可攜帶放射粒子食道支架

1、可攜帶放射粒子食道支架可攜帶放射粒子食道支架項(xiàng)目背景：我國(guó)是食道癌高發(fā)區(qū)項(xiàng)目背景：我國(guó)是食道癌高發(fā)區(qū)發(fā)生率：中國(guó)的年新增病例占全球發(fā)生率：中國(guó)的年新增病例占全球5050死亡率死亡率: : 排惡性腫瘤中國(guó)第四，全球第六排惡性腫瘤中國(guó)第四，全球第六enzinger pc, et al. n engl j med 2003;349:2241-2252he j, et al. n engl j med 2005; 353:1124-34parkin dm, et al. eur. j cancer 2001;37:s4-66esophageal cancer in china項(xiàng)目背景：傳統(tǒng)的治療方式項(xiàng)

2、目背景：傳統(tǒng)的治療方式l規(guī)范的綜合治療方案為：規(guī)范的綜合治療方案為：一：對(duì)因治療一：對(duì)因治療l手術(shù)：手術(shù)：0 0、i i、iiii期；期； 放化療：放化療：期；期； 化學(xué)治療、中醫(yī)治療、免化學(xué)治療、中醫(yī)治療、免疫治療：疫治療：期；期； 項(xiàng)目背景：傳統(tǒng)的治療方式項(xiàng)目背景：傳統(tǒng)的治療方式二：對(duì)癥治療二：對(duì)癥治療l全身支持，免疫調(diào)節(jié)，緩全身支持，免疫調(diào)節(jié)，緩解梗阻，提高生活質(zhì)量等；解梗阻，提高生活質(zhì)量等； l支架治療對(duì)于晚期失去手支架治療對(duì)于晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)的食道癌患者以及術(shù)機(jī)會(huì)的食道癌患者以及術(shù)后再狹窄的患者起到提術(shù)后再狹窄的患者起到提高生活質(zhì)量的目的。高生活質(zhì)量的目的。項(xiàng)目背景：治療方式的結(jié)合項(xiàng)

3、目背景：治療方式的結(jié)合l緩解梗阻的同時(shí)對(duì)腫瘤部位進(jìn)行放療？！l粒子+支架？！ 東南大學(xué)影像科東南大學(xué)影像科學(xué)與技術(shù)實(shí)驗(yàn)室學(xué)與技術(shù)實(shí)驗(yàn)室參與項(xiàng)目的單位與分工負(fù)責(zé)食道同位素支負(fù)責(zé)食道同位素支架的設(shè)計(jì)和制作架的設(shè)計(jì)和制作,包括放射粒子裝填包括放射粒子裝填系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制作系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制作參與支架的設(shè)計(jì)參與支架的設(shè)計(jì);負(fù)責(zé)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)動(dòng)物實(shí)驗(yàn); 負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)同位素支架治療計(jì)負(fù)責(zé)同位素支架治療計(jì)化系統(tǒng)的研制化系統(tǒng)的研制一、技術(shù)創(chuàng)新性運(yùn)用創(chuàng)新：125i粒子+食道支架實(shí)用新型專利號(hào)：zl.03221951.2發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)枺?00710024797.9發(fā)明人：南京微創(chuàng)公司、滕皋軍，郭金和等+=

4、產(chǎn)品二、市場(chǎng)l目標(biāo)市場(chǎng)：l本項(xiàng)目產(chǎn)品的目標(biāo)人群是失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期食道癌患者和手術(shù)后復(fù)發(fā)的病人。l我國(guó)年增食道癌患者近20萬(wàn)人，其中約有3萬(wàn)人需要接受支架介入治療。l競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：l普通食道支架僅僅是一種改善病人生存質(zhì)量的姑息治療手段，結(jié)合125i放療 粒子后就成為一種積極的治療手段，具有抑制腫瘤的作用，有望替代大部分普通支架。三、影響力l為臨床提供新的手段：l本產(chǎn)品對(duì)晚期食道癌的治療提供了一種新的方法。l可擴(kuò)大運(yùn)用范圍：l本項(xiàng)目還可以延伸到氣管、膽道、腸道支架。l可帶動(dòng)行業(yè)升級(jí)：l如果能普及劑量計(jì)算方法并解決快速裝填問(wèn)題，將帶動(dòng)支架行業(yè)向具有治療作用的支架轉(zhuǎn)型。四、產(chǎn)品的有效性和安全性回顧l產(chǎn)品

5、的安全性；l產(chǎn)品的有效性；l產(chǎn)品的臨床應(yīng)用反饋；0.3mci 0.6mci 0.9mci control 18 4只只236 wkshistopathology：食道、肺、氣管、主動(dòng)脈大體病理光鏡（h.e.）電鏡形態(tài)學(xué)變化量化：增生厚度gictectfollow-upabcd動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：大體病理術(shù)后術(shù)后2周周術(shù)后術(shù)后8周周術(shù)后術(shù)后4周周術(shù)后術(shù)后8周周 表表1 1 實(shí)驗(yàn)兔內(nèi)放療后食道內(nèi)徑及管壁厚度變化（實(shí)驗(yàn)兔內(nèi)放療后食道內(nèi)徑及管壁厚度變化（mmmm，x xs s）group number number 2 weeks 4 weeks 8 weeks 管壁厚度 管腔內(nèi)徑 管壁厚度 管腔內(nèi)

6、徑 管壁厚度 管腔內(nèi)徑a組（0.3） 3 1.70.2 7.80.3 1.90.3 6.70.2 4.20.3 5.70.2b組（0.6） 3 1.80.2 7.60.3 1.90.2 6.50.2 4.30.3 5.60.3c組（0.9） 3 1.80.2 7.80.2 2.00.1 6.70.3 4.50.3 5.60.3d組 (contr) 3 1.70.1 7.70.3 1.60.1 6.70.2 3.10.1 5.60.2 : thickness of esophageal wall at 8-week : f=19.582, p0.05動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：大體病理 125i粒子支架植入后毗鄰

7、組織：光學(xué)顯微鏡觀察 肺，肺，8wks hex100氣管氣管,8wks hex100胸主胸主a, 8wks hex100食道食道,8wks,hex100肺泡肺泡ii型上皮細(xì)胞稀疏、脫落，型上皮細(xì)胞稀疏、脫落，c組組,8w氣管黏膜上皮纖毛，氣管黏膜上皮纖毛，a組組,8w食管壁上皮橋粒張力絲食管壁上皮橋粒張力絲,c組組,8w食管黏膜下浸潤(rùn)炎，食管黏膜下浸潤(rùn)炎，c組組,8w肺間隔肺間隔cap充血充血,b組組,8w氣管黏膜上皮胞漿空泡氣管黏膜上皮胞漿空泡,c組組,8w 125i粒子支架植入后毗鄰組織：電鏡觀察內(nèi)照射支架的影像檢查l支架平片l支架ct掃描l食道造影動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：影像guo jh, teng

8、gj, et al. eur. j radiol, 2006; 2007;61:356-361郭金和，滕皋軍，等.中華放射學(xué)雜志 2006; 40:550-555 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：食道及周圍組織吸收劑量表2 距離放射源不同距離組織吸收劑量與放射源劑量及衰變時(shí)間關(guān)系組別 （mci） 10mm處不同時(shí)間吸收劑量（gy） 20mm處不同時(shí)間吸收劑量（gy） 2周劑量 4周劑量 8周劑量 2周劑量 4周劑量 8周劑量a組（0.3） 1.72 3.17 5.40 0.22 0.40 0.67b組（0.6） 3.44 6.33 10.80 0.43 0.79 1.35 c組（0.9） 5.17 9.50 16.

9、20 0.65 1.19 2.02 實(shí)驗(yàn)兔組織吸收劑量計(jì)算方法ld= 34.6（ii）c0teff1-e-（0.693/teff）t （rad）ld= 34.60.0087402c0teff1-e-（0.693/teff）t （rad）lc0為t0時(shí)組織內(nèi)核素的濃度（ci/g），用單個(gè)125i種子源的活度除以測(cè)量點(diǎn)為半徑的組織質(zhì)量，組織質(zhì)量等于以測(cè)量點(diǎn)為半徑的球體體積再乘以組織的密度（查表密度為1.2g/cm3），所得c0單位為ci/g或mci/kg； eur. j radiol, 2006; 2007;61:356-361中華放射學(xué)雜志 2006; 40:550-555 總體評(píng)價(jià)總體評(píng)價(jià)：食

10、道內(nèi)照射支架對(duì)食道及周圍正常組織的食道內(nèi)照射支架對(duì)食道及周圍正常組織的損傷是輕微可逆；裝配與植入技術(shù)可行。損傷是輕微可逆；裝配與植入技術(shù)可行。安全性研究(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))：結(jié)論 eur. j radiol, 2006; 2007;61:356-361中華放射學(xué)雜志 2006; 40:550-555 臨床臨床試驗(yàn)試驗(yàn)（6060例，男女不限，例，男女不限，3030例例/ /組組 ） a a組（同位素支架）組（同位素支架）b b組（組（對(duì)照組，普通支架）對(duì)照組，普通支架）并發(fā)癥并發(fā)癥 吞咽困難（吞咽困難（stooler分級(jí)）分級(jí)）影像學(xué)療效評(píng)估影像學(xué)療效評(píng)估 生存時(shí)間生存時(shí)間 ect檢測(cè)檢測(cè)粒子分布粒子分

11、布臨床實(shí)驗(yàn)方案粒子劑量計(jì)算l 治療計(jì)劃系統(tǒng)（tps系統(tǒng)）l 傳統(tǒng)的halaris公式 l病灶的(長(zhǎng)+寬+高) 53 mcilmci每顆粒子mci數(shù)=術(shù)中所需粒子數(shù)radiology 2008；247：574-581中華放射學(xué)雜志 2007; 41:1120-1123 入組患者術(shù)前的基本情況入組患者術(shù)前的基本情況 年齡 性別 吞咽困難 病理類型 狹窄部位 轉(zhuǎn)移 xsd 男 女 級(jí) 級(jí) 腺癌 鱗癌 上 中 下 有 無(wú) 不明實(shí)驗(yàn)組 72.198.71 19 8 21 6 5 22 4 16 7 5 13 9(27例)對(duì)照組 69.548.68 20 6 23 3 6 20 3 14 9 4 14 8

12、(26例)并發(fā)癥并發(fā)癥/副反應(yīng)副反應(yīng) 發(fā)發(fā) 燒燒 胸痛胸痛 食管瘺形成食管瘺形成 肺炎肺炎 出血出血 移位移位 再狹窄再狹窄對(duì)照組對(duì)照組 3 7 0 2 7 3 63 7 0 2 7 3 6(26(26例例) )實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組 1 8 1 1 9 2 81 8 1 1 9 2 8(27(27例例) ) p值 0.3507 1.0000 1.0000 0.6104 0.7664 0.6687 0.7570臨床試驗(yàn)結(jié)果：并發(fā)癥/副反應(yīng)radiology 2008；247：574-581中華放射學(xué)雜志 2007; 41:1120-1123 再狹窄發(fā)生時(shí)間比較再狹窄發(fā)生時(shí)間比較 平均時(shí)間平均時(shí)間(mos

13、(mos) ) 中位時(shí)間中位時(shí)間 (min,max(min,max) )實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組 4.754.752.55 4.5 (2,8)2.55 4.5 (2,8)(8(8例例) )對(duì)照組對(duì)照組 2.002.000.63 2.0 (1,3)0.63 2.0 (1,3)(6(6例例) ) 臨床試驗(yàn)結(jié)果：再狹窄radiology 2008；247：574581中華放射學(xué)雜志 2007; 41:1120-1123 臨床臨床試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果: 無(wú)放射性泄漏無(wú)放射性泄漏術(shù)后術(shù)后3 m術(shù)后術(shù)后12h郭金和，滕皋軍，等.中華放射學(xué)雜志 2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學(xué)雜志 2005;

14、14:613-617 臨床臨床試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果: 無(wú)粒子脫落無(wú)粒子脫落郭金和，滕皋軍，等.中華放射學(xué)雜志 2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學(xué)雜志 2005; 14:613-617 臨床臨床試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果: 狹窄消除狹窄消除mar 13, 2003郭金和，滕皋軍，等.中華放射學(xué)雜志 2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學(xué)雜志 2005; 14:613-617 臨床臨床試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果: 腫瘤抑制腫瘤抑制mar 14, 2003aug 14, 2003may 12, 2003aug 14, 2003郭金和，滕皋軍，等.中華放射學(xué)雜志 2004；38

15、：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學(xué)雜志 2005; 14:613-617 臨床臨床試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果: 腫瘤抑制腫瘤抑制支架術(shù)后第支架術(shù)后第2天天支架術(shù)后支架術(shù)后3m支架術(shù)前活檢查支架術(shù)前活檢查術(shù)后術(shù)后3m活檢活檢郭金和，滕皋軍，等.中華放射學(xué)雜志 2004；38：916-920郭金和，滕皋軍，等.介入放射學(xué)雜志 2005; 14:613-617 鱗狀細(xì)胞癌鱗狀細(xì)胞癌纖維及肉芽增生，血管擴(kuò)張纖維及肉芽增生，血管擴(kuò)張吞咽困難緩解指數(shù)隨訪結(jié)果吞咽困難緩解指數(shù)隨訪結(jié)果臨床試驗(yàn)結(jié)果：療效隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)組: 中位生存期7個(gè)月, 95% ci:5.0，10.0） 平均生存期8.3個(gè)月, 95% c

16、i:6.3585，10.2123）對(duì)照組: 中位生存期4個(gè)月, 95% ci:2.0，4.0） 平均生存期3.5個(gè)月, 95% ci：2.7160，4.1644) p p0.010.01累計(jì)生存時(shí)間隨訪結(jié)果累計(jì)生存時(shí)間隨訪結(jié)果radiology 2008；247：574-581中華放射學(xué)雜志 2007; 41:1120-1123 臨床試驗(yàn)總結(jié)l內(nèi)照射支架對(duì)食管周圍正常組織損傷輕微，利用內(nèi)照射支架治療晚期食管癌是安全的；l食管內(nèi)照射支架能有效抑制局部腫瘤生長(zhǎng)，能有效緩解晚期食管癌患者的吞咽困難癥狀、延長(zhǎng)患者的生存期；注冊(cè)時(shí)提供的臨床研究報(bào)告匯總表： 主要作者匯報(bào)病例數(shù)結(jié)論期刊號(hào)備注張韌等8例既能

17、保證食道暢通，又能取得滿意的靶區(qū)局部放療療效。實(shí)用腫瘤，2003，17：236-237牡丹江市第二人民醫(yī)院郭金和等15例食管內(nèi)照支架臨床使用是安全、可行、有效的。介入放射學(xué)，2004，38：916-920東南大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科技發(fā)展基金（h200343）蘇魯?shù)?8例同時(shí)進(jìn)行了19例單獨(dú)支架植入的對(duì)比碘125粒子自膨式支架除能明顯改善吞咽困難癥狀，還可對(duì)腫瘤進(jìn)行組織間放療，可明顯延長(zhǎng)患者的生存期中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，24：319-319海南醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院文黎明10例隨訪3個(gè)月，吞咽困難程度保持在0級(jí)，未見(jiàn)腫瘤生長(zhǎng)阻塞支架或新增轉(zhuǎn)移灶中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，24：319-

18、319四川綿陽(yáng)404醫(yī)院四川省衛(wèi)生廳立項(xiàng)課題（編號(hào)：030160）周祝謙 10例內(nèi)照射支架治療中晚期食管癌易殺滅腫瘤細(xì)胞，控制病變，是安全、有效和可行的 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志，2005，3：24-26 山東千佛山醫(yī)院3 3、型式試驗(yàn)：支架對(duì)粒子射線屏蔽、型式試驗(yàn)：支架對(duì)粒子射線屏蔽30%-35%30%-35%l裝填管會(huì)屏蔽掉35%的射線l經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局北京醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢測(cè)中心測(cè)試，125i裝入裝填管后放射強(qiáng)度被屏蔽掉30-35%u鎳鈦合金支架對(duì)輻照劑量的影響不大l在內(nèi)放療時(shí)，支架在放射粒子的內(nèi)側(cè)，不存在阻隔射線的問(wèn)題，因此理論上只會(huì)阻擋射線射向食道對(duì)側(cè)，如對(duì)側(cè)為正常組織，這種影響反而是積極的；如果對(duì)側(cè)是腫瘤，醫(yī)生會(huì)在緊貼腫瘤的支架外表面直接裝填放射粒子進(jìn)行照射 l馬大海等研究顯示：外放射治療中鎳鈦合金支架引起的劑量變化非常微小，也不會(huì)對(duì)動(dòng)物模型中腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)性產(chǎn)生影響，所以對(duì)今后進(jìn)一步進(jìn)行外放療治療沒(méi)有影響4 4、技術(shù)報(bào)告：放射粒子對(duì)支架性能的影響極小、技術(shù)報(bào)告：放射粒子對(duì)支架性能的影響極小u有關(guān)射線輻照對(duì)硅橡膠的機(jī)械性能的影響的報(bào)道l輻照對(duì)硅橡膠的性能影響與輻照劑量密切相關(guān)，一般來(lái)講，低劑量對(duì)其性能幾乎沒(méi)有影響，隨著劑量增加，能提高其機(jī)械性能，當(dāng)劑量增加到一