多發(fā)性硬化藥物治療簡(jiǎn)介

1、多發(fā)性硬化藥物治療簡(jiǎn)介衛(wèi)紅濤臨床藥學(xué)病例介紹 患者： 張xx, 女，49歲，身高155cm，體重74kg。BMI：30.8 體表面積：1.795m2 M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529 M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082 M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106病例介紹 既往史：雙眼交替發(fā)作視神經(jīng)炎病史26年，發(fā)作3次以上，曾于外院口服激素治療，癥狀可緩解；多發(fā)性硬化病史1年，給予激素治療后好轉(zhuǎn)；高血壓病史3年，最高血壓達(dá)155/80mmHg，規(guī)律口服硝苯地平控釋片30mg，qd，鹽酸阿羅洛爾片10mg

2、，bid。血脂代謝異常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。 2014年9月多發(fā)性硬化發(fā)作。病例介紹 現(xiàn)病史：2015-9-1無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木，伴有頭昏。2015-9-3自覺(jué)走路不穩(wěn)，向右側(cè)偏斜，需他人攙扶行走。2015-9-4自覺(jué)右耳聽(tīng)力下降，遂就診。行頭顱CT檢查示右側(cè)橋小腦腳區(qū)低密度，較2014-08-22CT所示無(wú)著變化。病例介紹 診斷： 左側(cè)肢體麻木、走路不穩(wěn)原因待查 多發(fā)性硬化？ 視神經(jīng)脊髓炎？ 腦梗死？ 高血壓病1級(jí)（極高危組） 血脂代謝異常病例介紹 相關(guān)治療： 1、繼續(xù)激素沖擊，并逐漸減量，關(guān)注病情變化。 2、適當(dāng)使用胃黏膜保護(hù)劑，避免應(yīng)激性潰瘍，補(bǔ)鈣，監(jiān)測(cè)血糖變化

3、。 3、臥床，減少活動(dòng)，避免股骨頭壞死的發(fā)生。多發(fā)性硬化的定義 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病。 病因不明確，可能與遺傳、環(huán)境因素、病毒感染及自身免疫等相關(guān)。 最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，部分可有軸突及神經(jīng)細(xì)胞受損。 多發(fā)性硬化的現(xiàn)狀 患病率：100200/10萬(wàn)人（歐美） 0.8810/10萬(wàn)人（小規(guī)模流調(diào)） 多于2050歲發(fā)病 女：男=23：1 臨床不能治愈 5年內(nèi)半數(shù)患者難以從事原先的工作，15年內(nèi)50%的患者難以獨(dú)立行走，30年內(nèi)達(dá)到80%。多發(fā)性硬化的分型 RRMS：急性發(fā)作與復(fù)發(fā)成穩(wěn)定病程

4、 SPMS：現(xiàn)有RRMS，神經(jīng)惡化逐漸進(jìn)展 PPMS：從發(fā)病即進(jìn)展性神經(jīng)惡化 PRMS：從發(fā)病即進(jìn)展性神經(jīng)惡化，伴復(fù)發(fā) CIS：?jiǎn)未伟l(fā)作后到CDMS之間多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀： 肢體無(wú)力 感覺(jué)障礙 視覺(jué)障礙多發(fā)性硬化的診斷 CSF 誘發(fā)電位 MRI 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查和免疫球蛋白測(cè)定 EDSS評(píng)分神經(jīng)檢查正常（所有的功能系統(tǒng)評(píng)分都為）沒(méi)有殘疾，只有功能系統(tǒng)的輕度異常體征沒(méi)有殘疾，有超過(guò)1個(gè)功能系統(tǒng)的輕度異常體征累及1個(gè)功能系統(tǒng)的輕度殘疾累及2個(gè)功能系統(tǒng)的輕度殘疾累及1個(gè)功能系統(tǒng)的中度殘疾或累及3-4個(gè)功能系統(tǒng)的輕度殘疾；行走不受限行走不受限，1個(gè)功能系統(tǒng)的中度殘疾，合并有1-2個(gè)系統(tǒng)的評(píng)

5、分為；或2個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)分為；或五個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)分為（其他是或）行走不受限；即使有累及1個(gè)功能系統(tǒng)的較為嚴(yán)重的殘疾（評(píng)分分，或超過(guò)前幾步總和的分級(jí)），其他系統(tǒng)為分，但生活自理，起床行走時(shí)間大于小時(shí)；不休息獨(dú)立行走米行走不受限；每天大多數(shù)可以站立，能完成正常工作，但活動(dòng)部分受限并需要少許幫助；特點(diǎn)是累及1個(gè)功能系統(tǒng)的相對(duì)嚴(yán)重的殘疾（評(píng)分分，或超過(guò)前幾步總和的分級(jí)），其他系統(tǒng)為分；不休息獨(dú)立行走米殘疾嚴(yán)重，影響日常生活和工作；不休息獨(dú)立行走200米；1個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)分為5分，或低于前幾步總和分級(jí)，其他系統(tǒng)為分不休息獨(dú)立行走100米；殘疾嚴(yán)重，影響日常生活和工作；1個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)分為5分，或低于前幾

6、步總和分級(jí)，其他系統(tǒng)為分間歇行走，或一側(cè)輔助下行走100米，中間休息或不休息；2個(gè)以上的神經(jīng)功能系統(tǒng)評(píng)分大于3+雙側(cè)輔助下可以行走20米，中途不休息；2個(gè)以上的神經(jīng)功能系統(tǒng)評(píng)分大于3+輔助下行走不超過(guò)5米，活動(dòng)限于輪椅上，可獨(dú)立推動(dòng)輪椅；輪椅上的時(shí)間超過(guò)12小時(shí)；1個(gè)以上的功能系統(tǒng)評(píng)分為4+，少數(shù)情況下錐體束評(píng)分為5分幾乎不能行走，生活限于輪椅上，輔助下才能挪動(dòng)，不能整天呆在標(biāo)準(zhǔn)的輪椅上，需要自動(dòng)輪椅；1個(gè)以上的功能系統(tǒng)評(píng)分為4+活動(dòng)限于床、椅、輪椅，每天有一定時(shí)間在輪椅上活動(dòng)；生活可以部分自理，上肢功能正常；幾個(gè)功能系統(tǒng)的評(píng)分為4+每天大多數(shù)時(shí)間臥床；生活部分自理，上肢保留部分功能；幾個(gè)功能

7、系統(tǒng)評(píng)分為4+臥床不起，可以交流，吃飯，大多數(shù)功能系統(tǒng)評(píng)分為4+完全臥床不起，不能正常交流，吃飯，大多功能系統(tǒng)評(píng)分為4+死于多發(fā)性硬化，直接死因?yàn)楹粑楸裕杳?，或反?fù)癇性發(fā)作。多發(fā)性硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥 痛性痙攣 慢性疼痛，感覺(jué)異常，抑郁焦慮 乏力疲勞 震顫 認(rèn)知障礙 性功能障礙 膀胱直腸功能障礙多發(fā)性硬化的藥物治療分型與藥物急性復(fù)發(fā)：糖皮質(zhì)激素CIS：RRMS：一線：-干擾素 GA 二線：那他珠單抗 IVIg 血漿置換 AZT 米托蒽醌（嚴(yán)重復(fù)發(fā)-進(jìn)展）SPMS：進(jìn)展期 -干擾素 米托蒽醌 二線：CTX MTX AZT CsAPPMS：疲勞：金剛烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痙攣疼痛：巴氯芬PRM

8、S：米托蒽醌其他藥物：MTX CsA 克拉屈濱（Cladribine）FK506并發(fā)癥的對(duì)癥治療 痛性痙攣：卡馬西平 慢性疼痛，感覺(jué)異常，抑郁焦慮：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。 乏力疲勞：金剛烷胺 震顫：苯海索、阿羅洛爾 認(rèn)知障礙：膽堿酯酶抑制劑 性功能障礙：西地那非多發(fā)性硬化的治療策略 早期治療：CIS-RRMS 強(qiáng)化治療： 聯(lián)合治療：INF-+那他珠單抗；激素+MX 其他治療：CTM MTX CsA 康復(fù)治療及生活指導(dǎo)戴永強(qiáng)，胡學(xué)強(qiáng)多發(fā)性硬化的治療進(jìn)展中國(guó)處方藥 2010.11 No.104藥物介紹（1） 糖皮質(zhì)激素： 大劑量沖擊療法： 方案1：1000mg QD 連用35天

9、 輸注時(shí)間34h 方案2：500mg-1000mg QD 連用35天 + 250mg-500mg QD 連用2-3天 3-4W內(nèi)減完 小劑量口服：維持治療2-3周，效果存在爭(zhēng)議藥物介紹（1） 常見(jiàn)不良反應(yīng) 水電解質(zhì)紊亂 血糖變化 消化系統(tǒng)癥狀 骨質(zhì)疏松及股骨頭壞死 感染風(fēng)險(xiǎn) 精神神經(jīng)癥狀藥物介紹（2） -干擾素： 藥理作用：抑制促炎因子IFN-的表達(dá)并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2 細(xì)胞恢復(fù)平衡； 減少促炎細(xì)胞因子分泌；減少T細(xì)胞透過(guò)血腦屏障進(jìn)入CNS；直接誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡 INF-1b：62.5ug ih QoD 每2次增加62.5ug ih QoD 至250ug QoD（倍泰龍）

10、INF-1a：22ug ih Q3W 連用2W 加至 44ug ih Q3W （利比） 禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸鈉過(guò)敏；嚴(yán)重抑郁伴自殺傾向；失代償肝病的；孕婦及哺乳期婦女；癲癇未得到控制藥物介紹（2） 不良反應(yīng)及對(duì)策： 流感樣癥狀、寒顫、發(fā)燒：出現(xiàn)：2-6h持續(xù)1h 起效1m 達(dá)峰0.7-2h 消除半衰期11d 禁忌：對(duì)本藥過(guò)敏患者，妊娠分類C藥物介紹（4） 不良反應(yīng)及對(duì)策： PML：完善檢查、密切監(jiān)測(cè) 高血壓、心動(dòng)過(guò)速、暈厥、肌痛、胃炎：對(duì)癥與支持治療 停藥 進(jìn)行性多發(fā)性白質(zhì)腦病PML風(fēng)險(xiǎn)：（1）抗JCV（多瘤）抗體陽(yáng)性（2）長(zhǎng)期使用2Y （3）其他免疫抑制劑治療史藥物介紹（4） 有效性：

11、可以降低RRMS的復(fù)發(fā)率（68%-73%），新病灶數(shù)減少83%，減少原病灶的大小 安全性：除PML外一般不良反應(yīng)能耐受，PML發(fā)生率較低李媛媛, 李幼平, 孫 鑫那他珠單抗治療多發(fā)性硬化和克羅恩病的安全性及有效性 Meta分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)歷遠(yuǎn)那他珠單抗相關(guān)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的新危險(xiǎn)因素藥物不良反應(yīng)雜志2012年2月第14卷第1期那他珠單抗說(shuō)明書(shū)藥物介紹（5） IVIg 藥理作用：含有IgG抗體，能形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，所以具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用 用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt 連用5d 之后每隔4W 重復(fù)一次 使用4-6次 推薦用于：一二線藥物不良反應(yīng)不能耐受或

12、妊娠及產(chǎn)后的患者藥物介紹（5） 不良反應(yīng)及對(duì)策： 過(guò)敏反應(yīng)： 全身反應(yīng)：可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡心、頭疼、胸悶等。=輸注速度過(guò)快 神經(jīng)系統(tǒng)副作用：頭疼=輸注速度過(guò)快 無(wú)菌性腦膜炎溶血、腎臟的損害藥物介紹（5） 有效性與安全性 有效性：EDSS 評(píng)分30例患者中基本治愈5 例，近期緩解者16 例，總有效率70%。顯示急性期及亞急性期均有明顯效果，慢性進(jìn)展型亦有一定程度改善。 安全性：輸注反應(yīng)，發(fā)熱畏寒，肌痛，皮膚潮紅等，一般出現(xiàn)于輸注后12-24h，持續(xù)幾小時(shí)可緩解?？捎谳斪⑶敖o予抗過(guò)敏后小劑量技術(shù)預(yù)防楊雪松大劑量丙種球蛋白治療多發(fā)性硬化療效分析中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2012 年1 月第7 卷第1 期

13、China Prac Med，Jan 2012，Vol 7，No 1黃宇免疫球蛋白對(duì)多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)影響的隨訪研究?jī)?nèi) 科 2014 年10 月 第9 卷 第5 期說(shuō)明書(shū)藥物介紹（6） 米托蒽醌 藥理作用：DNA嵌入劑；對(duì)RNA也有干擾作用；抑制拓樸異構(gòu)酶II；抑制INF-和IL-2的分泌。 用法用量：8-12mg/m2 ivgtt +500ml N.S. 總劑量140mg/m2 禁忌癥：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰藥物介紹（6） 不良反應(yīng)及對(duì)策 1.骨髓抑制，引起白細(xì)胞和血小板減少：定期化驗(yàn)血常規(guī)與血生化 2.心臟毒性：監(jiān)測(cè)心臟功能，尤其是左心室射血分?jǐn)?shù) 若LVEF50% 停藥 其他：惡心、嘔

14、吐、食欲減退、腹瀉藥物介紹（6） 有效性與安全性 有效性：與硫唑嘌呤比較2a 1.治療組的復(fù)發(fā)率為20.0%，對(duì)照組為66.7%； 2.EDSS評(píng)分明顯降低 安全性：骨髓抑制癥狀，左室射血分?jǐn)?shù)變化陳穎，米托蒽醌治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化的療效及安全性觀察廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)第29 卷第 4 期2011 年 8 月盛明， 劉慧霞， 張燕柳米托蒽醌治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的療效觀察慢性病學(xué)雜志2014 年2 月第15 卷第2 期Chronic Pathemathol J. February 2014, Vol. 15 No. 2藥物介紹（6） Meta 分析結(jié)果顯示: MX治療組復(fù)發(fā)率較安慰劑組低 MX 治療組

15、EDSS 評(píng)分降低，MRI確認(rèn)的新發(fā)或擴(kuò)大的損害數(shù)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 MX 治療組閉經(jīng)、惡心嘔吐、脫發(fā)、繼發(fā)性尿路感染的發(fā)生率較安慰劑組高，但因不良反應(yīng)而中止治療的例數(shù)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義胡錦全，王云甫，孫延鵬米托蒽醌治療多發(fā)性硬化有效性和安全性的Meta 分析現(xiàn)代醫(yī)學(xué)Modern Medical Journal 2014，May; 42( 5) : 482-486藥物介紹（7） 硫唑嘌呤 藥理作用：6-MP拮抗嘌呤代謝；抑制核酸的生物合成；導(dǎo)致DNA破壞 用法用量：1mg-2mg/kg*d 應(yīng)從小劑量開(kāi)始，2W內(nèi)逐漸加到治療劑量。 禁忌：對(duì)6-MP過(guò)敏者、孕婦及哺乳期婦女 注意事項(xiàng)

16、：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）缺乏、TPMT抑制劑（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶）、生長(zhǎng)抑制劑（青霉胺、磺胺、卡托普利）、避免使用活疫苗，對(duì)無(wú)活性疫苗有減滅作用藥物介紹（7） 不良反應(yīng)及對(duì)策： 硫唑嘌呤的不良反應(yīng)以血液系統(tǒng)損害最為多見(jiàn)，其次為肝功能損害、感染、胃腸道反應(yīng)、肺毒性等 1，飯后吞服，足量飲水 2，定期檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，監(jiān)測(cè)肝腎功能：用藥前8周，每周1次，后可每月1次，最長(zhǎng)3月1次藥物介紹（7） 有效性及安全性 有效性：起效幾周-幾月，半衰期6-28min/38-114min 能夠減少?gòu)?fù)發(fā)率，但對(duì)殘疾進(jìn)展無(wú)效 安全性：骨髓抑制、肺毒性、肝臟毒性等具有潛在致死性，尤其應(yīng)注意老年患者的血液學(xué)指標(biāo)

17、，一旦出現(xiàn)異常反應(yīng)，立即停藥并對(duì)癥治療。合用別嘌呤醇應(yīng)減量裴麗，羅艷 ，李翔硫唑嘌呤不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與安全用藥實(shí)用藥物與臨床2013 年第16 卷第9 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2013，Vol 16，No 9藥品說(shuō)明書(shū)/藥物臨床信息參考2008版藥物介紹（8） 芬戈莫德（FTY720） 藥理作用：鞘氨醇-1-磷酸受體1(S1PR1) 激動(dòng)劑 用法用量：0.5mg po QD 禁忌癥：（1）心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛，卒中，短暫性缺血發(fā)作，失代償心衰 （2）病態(tài)竇房結(jié)綜合征病史 （3）基線QTc間期500 ms （4）用類Ia或類III抗

18、心律失常藥治療藥物介紹（8） 常見(jiàn)不良反應(yīng)及對(duì)策 頭痛，流感，腹瀉，背痛，肝轉(zhuǎn)氨酶升高和咳嗽藥物介紹（8） 有效性與安全性 有效性：與安慰劑相比MS復(fù)發(fā)率下降55% 安全性：心臟毒性：首次劑量后觀察所有患者心動(dòng)過(guò)緩的體征和癥狀至少6小時(shí)，每小時(shí)的脈搏和血壓任曉威，薛曉文治療多發(fā)性硬化癥的選擇性鞘胺醇-1-磷酸受體1 激動(dòng)劑的臨床研究進(jìn)展臨床合理用藥2014 年6 月第7 卷第6 期中 Chin J of Clinical ational Drug Use，June 2014，Vol. 7 No. 6B藥品說(shuō)明書(shū)藥物介紹 CTX： 40歲 早期進(jìn)展型MS的治療 400mg/m2 周?？倓┝苛蜻蜞?/p>

19、呤= IVIg 安全性： IVIg硫唑嘌呤米托蒽醌 經(jīng)濟(jì)性：硫唑嘌呤米托蒽醌I(xiàn)VIg 經(jīng)驗(yàn)性： IVIg=硫唑嘌呤米托蒽醌治療方案的確定及相關(guān)注意事項(xiàng) AZT的劑量：50mg qd 一周 50mg bid 長(zhǎng)期服用 問(wèn)題：效果評(píng)判？服用時(shí)長(zhǎng)？ 停藥？藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 現(xiàn)用藥： 奧美拉唑：20mg bid CYP2c19 停藥時(shí)間 硝苯地平：30mg qd 阿托伐他?。?0mg qn CYP3A4 阿卡波糖：50mg 早 中 停藥時(shí)間 氯化鉀緩釋片：500mg bid 骨架型 停藥時(shí)間 碳酸鈣片：400mg tid 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 糖皮質(zhì)激素： 輸注注意事項(xiàng)：溶媒、時(shí)長(zhǎng) 停用及減量計(jì)劃： 電解質(zhì)監(jiān)測(cè)：

20、 血糖監(jiān)測(cè)：停藥后的監(jiān)測(cè) 消化系統(tǒng)監(jiān)測(cè)：便潛血 骨質(zhì)疏松的預(yù)防：2-3m VitDvs骨化三醇 雙磷酸鹽（絕經(jīng)）水電解質(zhì)紊亂 K+血漿濃度的改變 治療：補(bǔ)K+限Na+測(cè)血?dú)?糾正酸堿平衡 于長(zhǎng)征，莊淑萍，劉少璐大劑量激素沖擊療法治療脊髓損傷并發(fā)癥治療體會(huì)中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用2011 年11 月第5 卷第22 期Chin J Mod Drug Appl，Nov 2011，Vol 5，No 229-289-229-6K+3.943.664.28Glu6.946.285.02Bun8.247.105.34藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 硫唑嘌呤： 服用注意事項(xiàng)：飯后、飲水 制定監(jiān)測(cè)計(jì)劃：用藥后第3，7，14，28天 用藥及生活指導(dǎo)：禁止合用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶。合用ACEI、磺胺、別嘌醇。華法林、神經(jīng)肌肉阻斷劑，預(yù)防接種 定期隨訪總結(jié) MS的分型及治療選擇-治療方案及預(yù)后 藥物的選擇-有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性 用藥過(guò)程的監(jiān)測(cè)-病情變化與不良反應(yīng) 患者的用藥教育-提高患者的依從性參考文獻(xiàn)多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)不同劑量的干擾素對(duì)多發(fā)性硬化MS的療效探討大劑量丙種球蛋白治療多發(fā)性硬