TGFβ與肝纖維化

1、TGF-與肝纖維化【關(guān)鍵詞】 TGF- 【摘要】 肝纖維化的形成是一個多因素的復(fù)雜病理過程。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）是一類多功能細(xì)胞因子，在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，它可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，高表達(dá)具有促組織發(fā)生纖維化的病理作用，且與病理上肝纖維化程度相平行。本文就TGF-的生物學(xué)特性及其在肝纖維化病理過程中的作用和臨床意義作一綜述。 關(guān)鍵詞 轉(zhuǎn)化生長因子 肝纖維化各種病因所引起的慢性肝病絕大多數(shù)都有肝纖維化，其中25%40%最終發(fā)展為肝硬化及肝癌，阻斷及逆轉(zhuǎn)肝纖維化已成為慢性肝病防治研究中的一個重要課題 1 。TGF-是一個分泌型的多肽信號分子超家

2、族，可以調(diào)解細(xì)胞的增殖、分化、粘附、移行和凋亡，在生物發(fā)育及組織修復(fù)過程中起重要作用 2 。TGF-可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，增加細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架的結(jié)合 3 ，具有促進(jìn)組織發(fā)生纖維化的病理作用 4 。因此，TGF-在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。1 TGF-的生物學(xué)特性轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）是一個分泌型的多肽信號分子超家族，包括TGF-s、激活素（activins）、抑制素（inhibins）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）等 2 。TGF-是典型代表，有5種同分異構(gòu)體（TGF- 15 ），在哺乳動物組織

3、中存在3種形式的TGF-，分別是TGF- 1 、TGF- 2 和TGF-3 。它們位于不同的染色體上，由不同的細(xì)胞分泌和表達(dá)。其中TGF- 1 所占比例最高（>90%），活性最強(qiáng) 5 ，最初合成的TGF- 1 以一種無活性的前體蛋白形式分泌，由391個氨基酸組成，經(jīng)酶解得到112個氨基酸的多肽亞單位，兩個亞單位通過二硫鍵相連，形成25kD的成熟分子。TGF-主要通過細(xì)胞表面具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶活性的型和型受體來進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其不同的濃度可介導(dǎo)TGF-不同的生物活性 6 。2 TGF-在肝纖維化中的作用TGF- 1 在肝纖維化中的作用機(jī)制已經(jīng)得到深入研究，認(rèn)

4、為TGF-可以促進(jìn)星狀細(xì)胞合成各種膠原成分以及組織金屬蛋白抑制劑，同時能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，引起細(xì)胞外基質(zhì)的積聚而導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生 7 。免疫性肝損傷時，浸潤淋巴細(xì)胞能釋放TGF-。TGF-是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成的主要因子之一，而且可通過抑制蛋白酶促進(jìn)蛋白酶抑制物的合成等起到阻止新生基質(zhì)降解的作用。此外，TGF-可通過增加組織特異性金屬蛋白酶抑制物的合成與分泌而強(qiáng)效地滅活其他一組參與膠原降解的蛋白酶 3 。3 TGF-的生物學(xué)功能TGF-是一種親多種組織、多種效應(yīng)和多功能性的細(xì)胞因子 8 。它由實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，也可由浸潤的淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及血小板產(chǎn)生。TGF-以無活性狀態(tài)釋

5、放，并被一些酶（如血小板反應(yīng)素）激活而發(fā)揮作用。過多的TGF-可使組織纖維化，可引起纖維母細(xì)胞遷移，抑制膠原酶和其它金屬蛋白酶的活性，增加膠原產(chǎn)生，降低膠原降解，促進(jìn)基質(zhì)沉積。 4 臨床意義TGF- 1 與肝纖維化有明確的關(guān)系，它對星狀細(xì)胞，Ito細(xì)胞等激活、增殖、ECM表達(dá)、TGF-受體基因表達(dá)均有促進(jìn)作用，測定血清TGF- 1 對判斷肝纖維化的程度和預(yù)后有較大價值 9 。TGF- 1 在肝纖維化時出現(xiàn)高表達(dá)，并與病理上肝纖維化程度相平行，表現(xiàn)出與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展極其密切的關(guān)系。有研究表明 10 ，TGF- 1 檢測能判斷慢性肝炎患者是“無肝纖維化”、“處于肝纖維化階段”或“肝硬化”，從而

6、作出早期診斷，早期治療，改善預(yù)后。由于TGF-與肝纖維化密切相關(guān)，采用TGF-抗體和反義基因治療、預(yù)防和延緩器官纖維化已取得了一定進(jìn)展 11 ，對TGF-的生物學(xué)功能與肝纖維化關(guān)系的研究，將有助于肝纖維化的防治，臨床意義重大。5 結(jié)論TGF-與肝纖維化形成中出現(xiàn)高表達(dá)，并與病理上肝 纖維化程度相平行，檢測血清TGF- 1 可準(zhǔn)確地?zé)o創(chuàng)性診斷肝纖維化，判定肝纖維化程度。對TGF-的生物學(xué)功能和致肝纖維化機(jī)制的了解，有助于促進(jìn)肝纖維化防治研究工作的向前發(fā)展，臨床意義重大。參考文獻(xiàn)1 王寶恩.肝纖維化的診斷與嚴(yán)重程度評估.中華肝臟病雜志，1998，6（4）:193-194.2 谷慶陽，王德文.TGF

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