NT-proBNP的臨床應用

1、 中國人民解放軍第206醫(yī)院王洪欣 上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純 1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 19951995年年HuntHunt首先報道了首先報道了NT-proBNPNT-proBNP測定測定 20022002年年1111月月1919日，日，F(xiàn)DAFDA批準全球首個全自動批準全球首個全自動NT-

2、proBNPNT-proBNP診斷試劑上市診斷試劑上市 20052005年年ESC/AHAESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標 20072007年寫入中國心衰診療指南年寫入中國心衰診療指南 20082008年年2 2月月NT-proBNPNT-proBNP國際共識問世國際共識問世 心房利鈉肽（心房利鈉肽（ANP，28肽）肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應而分泌等情況下，心房壓增加時

3、，心房對其延展作出反應而分泌ANP。 B型利鈉肽（型利鈉肽（BNP，32肽）肽） 主要存在于心臟中。心房和心室肌細胞是主要存在于心臟中。心房和心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等細胞也可以產(chǎn)生成纖維細胞等細胞也可以產(chǎn)生BNP。 C型利鈉肽（型利鈉肽（CNP，22或或53肽）肽） CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和和BNP，心臟組織，心臟組織中幾乎沒有中幾乎沒有CNP。 D型利鈉肽（型利鈉肽（DNP） 可能是一簡單的種原始的心臟鈉尿肽，是可能是一簡單的種原始的心臟鈉尿肽，是ANP和和BNP的進化

4、前體。的進化前體。 BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中心臟含量最高心臟含量最高。腦內(nèi)以延髓含量最高 心臟BNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，約為左心房的3倍 心臟釋放的BNP60%來自心室心室，但心室內(nèi)BNP的含量僅為心房的1%2%，這是由于心室的BNP大量分泌僅少量貯存所致 房間隔、房室瓣、主動脈、肺動脈與肺靜脈壁內(nèi)亦含少量BNP合成與分泌合成與分泌 BNP作為激素原由心肌細胞合成，稱之為proBNP（BNP前體） 在心肌細胞收到刺激如細胞拉伸時釋放 在血容量負荷過多時觸發(fā)它的分泌增加 proBNP在蛋白酶的作用下裂解為NT-proBNP和BNP，然后釋放入血液 左室高負荷

5、 充血性心衰 射血分數(shù)降低 癥狀性或無癥狀心衰、心梗、急性冠脈綜合癥等 肺動脈楔壓升高 心功能代償性或失代償性功能不全腦鈉肽（腦鈉肽（BNP）的生物化學）的生物化學(2)proBNP裂解為 NT-proBNP和 BNPCOOHH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR RS SP PK KM MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HH2N11070768090100108裂解裂解H2NCOOHS SP PK K

6、M MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HCOOHH2NH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR R1107076proBNPproBNP BNPBNPN N端端- -proBNPproBNPpro-BNP (aa1 - aa108)pro-BNP (aa1 - aa108)BNP (aa77 - aa108)BNP (aa77 - aa108)NT-proBNP (aa1 - aa76)NT-proBNP

7、 (aa1 - aa76) 血漿滲透壓 增加血容量ANP / BNPANP / BNP腎素腎素血管緊張素血管緊張素 IIII醛固酮醛固酮鈉的流失水的排泄鈉的排泄腎小球濾過率 外周血管阻力+ + + +- - - - - -+ + + +- -后葉加壓素后葉加壓素( (抗利尿激素抗利尿激素) ) 心肌擴張腦鈉肽的生理功能腦鈉肽的生理功能 作用于參與鈉調(diào)節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織 促進尿鈉排泄和利尿作用 擴張血管 拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS） 充血性充血性/ /慢性心衰患者血中慢性心衰患者血中BNPBNP和和NT-NT-proBNPproBNP含量增高含量增高用于心衰的診斷用于心衰

8、的診斷 BNP的代謝途徑 腎臟 中性內(nèi)肽酶 C型鈉尿肽受體 NT-proBNP的代謝 腎臟 其他目前還不清楚的代謝途徑 BNP和NT-proBNP的代謝均會受到腎功能的影響 BNP和NT-proBNP的腎臟清除率相同，腎功能不全時二者均會升高NT-proBNPNT-proBNPBNPBNP優(yōu)越性優(yōu)越性半衰期半衰期60120分鐘20分鐘NT-proBNP檢測早期或輕度心衰敏感性更高穩(wěn)定性穩(wěn)定性常溫72小時常溫4小時4C 24小時血樣送至實驗室的時間更充分清除清除腎臟（部分），主要經(jīng)其他未知機制受體, NEP, 腎臟及可能存在其他途徑在腎功能不全患者未發(fā)現(xiàn)區(qū)別化驗方法化驗方法NT-proBNP 檢

9、測方法為羅氏唯一專利所有多種(Biosite, Bayer, Abbot)所有試驗室數(shù)據(jù)可以共享 診斷： 判斷左室功能不全，用于心衰的診斷、鑒別診斷 優(yōu)化心血管病的診斷流程 危險分層 判斷預后 治療監(jiān)測、指導治療NT-proBNP診斷考慮其他診斷考慮其他診斷正常正常ECG, 胸片胸片, 腦鈉肽腦鈉肽提示心臟病提示心臟病 Nieminen MS et al. Eur Heart J 2005; 26:384癥狀、體征懷疑心力衰竭不正常不正常超聲-多普勒 繼續(xù) NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的

10、BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。血漿NT-proBNP水平隨心衰程度加重而升高。 50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93和95；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91和80。 NT-proBNP300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預測值為99。心衰治療后NT-proBNP200pg/ml提示預后良好。腎功能不全，腎小球濾過率75 歲歲 (n=519)86%66%88%84%90%總計總計85%88%82%82%90%900 pg/ml所有所有 50-75 歲歲 (n=554)95%99%

11、76%93%97%450 pg/ml所有所有 50 歲歲 (n=183)精確度精確度陰性預陰性預測值測值陽性預陽性預測值測值特異性特異性敏感性敏感性合適界值合適界值年齡分層年齡分層Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models診斷急性心力衰竭病人因急性呼吸困難來急診病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭 高度不可能充血性心力衰竭 高度可能充血性心力衰竭可能,其他檢查NTproBNP

12、450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲1800pg/mL 病人 75歲Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005 腎功能對腎功能對NT-proBNP的影響的影響:雖然慢性腎病雖然慢性腎病(CKB)患者患者NT-proBNP的水平比無慢性腎病的水平比無慢性腎病(CKB)患者患者NT-proBNP的水平高但腎臟疾病對的水平高但腎臟疾病對NT-proBNP的水平的影響程度遠的水平的影響程度遠小于心力衰竭對小于心力衰竭對NT-proBNP的水平的影響程度的水平的影響程度.因此研因此研究結(jié)論指出究結(jié)論指出NT-proBNP檢測診斷急性心衰的三重

13、界值檢測診斷急性心衰的三重界值: 當患者年齡當患者年齡75歲時歲時, 合適的界值是合適的界值是1800pg/ml 無需根據(jù)腎功能對其進行調(diào)整。無需根據(jù)腎功能對其進行調(diào)整。 研究顯示：無論BMI多少，性別，是否有糖尿病，NT-proBNP檢測的三重診檢測的三重診斷界值和排除界值同樣適用。斷界值和排除界值同樣適用。 因此我們需要牢記因此我們需要牢記排除界值排除界值300pg/ml和和診斷界值診斷界值450/900/1800pg/ml NT-proBNP預后短期長期5%18%Januzzi et al. Arch Intern Med 2006N=182Decrease 30% - 25%Decre

14、ase 30% - -30%Increase 30% - 80%6 個月Bettencourt P et al. Circulation 2004;110:2168無論是何種原因引起的呼吸困難無論是何種原因引起的呼吸困難,NT-proBNP水平升高是很強的水平升高是很強的預后不良預后不良(包括死亡包括死亡)的預測指標的預測指標.所以不管診斷如何所以不管診斷如何,對急性呼吸困對急性呼吸困難者推薦檢測難者推薦檢測NT-proBNP急性心力衰竭急性心力衰竭, 5000 pg/ml 是短期預后的界值，對于1年危險度的分層，最佳界值是1000 pg/ml 。雖然急性心力衰竭患者就診時的急性心力衰竭患者就

15、診時的NT-proBNP值高效評估預后值高效評估預后,但但從邏輯的角度看從邏輯的角度看,經(jīng)過治療后的經(jīng)過治療后的NT-proBNP值有較大的意義值有較大的意義.所以所以推薦系列檢測推薦系列檢測NT-proBNP值包括基線和治療后水平值包括基線和治療后水平. NT-proBNP除對急性左心衰有很強的預測作用外除對急性左心衰有很強的預測作用外,對右心功能不對右心功能不全的疾病如肺血栓栓塞癥也有很強的評估作用全的疾病如肺血栓栓塞癥也有很強的評估作用.急性冠脈綜合征的危險評估急性冠脈綜合征的危險評估對對ACSACS患者進行系列患者進行系列NT-NT-proBNPproBNP檢測檢測的動態(tài)危險評估的動態(tài)

16、危險評估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110盡管入院時患者盡管入院時患者NT-proBNPNT-proBNP為低水平為低水平 ( (基礎(chǔ)值基礎(chǔ)值 250 250 ng 250 ng/L), /L), 但但是在以后的是在以后的7272小時內(nèi)快速下降，小時內(nèi)快速下降，說明在以后的說明在以后的2727天內(nèi)心臟病屬低天內(nèi)心臟病屬低度危險。度危險。若患者若患者NT-proBNPNT-proBNP 持續(xù)在高水持續(xù)在高水平，說明患者心臟病危險在增加平，說明患者心臟病危險在增加。急性冠脈綜合征的危險評估急性冠脈綜合征的危險評估對對ACSACS患者進行系列患

17、者進行系列NT-NT-proBNPproBNP檢測檢測的動態(tài)危險評估的動態(tài)危險評估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110 NT-proBNP是獨立的很強的對不穩(wěn)定性冠心病是獨立的很強的對不穩(wěn)定性冠心病(CAD)病情評估的病情評估的標志標志,對冠心病并發(fā)的心衰或死亡預測價值更強對冠心病并發(fā)的心衰或死亡預測價值更強.穩(wěn)定和不穩(wěn)定性冠心病患者穩(wěn)定和不穩(wěn)定性冠心病患者NT-proBNP水平的升高與其危險性成水平的升高與其危險性成比例比例,即升高水平越高即升高水平越高,危險性越高危險性越高.因因ACS就診的患者推薦就診即時就診的患者推薦就診即時(或盡早

18、或盡早)檢測檢測NT-proBNP.第一次第一次的的NT-proBNP水平升高水平升高,尤其肌鈣蛋白同時升高者尤其肌鈣蛋白同時升高者,應考慮早期介應考慮早期介入治療入治療.入院入院24-72小時應再次檢測小時應再次檢測NT-proBNP,出院后應出院后應3-6個月再測個月再測,這這比入院時僅測一次提供更充分的信息比入院時僅測一次提供更充分的信息.缺血性心臟病患者缺血性心臟病患者NT-proBNP值持續(xù)值持續(xù)250pg/ml提示不良預后提示不良預后.NT-proBNP的變化可以指導治療的變化可以指導治療經(jīng)觀察顯示經(jīng)觀察顯示, ,對急性不穩(wěn)定性心衰患者住院治療對急性不穩(wěn)定性心衰患者住院治療NT-proBNPNT-proBNP下降下降30%30%是合理的目標是合理的目標. .如果沒有測基線時的水平如果沒有測基線時的水平, ,治療目標為治療目標為NT-NT-proBNPproBNP5000pg/ml5000pg/ml因為對一個患者從不穩(wěn)定狀態(tài)恢復到穩(wěn)定狀態(tài)需檢測相應指標因為對一個患者從不穩(wěn)定狀態(tài)恢復到穩(wěn)定狀態(tài)需檢測相應指標,包括臨床情況和生化指標包括臨床情況和生化指標,測量測量NT-p