休克的發(fā)生機制與抗休克藥物

1、馮冰虹教授 簡單介紹：休克的基本情況如分類、分期等。 重點講授：體液因子在休克過程當中的調(diào)節(jié)作用。（一）休克的分類1.低血容量性休克（hypovolemic shock）2.感染性休克（infectious shock）3.心源性休克（cardiogenic shock）4.過敏性休克（anaphylactic shock）5.神經(jīng)源性休克（neurogenic shock）（二）休克的分期1.微循環(huán)收縮期（休克早期、休克代償期）2.微循環(huán)淤血缺氧期（休克期、失代償期）3.微循環(huán)衰竭期（休克晚期、難治期）（三）休克的神經(jīng)調(diào)節(jié)1.休克早期交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮與微循環(huán)障礙2.休克時交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮

2、促進微循環(huán) 障礙的發(fā)展（四）體液因子在休克過程中的作用 （重點內(nèi)容） 在休克發(fā)生過程中，微血管功能障礙是組織器官損害的決定因素，因此，對微血管的調(diào)節(jié)作用顯得非常重要。 而體液因子對微血管的調(diào)節(jié)作用比神經(jīng)因素更加敏感和重要，故此內(nèi)容為本章的重點。1.休克的體液因子的定義 要符合三個條件: 休克時大量存在血液中； 外源性或內(nèi)源性此體液因子可致休克； 抑制此類體液因子釋放可減輕休克的程度。2.具體的休克體液因子及作用（1）CA、RAS、組胺、5-HT(比較熟悉)（2）溶酶體酶-肽類休克因子 心肌抑制因子、心臟抑制物質(zhì)、腸因子。（3）血小板活化因子 與休克程度相關。（4）內(nèi)皮素（5）花生四烯酸（6）降

3、鈣素基因相關多肽（CGRP)（7）內(nèi)源性阿片肽樣物質(zhì)（EOS)（8）活性氧（ROS)和活性氮(RNS)（9）細胞因子 TNF、IL-1、IL-6、IFN-。（10）趨化因子超家屬 （CXC）趨化因子、(CC)趨化因子、 (C)趨化因子、 (CX3C)趨化因子。腸因子是小腸絨毛嚴重缺氧時溶酶體釋放的產(chǎn)物。耐熱；相對分子量：500-1000；有水溶性和脂溶性兩種。抑制心血管功能，加重休克。 ET是目前所知作用最強的血管收縮肽，主要由內(nèi)皮細胞合成。生理條件下，血漿ET濃度極低，內(nèi)毒素、TNF -、IL - 1 、IL - 6 及IL - 8 和活的大腸桿菌可引起動物血漿中ET升高，卻血、缺氧、血小板

4、聚集、凝血酶、TGF -、腎上腺素等增加均可促進前ET原的基因表達而增加ET的合成和釋放。ET - 1 的顯著增加可引起循環(huán)衰竭，表現(xiàn)在低血壓、心排血量降低及左右心室做功指數(shù)降低。在休克失代償期，ET - 1 濃度顯著升高，使各臟器的血液供應進一步下降，循環(huán)血管尤其是阻力血管對縮血管體液因子的反應性下降，處于舒張或麻醉狀態(tài)，使體循環(huán)血管壓力和阻力降低、微循環(huán)功能紊亂，參與休克時的組織損傷過程。最強的內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)含37個氨基酸多肽釋放因素：pH降低，乳糖增高，滲透壓升高，缺血缺氧，炎癥介質(zhì)等；生理情況下， CGRP對血循環(huán)影響不大；休克早期 CGRP 改善小腸和重要臟器的 血液供應（代償作

5、用）； 休克晚期 大量CGRP BP，HP，免疫抑 制，腸道水腫、壞死等休克加重作用：BP，CO，HR降低血壓機制未清活性氧（ROS)和活性氮(RNS)（1）ROS：包括：OFR,O2,OH,H2O2，脂質(zhì)過氧化物等來源：細胞內(nèi)部正常的生理代謝則是活性氧分子的胞內(nèi)來源。 細胞能量代謝主要依賴于線粒體的電子傳遞鏈產(chǎn)生ATP。在電子傳遞過程中，O2接受電子和質(zhì)子而還原成水：O2 + 4e- +4H+ 2H2O。盡管絕大多數(shù)電子傳遞是十分有效的，但仍然會有少量的（約2）單電子泄漏出電子傳遞鏈，部分地還原O2，從而產(chǎn)生O2-（Boveris et al., 1973）。這一過程主要由輔酶Q介導。此外還

6、有相當部分的H2O2以不依賴泛醌的方式生成。 電子傳遞也發(fā)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，其主要成員之一NADPH細胞色素P450還原酶上泄漏的電子也可生成O2-(Cross et al., 1991)。類似的情況還發(fā)生于淋巴效應細胞質(zhì)膜上的NADPH氧化酶。該酶將NADPH作為電子供體，將分子氧轉(zhuǎn)化為過氧陰離子：NADPH + 2O2 NADP+ + H+ + 2 O2-；過氧陰離子在過氧化物歧化酶（SOD）作用下進而生成過氧化氫：2 O2-+ 2H+ H2O2 + O2。作用：抑制PGI2產(chǎn)生，血栓形成，缺血加重。（2）RNS：包含：NO及其化合物。ArginineNO + CitrullineNO2- +

7、 NO3-NOS來源:血管內(nèi)皮細胞，巨噬細胞，腦內(nèi)特異 性細胞。作用： 血管擴張，血壓下降； 細胞毒作用，心肌收縮力下降； 抑制纖溶酶原激活物抑制劑，促進 DIC產(chǎn)生。TNF 是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，分為TNF - 和TNF - 兩種，TNF本身即可誘導休克。將高度純化重組人TNF經(jīng)靜脈注入動物體內(nèi)，當血中濃度達到感染性休克的水平時， TNF誘發(fā)的血流動力學、細胞及組織損傷的病理變化均與休克時相同。作用機制為: 作為內(nèi)生性致熱原引起機體溫度的升高；通過直接抑制血管平滑肌，誘導內(nèi)皮細胞誘導型一氧化氮合酶( iNOS)產(chǎn)生大量NO 和PGI2 ，引起血管擴張，血壓下降，組織灌

8、流減少；通過NO 依賴和非依賴機制破壞血管屏障的完整性，使毛細血管通透性增加，血漿外滲，回心血量減少；抑制具有抗凝作用的C蛋白活性和組織纖溶酶原活化素的表達，刺激纖溶酶抑制。2.1 IL - 1 IL - 1主要來源于單核細胞和組織的巨噬細胞,它是粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子( GMCSF)的強誘導劑，能促進肝臟急性期反應蛋白的合成，促進活化中性粒細胞的趨化、聚集，促進其他細胞因子的合成、釋放IL 1還具有降低血壓，增強內(nèi)皮細胞的促凝活性及組織因子和血小板激活因子( PAF)的合成，引起血液凝固性增加； IL-1和TNF-單獨或聯(lián)合運用均能抑制心肌功能，主要是降低心肌收縮功能和心室搏出量。2.

9、2 IL 6 IL - 6由單核細胞和纖維細胞分泌 ，它可以刺激活化B 細胞增殖及其免疫球蛋白的轉(zhuǎn)錄和生成，能刺激肝細胞產(chǎn)生一系列的急性期蛋白。創(chuàng)傷失血性休克時，腸道通透性增加與腸道局部和全身IL - 6 合成上調(diào)有關。 休克時血清IL - 6的含量升高比TNF -延遲,但當其水平持續(xù)升高時，患者的病死率也會隨之上升。2.3 IL - 8 IL - 8由單核- 巨噬細胞、內(nèi)皮細胞生成, IL - 8 對粒細胞有強大的趨化性，能使粒細胞脫顆粒，釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激單核巨噬細胞、中性粒細胞分泌多種炎性遞質(zhì)，它還能加強其它因子的作用。大多與肝素結(jié)合的多肽，主要由白細胞分泌，其他細胞如內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞、T和B淋巴細胞、血小板、纖維母細胞、腫瘤細胞也可分泌。分類：（CXC）趨化因子； （CC）趨化因子； （C）趨化因子