第二章毒理學(xué)的基本概念

1、10/22/20211 上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院10/22/20212第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用 第二節(jié) 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系和 劑量-效應(yīng)關(guān)系 第三節(jié) 毒性常用指標(biāo) 第四節(jié) 安全限值 10/22/20213毒物及其分類毒物及其分類毒性及其分級毒性及其分級毒作用及其分類毒作用及其分類損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜靶器官靶器官生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志 10/22/20214在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)

2、物質(zhì)成為命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（毒物（poisonpoison）。）。 劑量劑量: : 機(jī)體接觸毒物的量。單位：機(jī)體接觸毒物的量。單位：mg/kgmg/kg mg/m mg/m2 210/22/20215毒物的分類： （1)按其來源：分天然、合成和半合成三類； （2）按其用途及分布范圍：分工業(yè)、環(huán)境、食品有毒成分、農(nóng)用、醫(yī)用、軍事、放射性、生物性和化妝品中分布的有害化學(xué)物； (3)按其毒性強(qiáng)弱又可分為劇毒、高毒、中毒、低毒、微毒等。10/22/20216按毒物用途和分布范圍分為：按毒物用途和分布范圍分為： 工業(yè)化學(xué)品工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等； 食品添加

3、劑食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；：如食用色素、香精、防腐劑等； 日?；瘜W(xué)品日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；：化妝品、洗滌用品等； 農(nóng)用化學(xué)品農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；：如化肥、殺蟲劑等； 醫(yī)用化學(xué)品醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；：如藥物、消殺劑等； 環(huán)境污染物環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等； 生物毒素生物毒素：如動物毒素、植物毒素等；：如動物毒素、植物毒素等； 軍事毒物軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素； 放射性物質(zhì)放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。10/22/202

4、17毒毒 性性一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力，稱為該物質(zhì)的該物質(zhì)的毒性毒性(toxicity)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個(gè)物質(zhì)需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個(gè)物質(zhì)的的“有毒有毒”與與“無毒無毒”，毒性的大小也是相對，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。選擇毒性（選擇毒性（selective toxicityselective tox

5、icity）：）：指一種化指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。 10/22/20218毒毒 性性影響毒性的因素：影響毒性的因素：v 劑量；劑量；v 接觸途徑；接觸途徑；v 接觸期限、接觸期限、接觸接觸速率和速率和接觸接觸頻率頻率； 10/22/20219急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn) 2424小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn) 在在1 1個(gè)月或短于個(gè)月或短于1 1個(gè)

6、月的重復(fù)染毒個(gè)月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn) 在在1 1個(gè)月至個(gè)月至3 3個(gè)月的重復(fù)染毒個(gè)月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn) 在在3 3個(gè)月以上的重復(fù)染毒個(gè)月以上的重復(fù)染毒 毒毒 性性10/22/202110毒毒 性性毒作用的濃度范圍毒作用的濃度范圍123accbab單次染毒單次染毒重復(fù)染毒重復(fù)染毒圖圖2-1 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系10/22/202111毒作用及其分類毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxic effecttoxic effect）又稱為又稱為毒效應(yīng)。毒

7、效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。作用的結(jié)果。10/22/202112毒作用及其分類毒作用及其分類毒作用的分類：毒作用的分類： 速發(fā)或遲發(fā)性作用速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部與全身作用局部與全身作用 可逆與不可逆作用可逆與不可逆作用 過敏性反應(yīng)過敏性反應(yīng) 特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)10/22/20211

8、3毒作用及其分類毒作用及其分類v速發(fā)或遲發(fā)性作用：速發(fā)或遲發(fā)性作用： 速發(fā)性毒作用速發(fā)性毒作用(immediate effect)(immediate effect) 是指是指 某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用內(nèi)所引起的即刻毒性作用。 遲發(fā)性毒作用遲發(fā)性毒作用(delayed effect)(delayed effect)是指是指在在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。10/22/202114毒作用及其分類毒作用及其分類v局部與全身作用：局部與全身

9、作用： 局部毒性作用局部毒性作用(local effect)(local effect)是指某些是指某些 外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。損害作用。 全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)(systemic effect)是指外是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用全身后所產(chǎn)生的損害作用。 10/22/202115毒作用及其分類毒作用及其分類v可逆與不可逆作用：可逆與不可逆作用： 可逆作用可逆作用(reversible effect)(reversible effect)

10、是是指停止指停止接觸接觸外源化學(xué)物外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。后可逐漸消失的毒性作用。 不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)(irreversible effect)是指是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。步發(fā)展。10/22/202116毒作用及其分類毒作用及其分類v過敏性反應(yīng)：過敏性反應(yīng)： 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)(hypersensitivity)(hypersensitivity)也稱也稱變態(tài)變態(tài)反應(yīng)反應(yīng)(a11ergic reaction)(a

11、11ergic reaction)，是機(jī)體對外是機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。v特異體質(zhì)反應(yīng)：特異體質(zhì)反應(yīng)： 特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。性異常反應(yīng)。10/22/202117毒作用的描述毒作用的描述效應(yīng)效應(yīng): 一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的可以用一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的可以用計(jì)量單位來表示的生物學(xué)變化。計(jì)量單位來表示的生物學(xué)變化。反應(yīng)反應(yīng): 一定劑量的某一物質(zhì)

12、與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)程度的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比例。程度的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比例。毒作用譜毒作用譜: 機(jī)體接觸某一物質(zhì)引起的多種生物學(xué)變機(jī)體接觸某一物質(zhì)引起的多種生物學(xué)變化?；?。10/22/202118損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用損害作用損害作用(adverse effect)(adverse effect)的特點(diǎn)的特點(diǎn)：1.1.機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。影響，壽命可能縮短。2.2.機(jī)體功能容量降低。機(jī)體功能容量降低。3.3.機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低

13、。機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低。4.4.機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。10/22/202119損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用非損害作用非損害作用(non-adverse effect)(non-adverse effect)的特點(diǎn)的特點(diǎn)：1.1.不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；2.2.不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體功能容量的降低；3.3.不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。不引起機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。4.4.機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之機(jī)

14、體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。素影響的易感性也不應(yīng)增高。10/22/202120損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相

15、對意義。害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。會重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性性和發(fā)展性。10/22/202121 毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜(spectrum of t

16、oxic effects)(spectrum of toxic effects)： 指指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物 的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：可以表現(xiàn)為： 機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變意義不明的生理和生化改變亞臨床改變亞臨床改變臨床中毒臨床中毒甚至死亡甚至死亡毒效應(yīng)譜10/22/202122毒物的毒效應(yīng)“三致”作用：指致突變、致畸、致癌作用。10/22/202123靶器官靶器官 (target organ)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就外源化學(xué)物

17、可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的稱為該物質(zhì)的靶器官靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。其作用機(jī)制可能不同。 某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。多種原因。 10/22/202124 某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：多種原因： 該器官的血液供應(yīng)；該器官的血液供應(yīng)；存在特殊的酶或生化途徑；存在特殊的

18、酶或生化途徑；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；對特異性損傷的易感性；對特異性損傷的易感性；對損傷的修復(fù)能力；對損傷的修復(fù)能力；具有特殊的攝入系統(tǒng)；具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的代謝毒物的能力和活化能力和活化解毒系統(tǒng)平衡；解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。 10/22/202125 生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用物質(zhì)以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)。的檢測指標(biāo)。可

19、分為可分為 接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志10/22/202126v接觸生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure) 對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。息。包括：包括：體內(nèi)劑量標(biāo)志體內(nèi)劑量標(biāo)志和和生物效應(yīng)劑量生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其體內(nèi)

20、劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。應(yīng)產(chǎn)物含量。10/22/202127v 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)指機(jī)體中可測出的

21、生化、生理、行為等方面指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為等方面 的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)包括反映早期生物效應(yīng)(early biological (early biological effect)effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改變、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered (altered structurestructurefunction)function)、及疾病、及疾病(disease)(disease)三

22、三類標(biāo)志物。類標(biāo)志物。 10/22/202128v 易感性生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，是關(guān)于個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)

23、的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。高危人群。10/22/202129生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露暴露吸收劑量吸收劑量靶器官靶器官劑量劑量生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志易感性標(biāo)志圖圖2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系10/22/202130生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價(jià)外源化學(xué)物對人體健康生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價(jià)外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具；狀況影響的有力工具；接

24、觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量系，可用于確定劑量反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴量暴露下獲得的動物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。 生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志10/22/202131第二節(jié)第二節(jié) 劑量、劑量反應(yīng)關(guān)系和劑劑量

25、、劑量反應(yīng)關(guān)系和劑量量效應(yīng)效應(yīng)關(guān)系關(guān)系 劑量劑量 反應(yīng)與效應(yīng)反應(yīng)與效應(yīng) 劑量劑量-反應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系和劑量效應(yīng)關(guān)系 劑量劑量-反應(yīng)曲線反應(yīng)曲線10/22/202132(dose)(dose)： 決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。接觸劑量接觸劑量(exposure dose)(exposure dose) 又稱外劑量又稱外劑量(external dose)(external dose)是指外是指外源化學(xué)物與機(jī)體源化學(xué)物與機(jī)體( (如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)) )的接觸劑量，可以的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定

26、時(shí)間的持續(xù)接觸。是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。 吸收劑量吸收劑量(absorbed dose(absorbed dose) ) 又稱內(nèi)劑量又稱內(nèi)劑量(internal dose)(internal dose)，是指，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量到達(dá)劑量(delivered dose(delivered dose) ) 又稱靶劑量又稱靶劑量(target dose)(target dose)或生物有或生物有效劑量效劑量(biologically effective dose)(biologica

27、lly effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器，是指吸收后到達(dá)靶器官官( (如組織、細(xì)胞如組織、細(xì)胞) )的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。的外源化學(xué)物和或其代謝產(chǎn)物的劑量。 10/22/202133反應(yīng)與反應(yīng)與效應(yīng)效應(yīng)v效應(yīng)效應(yīng)graded response)graded response) 通常與表示化學(xué)物通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。quantal responsequan

28、tal response 用于表示化學(xué)物用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以表示，而只能以“陰性或陽性陰性或陽性”、“有或無有或無”來來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。反應(yīng)。 效應(yīng)反應(yīng)10/22/202134劑量劑量- -反應(yīng)關(guān)系和反應(yīng)關(guān)系和劑量劑量- -效應(yīng)效應(yīng)關(guān)系關(guān)系劑量反應(yīng)關(guān)系劑量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationshipgraded do

29、se-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。關(guān)系。劑量效應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)關(guān)系 （quantal dose-response relationshipquantal dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。系。 10/22/202135劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。為劑量反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。在

30、毒理學(xué)研究中，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被在毒理學(xué)研究中，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。證據(jù)。 10/22/202136劑量劑量-反應(yīng)曲線反應(yīng)曲線 對稱對稱s形曲線形曲線s形曲線形曲線 非對稱非對稱s形曲線形曲線直線直線拋物線拋物線雙曲線雙曲線指數(shù)曲線指數(shù)曲線 10/22/202137毒性的毒性的描述方法描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度 比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 毒性參數(shù)毒性參數(shù)毒性下限參數(shù)毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀（有

31、害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）察到有害作用劑量） 毒性上限參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)） 第三節(jié)第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)表示毒性常用指標(biāo)毒性的毒性的描述方法描述方法比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 第三節(jié)第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)表示毒性常用指標(biāo)比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量 第三節(jié)第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo)表示毒性常用指標(biāo)10/22/202138 表示毒性常用指標(biāo)表示毒性常用指標(biāo) 致死劑量致死劑量 閾劑量和最大無作用劑量閾劑量和

32、最大無作用劑量 毒作用帶毒作用帶10/22/202139致死劑量致死劑量 致死劑量或濃度致死劑量或濃度 在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動驗(yàn)動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度絕對致死量或濃度( (ldld100100或或lclc100100) )半數(shù)致死劑量或濃度半數(shù)致死劑量或濃度( (ldld5050或或lclc5050) )最小致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度( (mld,ldmld,ld0101或或mlc,lcmlc,lc0101) )

33、最大耐受劑量或濃度最大耐受劑量或濃度( (mtd,ldmtd,ld0 0或或mtc,lcmtc,lc0 0) )10/22/202140致死劑量致死劑量絕對致死量或濃度絕對致死量或濃度(ld(ld100100或或lclc100100) )：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物全部死亡的最低劑量或濃度。動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度半數(shù)致死劑量或濃度(ld(ld5050或或lclc5050) )：指引起一組受試實(shí)指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。驗(yàn)動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度(mld(mld，ldld0101或或mlcmlc，lc

34、lc0101) )：指一組指一組受試實(shí)驗(yàn)動物中，僅引起個(gè)別動物死亡的最小劑量或濃受試實(shí)驗(yàn)動物中，僅引起個(gè)別動物死亡的最小劑量或濃度。度。最大耐受劑量或濃度最大耐受劑量或濃度(mtd(mtd，ldld0 0或或mtcmtc，lclc0 0) )：指一組受指一組受試實(shí)驗(yàn)動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。試實(shí)驗(yàn)動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。10/22/202141閾劑量和最大無作用劑量閾劑量和最大無作用劑量閾劑量閾劑量（threshold dosethreshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的

35、異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,melminimal effect level,mel）。）。急性閾劑量急性閾劑量（acute threshold dose, limacute threshold dose, limacac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量慢性閾劑量（chronic threshold dose, limchronic threshold dose, limchch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。則為長期反復(fù)多次接觸所得。 10/22/202142觀察到

36、損害作用的最低劑量觀察到損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level,(lowest observed adverse effect level, loael)loael) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體種物質(zhì)引起機(jī)體( (人或?qū)嶒?yàn)動物人或?qū)嶒?yàn)動物) )形態(tài)、功能、生形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常此種有害改變與同一物種、品系的正常( (對照對照) )機(jī)機(jī)體是可以區(qū)別的。體是可以區(qū)別的

37、。10/22/202143最大無作用劑量（最大無作用劑量（maximal no-effect maximal no-effect dose,eddose,ed0 0） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。高劑量。 10/22/202144未觀察到損害作用未觀察到損害作用的的劑量劑量(no observed (no observed adverse effect leveladverse effect level，no

38、ael)noael) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體一種物質(zhì)不引起機(jī)體( (人或?qū)嶒?yàn)動物人或?qū)嶒?yàn)動物) )形態(tài)、形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。變的最高劑量或濃度。10/22/202145 毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸 低 高 安全限值 noael loael noael loael mtd mld ld50 ld100 或vsd ld01 慢性 急性 10/22/202146 毒性上限參數(shù)毒性上限參數(shù)致死劑量：致死劑量： 絕對致死量（絕對致

39、死量（ld100ld100） 半數(shù)致死劑量或濃度（半數(shù)致死劑量或濃度（ld50ld50或或lc50 lc50 ） 最小致死量（最小致死量（mldmld，ld01ld01）最大耐受劑量（最大耐受劑量（mtdmtd，ld0ld0）10/22/202147 毒性下限參數(shù)毒性下限參數(shù)（1 1）觀察到有害作用劑量（）觀察到有害作用劑量（loaelloael）（2 2）有害作用閾（）有害作用閾（thresholdthreshold）（3 3）末觀察到有害作用劑量（）末觀察到有害作用劑量（noaelnoael） 非有害作用非有害作用（1 1）最小有作用劑量）最小有作用劑量（2 2）閾（）閾（threshol

40、dthreshold）（3 3）最大無作用劑量）最大無作用劑量10/22/202148 100% * 50 * 15 30 60 noael loael mg/kg 閾閾劑量劑量反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系10/22/202149試驗(yàn)結(jié)果綜合評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果綜合評價(jià) 劑量劑量 ast 肝病理肝病理 尿尿rbc 腎病理腎病理200mg/kg + + + + 60mg/kg + 20mg/kg 靶器官靶器官 肝肝 腎腎loael 60mg/kg 200mg/kg noael 20mg/kg 60mg/kg 總結(jié)：總結(jié)： noael 20mg/kg ；loael 60mg/kg10/22/202150毒作用帶毒作用

41、帶毒作用帶（毒作用帶（toxic effect zonetoxic effect zone） 表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一。重要參數(shù)之一。1 1，急性毒作用帶，急性毒作用帶2 2，慢性毒作用帶，慢性毒作用帶10/22/202151毒作用帶毒作用帶急性毒作用帶（急性毒作用帶（acute toxic effect zone,zacute toxic effect zone,zacac） 半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：z zacac=ld=ld5050/lim/limacac z zacac值小，說明化學(xué)物

42、質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。 10/22/202152毒作用帶毒作用帶慢性毒作用帶（慢性毒作用帶（chronic toxic effect chronic toxic effect zone, zzone, zchch） 急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： z zchch= lim= limacac /lim /limchch z zchch值大，說明值大，說明limlima

43、cac 與與limlimchch之間的劑量范之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。 10/22/202153第四節(jié)第四節(jié) 安全限值安全限值 安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)介質(zhì)( (空氣、水、食物、土壤等空氣、水、食物、土壤等) )中與人群身體健中與人群身

44、體健康有關(guān)的各種因素康有關(guān)的各種因素( (物理、化學(xué)和生物物理、化學(xué)和生物) )所規(guī)定的所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值。濃度和接觸時(shí)間的限制性量值。 在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對個(gè)也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。10/22/202154計(jì)算公式計(jì)算公式mos= noael / 人群暴露量人群暴露量10/22/202155危險(xiǎn)度（危險(xiǎn)度（risk

45、risk）：）： 指一種化學(xué)物在具體的接觸條件下，對機(jī)體造指一種化學(xué)物在具體的接觸條件下，對機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。即指接觸污染物時(shí)成損害可能性的定量估計(jì)。即指接觸污染物時(shí)產(chǎn)生不良效應(yīng)的預(yù)期頻率。危險(xiǎn)度可分為歸因產(chǎn)生不良效應(yīng)的預(yù)期頻率。危險(xiǎn)度可分為歸因危險(xiǎn)度和相對危險(xiǎn)度。危險(xiǎn)度和相對危險(xiǎn)度。 安全性（安全性（safetysafety）：）： 低于社會可接受的危險(xiǎn)度就是安全，否則為不低于社會可接受的危險(xiǎn)度就是安全，否則為不安全。在毒理學(xué)中，安全性評價(jià)（安全。在毒理學(xué)中，安全性評價(jià)（safety safety evaluationevaluation）是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法）是利用規(guī)定

46、的毒理學(xué)程序和方法評價(jià)化學(xué)物的安全性。評價(jià)化學(xué)物的安全性。10/22/202156安全限值：安全限值： 動物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：動物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)利用不確定系數(shù)( (安全系數(shù)安全系數(shù)) )；利用藥物動力學(xué)外推利用藥物動力學(xué)外推( (廣泛用于藥品安全性廣泛用于藥品安全性評價(jià)并考慮到受體敏感性的差別評價(jià)并考慮到受體敏感性的差別) )，利用數(shù)學(xué)模型。利用數(shù)學(xué)模型。10/22/202157 安全限值安全限值有閾毒性作用：有閾毒性作用： 安全限值安全限值 = noael / sf= noael / sf每日容許攝入量（每日容許攝入量（adiadi）最高容許

47、濃度（最高容許濃度（macmac）us epaus epa的參考劑量（的參考劑量（rfdrfd，rfcrfc）無閾毒性作用：無閾毒性作用：實(shí)際安全劑量（實(shí)際安全劑量（vsdvsd）10/22/202158每日容許攝人量每日容許攝人量(acceptable daily intake(acceptable daily intake，adi)adi)是是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。對人體健康造成任何可測量出的

48、健康危害。最高容許濃度最高容許濃度(maximal allowable concentration (maximal allowable concentration ，mac)mac)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。人體造成任何損害作用的濃度。閾限量閾限量 (threshold limit value,tlv)(threshold limit value,tlv)為美國政府工為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工

49、人每天反復(fù)接觸不致引。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。起損害作用的濃度。 參考劑量參考劑量 (reference dose(reference dose，rfd) rfd) 是指一種日平均劑是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群量和估計(jì)值。人群( (包括敏感亞群包括敏感亞群) )終身暴露于該水平終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌( (或非致突變或非致突變) )性有害效性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。10/22/202159第四節(jié)第四節(jié) 安全限值安全限值不確定系數(shù)和安全系數(shù)不確定系數(shù)和安全系數(shù)(uf

50、,safety factor,sf) 不確定系數(shù)不確定系數(shù)100倍倍物種間差異物種間差異10倍倍個(gè)體間差異個(gè)體間差異10倍倍毒效學(xué)毒效學(xué)100.4（2.5）毒動學(xué)毒動學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)毒效學(xué)100.5（3.2）毒動學(xué)毒動學(xué)100.5（3.2）圖圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（renwick,1993）10/22/202160安全系數(shù)安全系數(shù)不確定系數(shù)不確定系數(shù) 不確定系數(shù)不確定系數(shù)100倍倍 物種間差異物種間差異10倍倍 個(gè)體間差異個(gè)體間差異10倍倍 毒效學(xué)毒效學(xué) 毒動學(xué)毒動學(xué) 毒效學(xué)毒效學(xué) 毒動學(xué)毒動學(xué) 100.4 100.6 100

51、.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2)10/22/202161實(shí)驗(yàn)動物外推到人實(shí)驗(yàn)動物外推到人 化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作用，可化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人?；炯僭O(shè)為：以外推于人?；炯僭O(shè)為：人是最敏感的動物物種；人是最敏感的動物物種；人和實(shí)驗(yàn)動物的生物學(xué)過程包括化學(xué)物人和實(shí)驗(yàn)動物的生物學(xué)過程包括化學(xué)物的代謝，與體重（或體表面積）相關(guān)。的代謝，與體重（或體表面積）相關(guān)。這兩個(gè)假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的這兩個(gè)假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。前提。10/22/202162 實(shí)驗(yàn)動物外推到人實(shí)驗(yàn)動物外推到人以單位體表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和以單位體

52、表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實(shí)驗(yàn)動物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常實(shí)驗(yàn)動物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常比實(shí)驗(yàn)動物敏感，差別可能達(dá)比實(shí)驗(yàn)動物敏感，差別可能達(dá)10倍。因此可以倍。因此可以利用安全系數(shù)來計(jì)算人的相對安全劑量。利用安全系數(shù)來計(jì)算人的相對安全劑量。已知人致癌物都對某種實(shí)驗(yàn)動物具有致癌性。已知人致癌物都對某種實(shí)驗(yàn)動物具有致癌性。實(shí)驗(yàn)動物致癌物是否都對人有致癌性，還不清實(shí)驗(yàn)動物致癌物是否都對人有致癌性，還不清楚，但此已作為動物致癌試驗(yàn)的基礎(chǔ)。楚，但此已作為動物致癌試驗(yàn)的基礎(chǔ)。一般認(rèn)為，一般認(rèn)為，如果某一化學(xué)物對幾個(gè)物種實(shí)驗(yàn)動如果某一化學(xué)物對幾個(gè)物種實(shí)驗(yàn)動物的毒性是相同的，則人的反應(yīng)

53、也可能是相似物的毒性是相同的，則人的反應(yīng)也可能是相似的。的。10/22/202163 實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對實(shí)驗(yàn)動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。人潛在危害的必需的和可靠的方法。 毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并不是為了證明化學(xué)品的毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并不是為了證明化學(xué)品的安全性，而是為了表征化學(xué)品可能產(chǎn)生的毒作安全性，而是為了表征化學(xué)品可能產(chǎn)生的毒作用。用。 高劑量暴露高劑量暴露10/22/202164 檢測和評價(jià)檢測和評價(jià) 人擬用劑量人擬用劑量 100倍倍 化學(xué)物化學(xué)物a 30倍倍 毒性作用毒性作用 化學(xué)物化學(xué)物b 毒性毒性 無毒性無毒性 毒性作用毒性作用 b a 作

54、用作用10/22/202165 成年健康動物和人暴露途徑成年健康動物和人暴露途徑 成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇。成年的健和人可能的暴露途徑是基本的選擇。成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物是為了使實(shí)驗(yàn)康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物是為了使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。以成年的健康結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。以成年的健康（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物作為一般人群的（雄性和雌性未孕）實(shí)驗(yàn)動物作為一般人群的代表性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，而將幼年和老年動物、妊娠代表性?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，而將幼年和老年動物、妊娠的雌性動物、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。的雌性動

55、物、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。這樣可降低實(shí)驗(yàn)對象的多樣性，減少實(shí)驗(yàn)誤差。這樣可降低實(shí)驗(yàn)對象的多樣性，減少實(shí)驗(yàn)誤差。毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。人在接觸該受試物的方式。10/22/202166劑量劑量-反應(yīng)比較反應(yīng)比較1治療指數(shù)（治療指數(shù)（ti）對于藥物，常用治療指數(shù)來計(jì)算其安全對于藥物，常用治療指數(shù)來計(jì)算其安全性，性，ti = ld50 / ed50。ti越大安全性越越大安全性越高。高。有認(rèn)為新藥的治療指數(shù)大于有認(rèn)為新藥的治療指數(shù)大于5 時(shí)，可考時(shí)，可考慮進(jìn)行下一步臨床前實(shí)驗(yàn)研究。慮進(jìn)行下一步臨床前實(shí)驗(yàn)研究。ti的缺點(diǎn)是沒有反映療效和毒效應(yīng)劑量的缺點(diǎn)是沒有反映療效和毒效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系的斜率。反應(yīng)關(guān)系的斜率。10/22/2021672強(qiáng)度（強(qiáng)度（potency）和效能（）和效能（efficacy）對于劑量對于劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，為了比較兩種或多效應(yīng)關(guān)系研究，為了比較兩種或多種化學(xué)物毒作用，可比較強(qiáng)度和效