Meta分析的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)北京大學(xué)

1、meta分析的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)王洪源北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系why_一、 概 述什么是循證醫(yī)學(xué)evidence-based medicine (ebm)循證醫(yī)學(xué)是在對個體病人制定臨床決策時應(yīng)基于當前最佳的科學(xué)研究成果。循證醫(yī)學(xué)是最佳的證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人價值的有機結(jié)合。用x線進行乳腺癌篩查mammography for breast cancer is an established screening method is screening with mammography justifiable? gotzsche & olsen nordic cochrane centre c

2、onducted a systematic review in 2000 and updated it in 2001. they identified 8 large rcts on this topic, with over 182,000 women randomized the authors found that no trial data were of high quality two were of medium quality, and the rest were poor quality or flawed. when the results of the two medi

3、um quality trials were combined, the risk ratio was 1.00 (95% ci 0.96, 1.05) they concluded that “screening for breast cancer with mammography is unjustified”the us preventive services task force reviewed the same set of trials recently, a 2001 cochrane collaboration review of the same trials conclu

4、ded that six of the eight trials were flawed or of poor quality and that the pooled results from the remaining two better trials did not support a benefit from mammography. the meta-analysis performed for the uspstf on the most current published data found that the pooled effect size of the combined

5、 trials was sizable and statistically significant: the summary relative risk (rr) of breast cancer death among women randomized to screening in seven trials that included women older than 50 was 0.77 (95 percent ci, 0.67-0.89). the uspstf recommends screening mammography, with or without clinical br

6、east examination, every 1-2 years for women aged 40 and older. 被動吸煙的危害 a topic of great debate and controversy for many years first few epidemiologic studies were published in 1918 hackshaw et al. conducted a very comprehensive systematic review in 1997 they identified 37 published studies that repo

7、rted risk of lung cancer among lifelong non-smoking women according to the husbands smoking status their meta-analysis revealed that the overall risk of lung cancer among lifelong non-smoking women was 1.24 times higher when their husbands smoked, as compared to those women whose husbands did not sm

8、oke. 什么是循證醫(yī)學(xué) 利用發(fā)表的文獻證據(jù)解決臨床問題對證據(jù)進行嚴格分級,提供指導(dǎo)對醫(yī)學(xué)文獻評價分級的實踐指南,并充分考慮病人的需求和意愿解決具體臨床問題。 但這絕非否認從古至今傳統(tǒng)決策中亦在部分使用上述方法。循證方法的兩個關(guān)鍵方面 證據(jù)應(yīng)從最強(如隨機試驗及隨機試驗的系統(tǒng)評價)到最弱(如:運用生理學(xué)指標且非系統(tǒng)的臨床觀察)分級。 醫(yī)療決策僅靠證據(jù)遠遠不夠,還須考慮病人的價值取向和意愿。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的分級 一級：所有rct的系統(tǒng)評價/meta-分析。二級：單個樣本量足夠大的rct。三級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究。四級：無對照的系列病例觀察。 五級: 專家意見。 系統(tǒng)性

9、綜述 systematic reviewssystematic reviews（系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價） 是循證醫(yī)學(xué)重要的手段。 是根據(jù)某一具體的臨床問題，采用系統(tǒng)、明確的方法收集、選擇和評估相關(guān)的臨床原始研究，篩選出合格者并從中提取和分析數(shù)據(jù)，為疾病的診治提供科學(xué)的依據(jù)。 循證醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)療實踐的四個重要區(qū)別(1992 jama) 系統(tǒng)收集的證據(jù)優(yōu)于非系統(tǒng)的臨床觀察 以病人終點結(jié)局為判效指標的試驗優(yōu)于僅根據(jù)生理學(xué)原理制定指標的試驗 解釋醫(yī)學(xué)文獻對醫(yī)生是一項重要技能,有必要正規(guī)學(xué)習(xí)一些證據(jù)的相關(guān)通則,以達到熟練解釋的程度 醫(yī)生對病人的個體化評價優(yōu)于專家意見。meta - analysis 是在系統(tǒng)性

10、綜述時為了合并多個獨立的研究結(jié)果，所使用的統(tǒng)計方法。 可以將針對同一問題的，多個獨立的研究結(jié)果進行定量分析。 目前，國外文獻常常將系統(tǒng)評價與meta-分析交叉使用。 all systematic reviews are not meta-analyses! systematic reviews/meta-analyses indexed in pubmed 10 years0 05005001000100015001500200020002500250019921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999

11、 20002000 20012001how to read a systematic review?研究顯示 not all srs are truly systematic (petticrew 1999; jadad 1998) the quality of srs are highly variable(mulrow 1987; mcalister 1999) cochrane reviews, on average, may be more rigorous and better reported than journal reviews(mulrow 1987; mcalister

12、1999) however, recent studies show that even cochrane reviews have methodological problems(olsen 2001; shea 2002) evaluation of quality of primary studies sets systematic reviews apart from traditional reviews empiric research shows that not all srs assess study quality: 240 srs from journals: 48% a

13、ssessed quality (moher 1999) 480 srs in dare: 52% assessed quality (petticrew 1999) 50 srs on asthma: 28% reported validity assessment criteria (jadad 2000) berkeley, 2002 on quality of srs on hiv, published during 2001 quality assessment done in 56% of reviews testing for heterogeneity done in 56%

14、of reviews not all srs with significant heterogeneity explored reasons for it many reviews did not state the rationale for choice of models used for combining data only 12% of reviews evaluated publication bias近年近年metameta分析文獻中存在的分析文獻中存在的主要問題主要問題 （2002年到年到2004年年5月）月）提供提供metameta分析流程圖分析流程圖文獻搜索范圍文獻搜索范

15、圍發(fā)表偏倚的說明發(fā)表偏倚的說明異質(zhì)性檢驗執(zhí)行情況異質(zhì)性檢驗執(zhí)行情況敏感度分析敏感度分析meta分析流程圖分析流程圖 僅有僅有2 2篇文獻有進行流程圖的描述，這篇文獻有進行流程圖的描述，這種情況的發(fā)生可能與國內(nèi)期刊并不要種情況的發(fā)生可能與國內(nèi)期刊并不要求等因素有關(guān)。求等因素有關(guān)。異質(zhì)性檢驗執(zhí)行情況異質(zhì)性檢驗執(zhí)行情況 本次調(diào)查搜集所得文獻中有本次調(diào)查搜集所得文獻中有88.088.0的文獻的文獻進行了異質(zhì)性評價。但是其中進行了異質(zhì)性評價。但是其中30.230.2的文的文獻僅僅是提及了異質(zhì)性評價，說明異質(zhì)性獻僅僅是提及了異質(zhì)性評價，說明異質(zhì)性評價的重要性并未引起國內(nèi)研究者的普遍評價的重要性并未引起國內(nèi)

16、研究者的普遍重視。重視。 只有只有22.022.0的國內(nèi)研究者嘗試對異質(zhì)性來的國內(nèi)研究者嘗試對異質(zhì)性來源進行了解釋，相對的大部分的作者都未源進行了解釋，相對的大部分的作者都未進行這個項目。進行這個項目。發(fā)表偏倚的說明及評估發(fā)表偏倚的說明及評估 僅有僅有11.811.8的文獻提及發(fā)表偏倚及偏的文獻提及發(fā)表偏倚及偏倚的評估方法，其中有倚的評估方法，其中有0.90.9的文獻采的文獻采用失安全系數(shù)發(fā)進行評價。用失安全系數(shù)發(fā)進行評價。 發(fā)表偏倚還有其他的評估方法，如漏發(fā)表偏倚還有其他的評估方法，如漏斗圖估計、線性回歸法估計等，但是斗圖估計、線性回歸法估計等，但是執(zhí)行情況和失安全系數(shù)幾乎相同。執(zhí)行情況和失

17、安全系數(shù)幾乎相同。 因此當你找到所需的系統(tǒng)性綜述時，你有責任去評價它的質(zhì)量。系統(tǒng)性綜述與meta-analyses的質(zhì)量評價標準 quorom評價標準評價標準(the quality of reporting of meta-analyses)。 適用于隨機對照試驗性研究性研究meta分析分析 moose評價標準評價標準 適用于觀察性研究觀察性研究meta分析分析 二、 meta analysis原理和基本思想 在用樣本信息推斷總體參數(shù)時，是存在抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。 統(tǒng)計學(xué)用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計量的變化規(guī)律。 從一個均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體中

18、進行隨機抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進行20次抽樣，共得到140個樣本。 分別計算每個樣本的均數(shù)，標準差和標準誤。 以樣本的均數(shù)為橫坐標，以樣本量為縱坐標作散點圖 從均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體的140次隨機抽樣結(jié)果 由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時抽樣誤差較小。 所以從圖中可以看出所有的點以樣本量較大時的均數(shù)為軸，左右是基本對稱的。 用方差分析的方法對不同的樣本所對應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進行檢驗，方差分析的結(jié)果為f=0.862,p=0.878。 說明140個樣本對應(yīng)的總體均數(shù)是相同的。 用這140個樣本的信息來估計總體的

19、均數(shù)和標準差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計的精度。理想狀態(tài)下snd與precision的關(guān)系 snd 用樣本均數(shù)除以相應(yīng)的標準誤precision 標準誤的倒數(shù)snd與precision呈直線關(guān)系，且該回歸直線的延長線是通過原點的。 理想狀態(tài) 我們把不同作者對相同問題進行的研究可以看作從同一總體中進行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的結(jié)果。實際情況不同作者： 所使用的設(shè)計方案會有一定的差別， 選擇的實驗對象有所不同， 研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。 因此實際

20、能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。 重復(fù)發(fā)表。 認為修改數(shù)據(jù)。 mean1.51.4n120010008006004002000有出版偏性的散點圖 meta analysis的目的及適用性 增加統(tǒng)計功效 由于單個臨床試驗往往樣本較小，難以明確肯定某種效應(yīng)，而這些效應(yīng)對臨床醫(yī)生來說又可能是重要的。 解決各研究結(jié)果的不一致性。 尋求新的假說。meta analysis的局限性沒用納入全部的相關(guān)研究沒用納入全部的相關(guān)研究不能提取全部相關(guān)數(shù)據(jù)不能提取全部相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表偏性（發(fā)表偏性（pu

21、blication bias） only studies with positive findings published / accepted用于合并統(tǒng)計的臨床終點定義不明確用于合并統(tǒng)計的臨床終點定義不明確三、 cochrane系統(tǒng)評價的基本方法cochrane系統(tǒng)評價的基本方法 確立題目、制訂系統(tǒng)綜述的計劃書 檢索文獻 選擇文獻 評價文獻質(zhì)量 收集數(shù)據(jù) 分析資料和報告結(jié)果 解釋系統(tǒng)評價的結(jié)果（討論和結(jié)論） 更新系統(tǒng)評價 確立題目 有意義 目前或近期有沒有發(fā)表的系統(tǒng)性綜述 目前有沒有一定數(shù)量的可供使用的原始文獻檢索文獻 確定檢索主題詞 確定檢索數(shù)據(jù)庫 確定檢索年限 非發(fā)表文獻的搜集方法 會議

22、 網(wǎng)站 同行了解 準備與作者聯(lián)系的相關(guān)文件 選擇文獻、評價文獻質(zhì)量 確定納入標準和排除標準 根據(jù)納入標準和排除標準篩選收集的原始文獻 確定原始文獻質(zhì)量的評價標準 兩個人分別完成篩選和質(zhì)量評價 兩個人評價不一致時的處理方法進行meta分析前需要準備的技術(shù)文件 計劃書 檢索策略 入選、排除標準 原始文獻評價標準 數(shù)據(jù)提取表格 與作者聯(lián)系的信件選擇文獻的基本步驟 繪制篩選文獻流程圖 收集文獻數(shù)量 因不同原因排除文獻的數(shù)量 最終納入文獻數(shù)量 排除文獻的特征入選文獻質(zhì)量的評價 評價臨床研究證據(jù) 證據(jù)來源復(fù)雜 證據(jù)質(zhì)量良萎不齊 從一下三個方面評價文獻質(zhì)量 內(nèi)在真實性 重要性 外在真實性或適用性 內(nèi)在真實性

23、內(nèi)在真實性（internal validity）就該文章本身而言是評價研究證據(jù)的核心 其研究方法是否合理， 統(tǒng)計分析是否正確， 結(jié)論是否可靠， 研究結(jié)果是否支持作者的結(jié)論等。臨床重要性 研究結(jié)果本身是否具有臨床價值。 評價研究結(jié)果的臨床價值主要采用一些客觀指標，而不同的研究類型其指標不同。外在真實性或適用性 文章的結(jié)果和結(jié)論在不同人群、不同地點和針對具體病例的推廣應(yīng)用價值。 這是臨床醫(yī)務(wù)工作者十分關(guān)心的問題。 評價治療性研究證據(jù)的基本原則 研究結(jié)果的真實性 研究對象是否隨機分配？是否隱藏了隨機分配方案 研究對象隨訪時間是否足夠長？所有納入的研究對象是否均進行了隨訪 是否根據(jù)隨機分組的情況對所有

24、患者進行結(jié)果分析 （是否采用意向分析法分析itt結(jié)果） 評價治療性研究證據(jù)的基本原則 研究結(jié)果的真實性 是否對患者和醫(yī)師采用盲法 除試驗方案不同外，各組患者接受的其他治療方法是否相同 組間基線是否可比研究結(jié)果的重要性 干預(yù)措施的效應(yīng)如何 效應(yīng)值的精確性如何研究結(jié)果的適用性 你的患者是否與研究證據(jù)中的研究對象差異較大，導(dǎo)致結(jié)果不能應(yīng)用于你的患者 該治療方案在你的醫(yī)院能否實施 你的患者從治療中獲得的利弊如何 你的患者對治療結(jié)果和提供的治療方案的價值觀 提取數(shù)據(jù) 文獻作者、年代、來源、 研究設(shè)計特征， 研究對象特征 干預(yù)特征 評價指標 質(zhì)量分析資料和報告結(jié)果 計算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重 對各研究

25、結(jié)果的效應(yīng)值進行齊性檢驗 計算合并的效應(yīng)值 固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 隨機效應(yīng)模型合并的效應(yīng)值 繪制各研究的效應(yīng)值和置信區(qū)間 森林圖 (forest plot) 試驗組與對照組舒張壓改善值的比較計算各研究的效應(yīng)值、方差和權(quán)重ecdxx22(1)(1)2eeccecnsnssnn2211()decssnn21dws研究結(jié)果的效應(yīng)值、方差和權(quán)重 對各研究結(jié)果的效應(yīng)值進行齊性檢驗 h0：各研究的效應(yīng)值相等。h1：各研究的效應(yīng)值不相等。 由于齊性檢驗的檢驗效能較低所以通常將檢驗水準定為=0.10。計算統(tǒng)計量q q=29.694, df =15, p= 0.013。q服從自由度為m1的2 分布。2()i

26、iqw dd計算合并的效應(yīng)值 固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 ： （各研究的效應(yīng)值相等）其方差為：iiiw ddw21disw計算合并的效應(yīng)值 隨機效應(yīng)模型的合并效應(yīng)值 ： （各研究的效應(yīng)值不等）dersimonian and laird方法 其方差為：*iiidlw ddw2*1ddliswdersimonian and laird方法中權(quán)重 的計算方法 其中為固定效應(yīng)模型時效應(yīng)值的方差，d為隨機效應(yīng)部分的方差。 其中為固定效應(yīng)模型時各研究的權(quán)重，q為齊性檢驗時的統(tǒng)計量。 *iw*21idwsd2(1)max,0iiiqkdwww研究結(jié)果的效應(yīng)值、方差和權(quán)重 meta-analysis - poo

27、led 95% ci asymptotic no. ofmethod est lower upper z_value p_value studies-fixed 1.959 1.289 2.630 5.726 0.000 16random 2.362 1.246 3.477 4.148 0.000-test for heterogeneity: q= 29.694 on 15 degrees of freedom (p= 0.013)分析資料和報告結(jié)果 偏性的估計 漏斗圖（funnel plot）是以每個研究的效應(yīng)值為橫坐標，以每個研究的樣本量或效應(yīng)值方差的倒數(shù)為縱坐標做成的散點圖。 采用直線

28、回歸的方法來評價funnel plot的不對稱 秩相關(guān)檢驗 導(dǎo)致funnel plots對稱性差的原因選擇偏性（selection bias）出版偏性（publication bias）定位偏性（location biases） 英語偏性（english language bias） 引用偏性（citation bias） 重復(fù)發(fā)表偏性（multiple publication bias）異質(zhì)性（true heterogeneity）研究的規(guī)模對效應(yīng)值的影響（size of effect differs according to study size 干預(yù)的強度（intensity of in

29、tervention） 潛在的影響因素的差異（differences in underlying risk）數(shù)據(jù)不規(guī)范（data irregularities） 小規(guī)模的研究在研究設(shè)計方面存在問題（poor methodological design of small studies） 使用了不適當?shù)姆治龇椒ǎ╥nadequate analysis）偽造數(shù)據(jù)（fraud、artefactual）測量指標的選擇（choice of effect measure）偶然性（chance） 分析資料和報告結(jié)果 偏性的估計失安全系數(shù) 可以評價結(jié)果的穩(wěn)定性， 將原始研究的檢驗統(tǒng)計量轉(zhuǎn)換成正態(tài)性得分后計算出

30、來的 它表示需要多少篇與所收集到文獻的平均樣本量相當?shù)年幮晕墨I才可以使合并的結(jié)果逆轉(zhuǎn)。 它反映了meta analysis結(jié)果的穩(wěn)定性，失安全系數(shù)越大表明結(jié)果的穩(wěn)定性越好。 分析資料和報告結(jié)果 偏性的估計trim & fill analysis 利用統(tǒng)計學(xué)方法去除一些研究點使漏斗圖（funnel plot）達到對稱。 根據(jù)去除點的特征，加上相應(yīng)的可能被丟失研究點，得到近似理想狀態(tài)的情況。 對增補后的資料進行合并估計。此時可以得到近似無偏性的合并結(jié)果。 此方法需要反復(fù)迭代進行，比較麻煩。filled meta-analysis - pooled 95% ci asymptotic no. ofm

31、ethod est lower upper z_value p_value studies-fixed 1.758 1.094 2.421 5.195 0.000 18random 1.923 0.630 3.215 2.916 0.004-test for heterogeneity: q= 45.364 on 17 degrees of freedom (p= |z| = 0.207 z = 1.22 (continuity corrected) pr |z| = 0.224 (continuity corrected)eggers test- std_eff| coef. std. er

32、r. t p|t| 95% conf. interval- slope 0.5845064 .8916032 0.66 0.523 -1.327792 2.496805 bias 1.163292 .651413 1.79 0.096 -.2338498 2.560434-四、about revmanrevman is the cochrane collaborations program for preparing and maintaining cochrane reviews. revman allows you to enter protocols, as well as complete reviews, including text, characteristics of studies, comparison table, and study data. it can perform meta-analysis of the data entered, and present the results graphically using revman analyses. meta analysis的軟件 商業(yè)軟件： comprehensive meta analysis metawin easyea 2001meta ana