噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證方案

1、噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證方案目 錄1 引言1.1 驗(yàn)證小組人員及責(zé)任1.2 概述1.3 驗(yàn)證目的1.4 相關(guān)文件2 驗(yàn)證內(nèi)容2.1 原理2.2 執(zhí)行的清洗程度2.3 確定設(shè)備最難清洗部位2.4 取樣位置2.5 工藝流程3 取樣條件4 分析方法 5 接受標(biāo)準(zhǔn)6 時(shí)間進(jìn)度7 驗(yàn)證周期8 結(jié)果評價(jià)和建議8.1 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)是否有遺漏8.2 驗(yàn)證實(shí)施過程中對驗(yàn)證方案有無修改？個(gè)性原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？8.3 驗(yàn)證記錄是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？8.4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？8.5 ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證審批表8.6 ZLPG-25型中藥

2、浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證報(bào)告8.7 驗(yàn)證方案修改申請及批準(zhǔn)書1 引言1.1 驗(yàn)證小組人員責(zé)任1.1.1 驗(yàn)證小組人員小組職務(wù)姓名所在部門工作職務(wù)組長組員組員組員組員組員組員組員1.1.2 責(zé)任驗(yàn)證小組組長-負(fù)責(zé)方案起草、方案實(shí)施全過程的組織和驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證小組組員分別負(fù)責(zé)方案實(shí)施中具體工作。1.1.3 驗(yàn)證工作中各部門責(zé)任驗(yàn)證委員會負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批；負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的發(fā)放。生產(chǎn)技術(shù)部-負(fù)責(zé)配合設(shè)備動力部與前處理提取車間完成驗(yàn)證工作。車間-負(fù)責(zé)廠房清潔，負(fù)責(zé)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證方案的編制及驗(yàn)證的實(shí)施，收集各項(xiàng)驗(yàn)證記錄，報(bào)驗(yàn)證委員會。

3、質(zhì)量保證部-負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施；負(fù)責(zé)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證周期的確認(rèn)，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果整理驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會批準(zhǔn)。質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中，取樣測試、檢驗(yàn)及結(jié)果報(bào)告，負(fù)責(zé)制定檢驗(yàn)操作規(guī)程，負(fù)責(zé)對濃縮器清潔周期的確認(rèn)。設(shè)備動力部-負(fù)責(zé)儀器、儀表的校正；負(fù)責(zé)設(shè)備的安裝、調(diào)試，并作好相應(yīng)的記錄；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證記錄，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組；負(fù)責(zé)起草ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)的操作、清洗和維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程。供應(yīng)部為驗(yàn)證過程提供物質(zhì)支持。1.2 概述根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、批號或生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清潔規(guī)程，對設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進(jìn)行清潔。

4、設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，生產(chǎn)設(shè)備的清潔是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。為正確評估清洗程度的效果，需對直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)用于中藥材提取浸膏干燥，為直接接觸藥品的主要設(shè)備，主要接觸藥品為壯骨伸筋膠囊，針對這個(gè)品種對ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。1.3 驗(yàn)證目的設(shè)備清潔驗(yàn)證是指采用化學(xué)試驗(yàn)等手段來驗(yàn)證按規(guī)定的清潔程序清洗后，設(shè)備上殘留物量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，消除了生產(chǎn)產(chǎn)品受前批產(chǎn)品遺留物及清洗過程中所帶來的污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而給患者提供安全、有效的藥品。1.4 證依據(jù)及采用文件1.4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（199

5、8年修訂）1.4.2 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）附錄1.4.3 中國藥典2000版二部1.4.4 壯骨伸筋膠囊工藝規(guī)程1.4.5 ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程1.4.6 ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔規(guī)程1.4.7 ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2 驗(yàn)證內(nèi)容2.1 原理該驗(yàn)證方法選擇最難清潔部位情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計(jì)算最大允許殘留物量限度，然后用棉簽擦拭法取樣，樣品進(jìn)行微生物濃度檢驗(yàn)和殘留物檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物量限度，則可證實(shí)清潔規(guī)程的有效性和穩(wěn)定性。設(shè)備按清洗程序清洗后

6、，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在已生產(chǎn)產(chǎn)品的殘留量，原則上藥品殘留物不能超過濃縮液總量的10mg/kg，再利用這個(gè)值計(jì)算出所取樣品中允許的藥品殘留量作為可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。2.2 執(zhí)行ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清洗操作程序。2.2.1 徹底清潔程序2.2.1.1 清潔開始前對設(shè)備必要的拆卸要求：將輸送藥液軟管卸下送至工器具清洗室。2.2.3 預(yù)洗及檢查：檢查噴霧干燥機(jī)出料口是否有殘余藥粉，如有則用尼龍刷子清掃干凈。2.2.4 清洗要求2.2.4.1 可拆卸部分清潔要求：用高壓水槍反復(fù)沖洗輸送藥液軟管至潔凈后再用純化水沖洗一遍，取干燥擦布擦抹輸送藥液軟管外表面至無水跡為止。2.2.5 主機(jī)的清洗2.

7、2.5.1 用高壓水槍沖洗干燥機(jī)筒體內(nèi)外及輸料管道外表面、旋風(fēng)分離器及攪拌罐內(nèi)外。2.2.5.2 清洗干凈后，取不銹鋼桶放到出料口下面，打開干燥機(jī)筒體底部出料口雙蝶閥，把清洗后污水放出，倒掉。2.2.5.3 將收粉管道上部清洗口打開，再打開旋風(fēng)分離器雙蝶閥的上、下閥門，再將不銹鋼桶放于雙蝶閥下，將高壓水槍軟清洗噴頭由清洗口外側(cè)導(dǎo)入，啟動高壓水槍，來回拉動清洗噴頭，沖洗收粉管道及旋風(fēng)分離器雙蝶閥，直至流出水澄清為止。2.2.5.4 取尼龍刷子由攪拌罐底部放料閥外側(cè)引入，來回刷數(shù)次，邊刷邊用水沖洗，最后沖洗至流出水澄清為止。2.2.5.5 操作工將擦布放入飲用水中潤濕、擰干，將干燥機(jī)及攪拌罐外部擦

8、洗一遍，邊擦邊用飲用水沖洗干凈。2.2.5.6 淋洗：最后用高壓水槍將干燥機(jī)外表面及攪拌罐內(nèi)外徹底沖洗干凈。2.2.5.7 將裝有純化水的不銹鋼桶放到干燥機(jī)出料口下，取潔凈擦布蘸75%乙醇把出料口擦洗一遍，10分鐘后，將潔凈擦布放到純化水中潤濕、擰干，再將干燥機(jī)出料口徹底擦拭一遍。2.2.5.8 在清洗過程中，特別注意干燥機(jī)出料口及攪拌罐放料閥的清洗。2.2.6 噴霧干燥機(jī)機(jī)身的干燥：2.2.6.1 打開加熱器及風(fēng)機(jī)，對整體設(shè)備進(jìn)行干燥。2.2.6.2 關(guān)閉蝶閥5分鐘，再打開蝶閥3分鐘，這樣連續(xù)二次，就可把旋風(fēng)分離器水分去掉。2.2.6.3 干燥完畢，關(guān)掉加熱器，當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度降到50時(shí)，即可關(guān)閉

9、風(fēng)機(jī)。2.2.7 攪拌罐的干燥：向攪拌罐通入蒸蒸汽，干燥至無不跡痕跡為止。2.2.8 細(xì)粉回收裝置的干燥：取干燥的擦布，擦抹細(xì)粉回收裝置貯罐及細(xì)粉回收裝置無不潔跡為止。2.2.9 檢查：目視噴霧干燥機(jī)及攪拌罐及細(xì)粉回收裝置無不潔痕跡和殘留液體后，操作工填寫清潔記錄。執(zhí)行清潔程度確認(rèn)記錄見（附件1）2.3 確定設(shè)備最難清洗部位ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)最難清洗部位為噴霧干燥機(jī)出料口。2.4 取樣位置:對取樣位置的說明：目前，前處理提取車間生產(chǎn)三個(gè)劑型產(chǎn)品所用的ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)，此設(shè)備的出料口，藥粉易附在內(nèi)壁上不易清洗，所以取樣位置選擇在此。2.5 壯骨伸筋膠囊前處理提取

10、工藝流程圖： 鹿銜草 淫羊藿 豨簽草 骨碎補(bǔ)雞血藤 威靈仙 葛根 肉蓯蓉 山楂 熟地黃 骨碎補(bǔ)(制) 冷浸 煎煮 濃縮 圖例 浸膏干燥 細(xì)粉 300000級區(qū) 溫度：1826相對濕度：4565 3 取樣條件3.1 清洗設(shè)備及驗(yàn)證取樣在潔凈區(qū)（三十萬級管理）環(huán)境下進(jìn)行。3.2 取樣及樣品處理微生物檢測，用含生理鹽水的脫脂棉簽擦拭ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)出料口，用棉簽擦拭法取樣，將擦拭后的4個(gè)棉簽放于20ml無菌生理鹽水中，充分振搖后，分別吸取0.1ml，置10個(gè)平皿中，倒入約45營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，3035培養(yǎng)48小時(shí)，做細(xì)菌計(jì)數(shù)。每個(gè)棉簽菌落數(shù)=(菌落數(shù)總和×總體積)/4.檢測

11、結(jié)果見（附件3）化學(xué)檢測,用鑷子取棉簽在純化水中濕潤，擦拭噴霧干燥機(jī)出料口，每個(gè)棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2，將取樣后4個(gè)棉簽放入20ml純化水用超聲波洗滌2分鐘.洗滌液利用干燥水失重法進(jìn)行殘留量測定，通過測定對照藥品殘留量是否在規(guī)定限度內(nèi)。檢測結(jié)果見（附件2）4 分析方法 壯骨伸筋膠囊藥品殘留物采用2000年版中華人民共和國藥典二部附錄VIIIL干燥失重測定藥品殘留量。精密吸取20ml溶液，移至已恒重的蒸發(fā)皿中，至水浴中蒸干，在105下干燥至恒重，對比檢測藥品殘留物0.5µg/cm2。5 可接受標(biāo)準(zhǔn)5.1 殘留物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)5.1.1生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔規(guī)程清洗

12、設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。5.1.2最難清洗部位用棉簽取樣，清洗后，每個(gè)取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為µg/cm2，計(jì)算方法如下：根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為µg/cm2。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg），因殘留物濃度為10mg/kg則表面殘留物限度B（kg）×10mg/Kg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積設(shè)：設(shè)備總內(nèi)表面積為SA（cm2）則表面殘留物限度L為10B/S

13、A（mg/cm2）為確保安全，一般應(yīng)除以安全因子則=10B/SA/F（mg/cm2）=10B/SA（µg/cm2）ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)總內(nèi)表面積為323112cm2壯骨伸筋膠囊殘留物限度L=1000×1737/323112/10=0.5µg/cm25.2 最大微生物含量限度：菌落數(shù)50個(gè)/棉簽6 時(shí)間進(jìn)度根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃安排，這臺設(shè)備也依計(jì)劃清洗，取樣時(shí)間如下取樣次數(shù)檢測周期檢測項(xiàng)目第一次取樣 清潔結(jié)束進(jìn)行檢測 微生物、殘留物第二次取樣 清潔結(jié)束24小時(shí)進(jìn)行檢測 微生物檢測第三次取樣清潔結(jié)束48小時(shí)進(jìn)行檢測微生物檢測第四次取樣 清潔結(jié)束72小時(shí)進(jìn)行檢測

14、微生物檢測第五次取樣 清潔結(jié)束96小時(shí)進(jìn)行檢測 微生物檢測為保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，間歇生產(chǎn)安全，有效防止微生物污染，在清潔驗(yàn)證過程中初步設(shè)定五個(gè)檢測時(shí)間，根據(jù)檢測結(jié)果確定每次清潔后的間隔周期。7 驗(yàn)證周期：每年驗(yàn)證一次8 結(jié)果評價(jià)和建議驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證項(xiàng)目合格單，確認(rèn)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證周期。8.1 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？8.2 驗(yàn)證實(shí)施過程中對驗(yàn)證方案有無修改？個(gè)性原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？8.3 驗(yàn)證記錄是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？8.4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？8.5 Z

15、LPG-25型中藥浸膏干燥機(jī)清潔驗(yàn)證報(bào)告8.6 驗(yàn)證方案修改申請及批準(zhǔn)書附件1ZLPG-25型噴霧干燥機(jī)清潔程度確認(rèn)記錄設(shè)備編號設(shè)備名稱噴霧干燥機(jī)型 號ZLPG-25型系 列 號2001194執(zhí) 行 人確 認(rèn) 人執(zhí)行日期 年 月 日確認(rèn)日期年 月 日噴霧干燥機(jī)執(zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件第一步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.2項(xiàng)已執(zhí)行 確 認(rèn) 第二步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.3.1項(xiàng)已 執(zhí) 行 確 認(rèn) 第三步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.3.1項(xiàng)下4.3.1.14.3.1.8已 執(zhí) 行 確 認(rèn) 第四步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程” 4.3.1項(xiàng)下4.3.2已 執(zhí) 行 確 認(rèn)第

16、五步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.3.1項(xiàng)下4.3.2.14.3.2.4已 執(zhí) 行 確 認(rèn)第六步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程” 4.4.1項(xiàng)下4.4.1.14.4.1.3已 執(zhí) 行 確認(rèn) 第七步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.4.24.4.3已 執(zhí) 行 確 認(rèn) 第八步見“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)”4.5項(xiàng)已 執(zhí) 行 確 認(rèn)確認(rèn)生產(chǎn)車間年 月 日質(zhì)量保證部年 月 日驗(yàn)證委員會員年 月 日附件2殘 留 物 檢 驗(yàn) 報(bào) 告 書驗(yàn)證方案號VF-Q-11檢驗(yàn)人檢驗(yàn)編號復(fù)核人取樣日期 年 月 日報(bào)告日期 年 月 日檢驗(yàn)依據(jù)中國藥典二部檢驗(yàn)條件30萬級潔凈區(qū)產(chǎn) 品名 稱檢 測項(xiàng) 目檢 驗(yàn)方 法可

17、接受限 度檢 驗(yàn)結(jié) 果檢 驗(yàn)結(jié) 論壯骨伸筋膠囊藥 品殘留物目 測無可見殘留物藥 品殘留物干燥水失重 法0.5µg/cm2確認(rèn)生產(chǎn)車間年 月 日質(zhì)量保證部年 月 日驗(yàn)證委員會年 月 日附件3微 生 物 檢 驗(yàn) 報(bào) 告 書驗(yàn)證方案號VF-Q-11檢 驗(yàn) 人檢驗(yàn)編號復(fù) 核 人檢驗(yàn)條件30萬級潔凈區(qū)取樣方法取樣日期報(bào)告日期微生物可接受限度檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)論棉簽擦拭 法菌落數(shù)50個(gè)/棉簽棉簽擦拭 法菌落數(shù)50個(gè)/棉簽棉簽擦拭 法菌落數(shù)50個(gè)/棉簽棉簽擦拭 法菌落數(shù)50個(gè)/棉簽棉簽擦拭 法 菌落數(shù)50個(gè)/棉簽確認(rèn)生產(chǎn)車間年 月 日質(zhì)量保證部年 月 日驗(yàn)證委員會年 月 日附件4ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證項(xiàng)目審批表編號：VF-Q-11部門：前處理提取車間執(zhí)行日期： 年 月 日