù)防譫妄發(fā)生是降低譫妄發(fā)病率和減少并發(fā)癥的最有效策略。目前認為, 至

7、少30 % 40%的老年患者術(shù)后譫妄病例是可以預(yù)防的。 在藥物治療方面, 目前用于術(shù)后譫妄治療的主要包括抗精神病藥物、苯二氮類鎮(zhèn)靜藥及抗抑郁藥等其他藥物。其中氟哌啶醇因其起效快、呼吸抑制輕、活性代謝產(chǎn)物少、抗膽堿能作用弱、用藥途徑多等優(yōu)點, 被推薦為首選用藥。但當劑量3 mg/ d 時可出現(xiàn)錐體外系癥狀, 老年患者更甚, 同時由于存在Q-T 間期延長、室性心律失常、嚴重低血壓等嚴重不良反應(yīng), 早已限制其在臨床的廣泛應(yīng)用。其他非典型抗精神病藥如利培酮(rispe ridone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(que tiapine)等也具有相似不良反應(yīng)。而苯二氮類鎮(zhèn)靜藥如勞拉西泮等可產(chǎn)

8、生呼吸抑制以及過度鎮(zhèn)靜, 同時由于其逆轉(zhuǎn)性興奮作用而被證明與譫妄癥狀持續(xù)時問延長和惡化相關(guān)4。目前僅用于由鎮(zhèn)靜藥和酒精戒斷癥狀誘發(fā)的譫妄、以及合并帕金森癥的患者。其他藥物如抗抑郁藥曲唑酮等的療效尚缺乏大規(guī)模臨床試驗證實。三、 右美托咪定在預(yù)防術(shù)后譫妄的臨床應(yīng)用1. 右美托咪定的藥理特征右美托咪定（dexmedetomidine）是一種新型的2腎上腺素能受體激動劑，受體選擇性21為16201。它可抑制交感神經(jīng)興奮性，增強迷走神經(jīng)興奮性，使血壓下降，心率減慢，降低心肌氧耗；并具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、催眠遺忘和麻醉作用。其鎮(zhèn)靜催眠作用的特點為：患者可被喚醒并且可合作，可喚醒狀態(tài)類似自然睡眠，對呼吸無

9、明顯抑制作用11,12，且可能有神經(jīng)保護作用13。術(shù)中用藥可以減輕麻醉插管、麻醉蘇醒拔管以及手術(shù)刺激的應(yīng)激反應(yīng)，減少術(shù)中麻醉劑的用量，改善麻醉恢復(fù)過程等作用。術(shù)后短期給藥并不抑制患者皮質(zhì)激素和ACTH 合成14。有很多研究已經(jīng)表明右美托咪定可以有效用于SICU術(shù)后患者的短期輔助鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，幫助機械通氣患者順利脫機。Martin 等15的研究結(jié)果顯示右美托咪定可減少對患者對丙泊酚和嗎啡的需求。Samia等12的研究表明與丙泊酚相比，右美托嘧啶用于術(shù)后機械通氣的患者更有優(yōu)勢：患者易于喚醒合作，并可減少鎮(zhèn)痛藥芬太尼的用量、減少血流動力學(xué)紊亂和心肌缺血的發(fā)生，且沒有呼吸抑制的作用。2. 術(shù)中應(yīng)用右美托

10、咪定預(yù)防術(shù)后譫妄的研究近年來已經(jīng)逐漸認識到右美托咪定在改善患者術(shù)后認知功能障礙方面的潛在優(yōu)勢,并已試用于圍術(shù)期的各個階段。2005年Shukry等16對50 例接受七氟醚誘導(dǎo)全麻手術(shù)兒童的研究發(fā)現(xiàn):術(shù)前采用0.2 gkg -1h -1 的右美托咪定可以降低術(shù)后急性譫妄的發(fā)生率, 同時不會延長拔管和PACU 留置時間。2009 年Maldonado 等16對90名接受心臟或大血管手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn),在手術(shù)結(jié)束前(胸骨關(guān)閉后)靜脈使用負荷量0.4 g/kg ,維持劑量0.2 0.7 gkg-1h -1 的右美托咪定, 相對于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚和咪唑安定而言可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。2007 年,

11、Kobayashi 等17對111 例ICU 譫妄患者于譫妄發(fā)生后以0.05 0.40 gkg -1h -1 持續(xù)靜脈輸注右美托咪定, 其中102 例患者于治療4h 后獲得良好的鎮(zhèn)靜, 尤其值得指出的是其中30 例低氧血癥患者的呼吸頻率、潮氣量、動脈血氣以及氧合指數(shù)等指標均未因用藥而惡化。3右美托咪定的不良反應(yīng)通過401例患者的第三階段臨床研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定最常見的不良反應(yīng)依次為:低血壓(30%)、高血壓(12 %)、惡心(11 %)、心動過緩(9 %)、口干(3%)。右旋美托嘧啶對心血管系統(tǒng)具有雙相調(diào)節(jié)功能。動物實驗顯示, 緩慢低劑量靜注右美托咪定100 300 g/kg對2 腎上腺素受體具

12、有選擇性, 通過激動突觸后膜2受體抑制交感神經(jīng)的活性, 從而引起血壓下降和心率輕度下降。而緩慢地高劑量靜脈注射1000g/ kg 或快速靜脈注射則同時對1 或2 腎上腺素受體起作用, 可引起血壓的明顯升高和心率下降。10例健康人研究中發(fā)現(xiàn), 增加右美托咪定的濃度能減慢心率和降低心輸出量, 同時伴有血壓(先升高后下降)的雙相變化, 降低右美托咪定的濃度, 可使平均動脈壓下降, 血壓波動減少。研究還發(fā)現(xiàn)當右美托咪定緩慢輸注30 min, 低血壓的發(fā)生率明顯降低。雖然心動過緩發(fā)生率不高, 但要警惕發(fā)展成為心臟停搏18。因此, 為避免心血管不良反應(yīng)的發(fā)生, 推薦使用右美托咪定應(yīng)從較低負荷劑量(1g/

13、kg)開始, 同時應(yīng)避免快速靜脈推注。3. 右美托咪定的作用機制有兩個理論可以解釋右美托咪定組術(shù)后譫妄的發(fā)生率更低的原因。第一個理論依據(jù)是右美托咪定有內(nèi)在的“譫妄保護效應(yīng)”。這個藥物的特殊特性可能有這樣的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)譫妄的多個神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路破壞增加19。右美托咪定發(fā)揮其鎮(zhèn)靜作用是通過阻斷一個神經(jīng)遞質(zhì)，去甲腎上腺素與2B腎上腺素能受體結(jié)合。右美托咪定可與腦部、脊髓和全身的去甲腎上腺素受體結(jié)合。右美托咪定的突觸前去甲腎上腺素能遞質(zhì)效應(yīng)。去甲腎上腺素能系統(tǒng)的改變是譫妄的可能原因。在一些譫妄狀態(tài)伴有游離MHPG的血漿濃度升高19。右美托嘧啶鎮(zhèn)靜時沒有呼吸抑制作用12。研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低氧血癥

14、和缺氧是導(dǎo)致譫妄的生物分子紊亂的關(guān)鍵事件。右美托咪定沒有明顯的抗膽堿能效應(yīng)，而有輕微的膽堿能效應(yīng)。而已經(jīng)證明了譫妄的形成和抗堿能藥物有很大的關(guān)系。一些研究表明術(shù)后用右美托咪定鎮(zhèn)靜可以減少阿片類藥物的需求，平均降低40%15。而研究表明阿片類藥物的使用和譫妄的發(fā)生有直接的關(guān)系。在ICU 右美托咪定可以促使產(chǎn)生一個更接近生理狀態(tài)的睡眠-覺醒周期11。這很重要，因為睡眠剝奪和破壞可促使譫妄的發(fā)生。最后，在動物缺血模型和人類心臟手術(shù)中顯示右美托咪定有神經(jīng)保護作用14。四、 結(jié)語與展望自從2000 年3 月在美國首次上市以來, 右美托咪定作為一種新型的鎮(zhèn)靜藥物用于術(shù)后患者的短期鎮(zhèn)靜, 其可控性好、呼吸抑

15、制輕、血流動力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點已得到充分肯定,同時其在防治術(shù)后認知功能障礙方面的潛在作用也正被逐漸認識。但目前關(guān)于該藥在術(shù)中使用的研究大多只是描述藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特性、對生命體征的影響等, 對于其在治療術(shù)后譫妄等認知功能障礙方面尚缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究。此外, 該藥物的非鎮(zhèn)靜效用是否會對患者造成潛在的傷害? 例如, 右美托咪定的交感阻滯作用是否會進一步影響那些氧輸送能力降低或組織氧需求高的危重患者的氧供需平衡? 長時間(24 h)使用右美托咪定對于人體各器官和系統(tǒng)(如腎上腺皮質(zhì)激素的合成和分泌)是否會產(chǎn)生遠期的不利影響? 人們目前對這方面問題的研究遠不夠深入, 尚有待更長時間、

16、更深層面的研究以更客觀、全面地評價該藥在圍術(shù)期鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛以及術(shù)后認知功能障礙防治方面的地位和作用。 參考文獻：1 Association AP. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed.Washington, DC: Elsevier Inc.; 2013.2 Inouye SK. Delirium in older persons. N Engl J Med. 2006;354(11):115765.3 Saczynski JS et al. Cognitive trajectories after posto

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