抗高血壓藥物的使用及研究進(jìn)展

1、-作者xxxx-日期xxxx抗高血壓藥物的使用及研究進(jìn)展【精品文檔】 抗高血壓藥物的使用及研究進(jìn)展 高血壓（hypertensive）是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現(xiàn)相應(yīng)的后果。按照世界衛(wèi)生組織(Who)建議使用的血壓標(biāo)準(zhǔn)是：凡正常成人收縮壓應(yīng)小于或等于140 kPa)，舒張壓小于或等于90 mmHg(12 kPa)。如果成人收縮壓大于或等于160 kPa)，舒張壓大于或等于95 kPa)為高血壓；血壓值在上述兩者之間亦即收縮壓在141-159 mmHg(18.9-21.2kPa)之間，舒張壓在91-94 kPa)之間，為臨界高血壓。診斷高血

2、壓時(shí)，必須多次測(cè)量血壓，至少有連續(xù)兩次舒張期血壓的平均值在90 kPa)或以上才能確診為高血壓。僅一次血壓升高者尚不能確診，但需隨訪觀察1。 高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病，嚴(yán)重影響人的生活質(zhì)量，因此降低高血壓，控制并發(fā)癥的發(fā)生率，提高生命質(zhì)量，有很重要的臨床意義2。目前來(lái)說(shuō)，用于降壓的藥物主要有以下五類(lèi)，即利尿劑、受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。這五類(lèi)藥物在降壓效果上沒(méi)有本質(zhì)差別，但每類(lèi)藥物在作用 機(jī)制、副作用、適用范圍以及對(duì)心腦血管病的發(fā)病率等影響方面則有明顯的區(qū)別。利用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)原則，臨床上經(jīng)常使用聯(lián)合用藥來(lái)治療高血壓3

3、。 隨著對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，在高血壓病因?qū)W、病理生理學(xué)和治療學(xué)等方面都取得了令人矚目的成就。在合理使用傳統(tǒng)的幾大類(lèi)抗高血壓藥物的基礎(chǔ)上，研究人員針對(duì)各個(gè)血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)或環(huán)節(jié)開(kāi)發(fā)的更為理想的抗高血壓藥，試用于臨床或處在積極的臨床前研究，取得了一定成效4。理想的抗高血壓藥應(yīng)具有以下特點(diǎn)：能有效降壓而不產(chǎn)生耐受；不良反應(yīng)少；不增加( 甚至能改善) 心血管病的危險(xiǎn)因素； 能逆轉(zhuǎn)靶器官的損害； 可改善患者的生活質(zhì)量；服用方便；價(jià)格便宜。隨著對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，基因技術(shù)的不斷發(fā)展，將會(huì)有更多更好的新型抗高血壓藥物問(wèn)世。目前正在研究和處于開(kāi)發(fā)之中的新一代藥物有：腎素抑制劑，T型鈣通道阻

4、滯劑，內(nèi)皮素受體拮抗藥，咪唑啉受體激動(dòng)藥，基因治療等。1 常用抗高血壓藥物使用及存在的副作用1.1 利尿劑（Diuretics） 噻嗪類(lèi)利尿劑被世界衛(wèi)生組織列為一線降壓藥。由于其價(jià)格低廉、降壓效果肯定，常單獨(dú)應(yīng)用于治療輕、中度高血壓，或與其他藥物合用于中、重度高血壓。使用小劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑，不僅降壓效果明顯，還可以預(yù)防冠心病、心肌梗死， 減少原發(fā)性心跳停搏的危險(xiǎn)，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。另外小劑量利尿劑對(duì)血糖影響小，不良反應(yīng)少，適合老年高血壓患者。但長(zhǎng)期使用大劑量利尿劑則會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、血脂改變、糖耐量降低等，影響了患者的生活質(zhì)量，因此小劑量利尿劑更適合治療輕 、中

5、度高血壓 。其不僅有較好的降壓療效，還可以減少高血壓患者的并發(fā)癥。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效益角度分析，利尿劑也比其他藥物價(jià)格低廉，但痛風(fēng)患者禁用, 糖尿病和高脂血癥患者慎用，因大量使用此類(lèi)藥物可發(fā)生低血鉀、糖耐量降低和心律失常等不良反應(yīng)。非噻嗪類(lèi)利尿藥，如吲達(dá)帕胺和托拉塞米除有與氫氯噻嗪相似的降壓作用外，尚有一定的抗鈣作用，是一種新型強(qiáng)長(zhǎng)效降壓藥。尤其適用于高血壓伴血糖、血脂代謝異常及左心室肥厚的輕中度高血壓患者，而且對(duì)血糖、血脂、血鉀和尿酸的影響很小，是氫氯噻嗪較好的替代藥。 1.2 -受體阻滯劑 ( -Receptor Blockers) 該類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)

6、上重大進(jìn)展的里程碑之一。其降壓機(jī)制是抑制交感神經(jīng)，降低心肌收縮力，減少心輸出量，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心率變異性，增加心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量。該類(lèi)藥物可分為三代，第一代受體選擇性差，以普萘洛爾為代表。普萘洛爾是第一個(gè)用于臨床的受體阻滯劑。第二代具選擇性1 受體阻滯作用，以氨酰心安，美多心安為代表。第三代兼有1 受體阻滯、2 受體興奮和鈣拮抗作用，如拉貝洛爾，地來(lái)洛爾，塞利洛爾，卡維地爾。臨床治療高血壓通常使用1 受體阻滯劑阿替洛爾。2 受體阻滯劑會(huì)增加胰島素抵抗，掩蓋低血糖，并易引起心動(dòng)過(guò)緩，對(duì)生活質(zhì)量有一些影響，臨床使用時(shí)應(yīng)加以注意。1.3 鈣通道阻斷劑 ( Ca2+ Channel Blo

7、ckers , CCB) CCB主要通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈 , 降低外周血管阻力來(lái)達(dá)到降壓目的。在降壓同時(shí) , 并不影響其他重要器官如心 、 腦 、 腎的血流量 , 尼莫地平尚能選擇性擴(kuò)張腦動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈 , 增加腦部及冠狀動(dòng)脈的血流量 。對(duì)脂質(zhì) 、 糖代謝無(wú)影響 , 適用于合并高脂血癥和糖尿病的患者 。因其在肝臟代謝 , 故腎功能不全者可使用 。1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 ( Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors , ACEI) ACEI 已應(yīng)用于臨床 20 余年，多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)能有效的降低血壓 ，聯(lián)合利尿劑效果更佳。治療心力衰竭已成為首選。對(duì)

8、急性心肌梗死，能降低病死率和防治心室重構(gòu)、心室擴(kuò)大，已成為冠心病二級(jí)預(yù)防的重要治療方案之一 。其能降低腎小球內(nèi)壓對(duì)腎臟有保護(hù)作用，尤其對(duì)糖尿病腎病已證明其能降低蛋白尿和延緩腎功能衰退的發(fā)生和發(fā)展，適用于老年高血壓患者和糖尿病患者。常用藥物有卡托普利( Captopril)、依那普利( Enalapril)及西拉普利 ( Cilazapril)。特別值得一提的是，該類(lèi)藥物不影響生活質(zhì)量 (日常工作、消化、睡眠、性功能等)， 一般每天1片即可維持良好的降壓作用。-受體阻滯劑會(huì) 增 加胰島素抵抗，掩蓋低血糖，并易引起心動(dòng)過(guò)緩，對(duì)生活質(zhì)量有一些影響。常見(jiàn) 副作用有疲勞、肢體冰涼以及誘發(fā)支氣管哮喘。1.

9、5 血管緊張素受體阻滯劑 ( Angiotensin Receptor Blockers，ARB) 經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用來(lái)治療高血壓的 ARB 有氯沙坦 ( losartan)、 依普羅沙坦 ( eprosartan)、坎地沙坦 ( candesartan)等。研究顯示，血管緊張素受體拮抗劑具有肯定的抗高血壓作用,對(duì)降低舒張壓和收縮壓均有良好的效果。阻斷Ang對(duì)心肌細(xì)胞的增殖作用，有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓所致的左心室肥厚。降低左心室的充盈壓和后負(fù)荷，同ACEI一樣可以改善充血性心力衰竭。對(duì)腎臟無(wú)副作用，有效腎血流量、腎血管阻力等均無(wú)明顯改變。長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性好，副作用有偏頭痛、頭暈、乏力等，但無(wú)持

10、續(xù)性干咳和體位性低血壓等不良反應(yīng)。2 聯(lián)合用藥 高血壓發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，單用一種藥物治療的有效率相對(duì)較低，雖然加大劑量可提高療效，同時(shí)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。一種更合理的治療是在一類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用另一類(lèi)藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，通過(guò)不同的互補(bǔ)作用降低血壓5。同時(shí)聯(lián)合用藥必須掌握原則，合理用藥。對(duì)采用低劑量單藥治療效果不滿意的患者，可采用2種或多種作用機(jī)制不同的抗高血壓藥聯(lián)合治療。事實(shí)上，2級(jí)以上高血壓為達(dá)到目標(biāo)血壓常需聯(lián)合治療。主要緣于：（1）一種抗高血壓藥往往只針對(duì)一種發(fā)病機(jī)制進(jìn)行調(diào)整，單藥治療有效率僅為 4060；（2）聯(lián)合治療可使作用協(xié)同和互補(bǔ)，增強(qiáng)降壓效果；（3）抵消彼此的不良反應(yīng)；（4）利于重

11、要器官的保護(hù)；（5）降低各藥劑量；（6）方便服用，提高用藥依從性。3 抗高血壓新藥研究進(jìn)展 腎素抑制藥 腎素是一種蛋白水解酶，血管緊張肽原是它的唯一底物。因此，抑制腎素的活性可使 RAAS 的限速過(guò)程受阻，導(dǎo)致體內(nèi) Ang、Ang及醛甾酮含量下降，進(jìn)而引起血管舒張，水鈉排出量增加，血壓下降。腎素抑制藥作為降血壓藥效應(yīng)類(lèi)似于或優(yōu)于ACEI 和AT1 受體阻滯藥，因?yàn)樗钄嗟氖?RAAS 的起始環(huán)節(jié)。肽類(lèi)腎素拮抗劑如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過(guò)效應(yīng)，易為蛋白酶水解等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值低。近來(lái)開(kāi)發(fā)的選擇性高、口服有效的

12、非肽類(lèi)腎素抑制藥，如阿利克林（aliskiren）等，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)腎素的抑制相平行，且克服了肽類(lèi)腎素抑制藥口服無(wú)效或生物利用度低、消除快的缺點(diǎn)。這一類(lèi)腎素抑制劑有可能成為治療高血壓的理想藥物6。3.2 T-型鈣通道阻滯劑 平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道存在L -型與T-型兩種亞型。過(guò)去臨床使用的鈣拮抗劑均是阻滯L -型通道。由于以前缺乏特異性的 T- 型鈣通道阻滯劑作為研究工具，目前對(duì) T-型鈣通道的生理功能尚不完全明了。T-型鈣通道存在于心臟起搏細(xì)胞，與心臟及血管的生長(zhǎng)與重塑密切相關(guān)。擴(kuò)張冠脈而緩解心絞痛，無(wú)負(fù)性肌力作用，無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速，并能減慢心率，副作用小。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患

13、者。選擇性 T-通道阻滯劑米貝地爾 ( mibefradil) ,對(duì)T-通道的作用是對(duì)L-通道作用的30 100倍，由于米貝地爾能抑制蛋白激酶 C( PKC) ,阻斷了細(xì)胞的增殖信號(hào)，因而能強(qiáng)烈抑制血管重塑及平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)，它能阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素對(duì)血管的收縮作用，一項(xiàng)米貝地爾與 ACEI的對(duì)照研究表明，米貝地爾在逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的保護(hù)腎功能方面略遜于依那普利7。米貝地爾的出現(xiàn) ,不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器 ,而且必將對(duì) T-型鈣通道的生理功能的研究起著重大的推動(dòng)作用。3.3咪唑啉受體激動(dòng)藥 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)有能特異性識(shí)別咪唑啉類(lèi)化合物的部位，即咪唑啉受體（IR），其大體

14、分為 I1 和 I2 兩種亞型。咪唑啉I1 結(jié)合點(diǎn)為對(duì)可樂(lè)定特別敏感部位，I1 受體位于神經(jīng)質(zhì)膜，并與血壓的中樞調(diào)節(jié)有關(guān)，I2 結(jié)合點(diǎn)位于線粒體外膜，對(duì)于單胺氧化酶起調(diào)節(jié)作用。咪唑啉受體發(fā)現(xiàn)，為中樞抗高血壓藥物開(kāi)創(chuàng)了廣闊研發(fā)前景。利美尼定和莫索尼定是此類(lèi)藥物中主要藥物，具有明顯中樞調(diào)控血壓作用，常見(jiàn)不良反應(yīng)較少，并且它們對(duì)咪唑啉受體的選擇性高于2 腎上腺素受體，與2 腎上腺素受體之間的殘余親和力較低，國(guó)外已開(kāi)始使用莫索尼定( moxonidine)和利美尼定 ( rilmenidine) ,降壓效果與可樂(lè)定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類(lèi)藥物能有效抑制左心室肥厚，逆轉(zhuǎn)血管重塑，抗心率失常，

15、防止腎硬化，對(duì)血脂無(wú)不良影響，停藥后無(wú)反跳現(xiàn)象8。這對(duì)藥物中樞調(diào)控血壓起到協(xié)同作用，同時(shí)又可避免中樞降壓藥的某些副作用的發(fā)生。內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素是體內(nèi)一類(lèi)作用非常強(qiáng)大的內(nèi)源性血管收縮因子和壓力肽，能強(qiáng)烈縮血管，使血壓升高。因此，內(nèi)皮素受體拮抗藥（ETRA）作為血管舒張藥能降低高血壓患者的血壓，在臨床上將有廣泛的應(yīng)用前景。波生坦（bosentan） 是首個(gè)可口服的非肽類(lèi)、非選擇性 ETA/ETB 受體阻滯藥。臨床研究顯示，波生坦能降低高血壓患者的血壓，同時(shí)不引起反射性心動(dòng)過(guò)速或影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性；波生坦也可提高肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐力，改善其血流動(dòng)力學(xué)異常，明顯降低肺血管阻力。目前已

16、有多種 ET-1 受體阻滯藥問(wèn)世，有些具有受體亞型選擇性，如 ETA 受體選擇性阻斷藥塞塔生坦（sitaxsentan）、BQ-123、ETB受體阻滯藥 BQ-788；作用于 ETA 與 ETB 受體的阻滯藥恩拉生坦（nrasentan）等。其中有些有望成為高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。由于內(nèi)皮素的強(qiáng)烈血管作用效應(yīng)，能收縮血管，升高血壓，此外可加強(qiáng)中樞及外周交感神經(jīng)活性，也可刺激腎素、醛固酮等的分泌，因此內(nèi)皮素受體拮抗劑在臨床上將有廣泛的作用，現(xiàn)在已有各種 ET 受體拮抗劑出現(xiàn)9?？傊?，內(nèi)皮素受體拮抗劑在心血管領(lǐng)域尤其是高血壓的治療中顯示良好前景。3.5 基因治療 人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成和后

17、基因組計(jì)劃的實(shí)施為高血壓的治療提供了新思路，高血壓是一種多基因遺傳性疾病，具有家族聚集傾向,是一些基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)異常的結(jié)果，因此高血壓基因治療的研究是目前高血壓治療研究的熱點(diǎn) 。高血壓基因治療包括正義( 基因轉(zhuǎn)移) 和反義( 基因抑制) 兩種方式。正義和反義基因治療高血壓所積累的大量實(shí)驗(yàn)資料充分說(shuō)明基因治療不但可以持續(xù)穩(wěn)定降低血壓，而且還可能從根本上控制高血壓發(fā)生和控制高血壓的家族遺傳傾向，這是目前所有高血壓治療藥物力所難及的10。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所取得的理想效果暗示著高血壓基因治療的臨床研究已為時(shí)不遠(yuǎn)。但高血壓基因治療也面臨著一些亟待解決的問(wèn)題，( 1) 理想靶基因的選擇性( 2) 基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)需進(jìn)

18、一步明確 。在解決這些問(wèn)題后，相信高血壓的基因治療會(huì)有光明的前景。4 小結(jié)與討論高血壓嚴(yán)重危害人們的身體健康，隨著高血壓發(fā)病率的逐年上升，關(guān)于高血壓治療藥物與治療方法的研究也越來(lái)越多，在高血壓病的治療中，應(yīng)堅(jiān)持“個(gè)體化”的用藥原則。原發(fā)性高血壓因復(fù)雜，每個(gè)人對(duì)藥物的反應(yīng)性、適應(yīng)性和耐受能力也各不相同，再加上臨床上常用的各種降壓藥的藥理各有特點(diǎn)，因此，對(duì)于每個(gè)患者的治療要區(qū)別對(duì)待，即用藥的“個(gè)體化”。選用抗高血壓藥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者年齡，高血壓程度分級(jí)和危險(xiǎn)度分層及用藥后的反應(yīng)等全面權(quán)衡選擇藥物或進(jìn)行聯(lián)合用藥。除了常用的藥物外，目前正研發(fā)出新一代降壓藥物如腎素抑制劑: 如雷米克林；T -型鈣通道阻滯劑

19、；如米貝地爾，其與CCB 有相似的降壓作用、但其優(yōu)點(diǎn)是毒副作用小，無(wú)心率快和心肌收縮力減弱的作用。此外，中樞抗高血壓藥物如咪唑啉受體激動(dòng)藥，內(nèi)皮素受體拮抗藥、等藥物亦正處在研發(fā)之中。相信伴隨高血壓降壓藥物不斷涌現(xiàn)以及基因治療的發(fā)展，高血壓一定會(huì)得到良好的控制，也使高血壓或高血壓合并靶器官受損的患者一定會(huì)得到更大的受益，在原有抗高血壓藥的基礎(chǔ)上，近年來(lái)又出現(xiàn)幾大類(lèi)作用于新靶點(diǎn)的藥物，這些藥物的發(fā)現(xiàn)使抗高血壓藥物逐漸由單純降低血壓向防治高血壓并發(fā)癥轉(zhuǎn)變，為逆轉(zhuǎn)患者的器官損傷、改善患者的生活質(zhì)量和減輕患者及社會(huì)的負(fù)擔(dān)提供了可能。參考文獻(xiàn)：1 中國(guó)高血壓防治指南S.衛(wèi)生部,2009.2 王連玲,張艷玲.抗高血壓藥合理使用原則J,現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010，19( 8) : 10351037.3 張愛(ài)珺. 抗高血壓藥物的分類(lèi), 不良反應(yīng)及合理使用J. 北方藥學(xué), 2011, 8(8): 27-28.4 郭勝才, 馮友根. 抗高血壓藥物研究新進(jìn)展J. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2001, 36(9): 58