肺癌免疫治療發(fā)展簡(jiǎn)介

1、肺癌免疫治療發(fā)展簡(jiǎn)介肺癌免疫治療發(fā)展簡(jiǎn)介肺癌免疫治療的發(fā)展歷程目前肺癌免疫治療概要免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前最成功的腫瘤免疫療法之一目前用于肺癌免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑二、肺癌免疫治療現(xiàn)狀從后線治療到一線及新輔助治療全線覆蓋二線治療checkmate-017、checkmate-057、 keynote-010及oak均證實(shí)，與化療組相比，免疫組二線治療nsclc的療效及生存都有不同程度的獲益，奠定了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌二線治療中的地位。2018年6月中國國家藥品監(jiān)督管理局（national medical products administration，nmpa）批準(zhǔn)nivoluma

2、b用于治療標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的晚期nsclc患者。一線治療 keynote 024 pembro一線治療pd-l150nsclc顯著優(yōu)于化療免疫檢查點(diǎn)抑制劑在一線治療中的研究也在迅速推進(jìn)中。keynote-024結(jié)果顯示與一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療相比， 一線使用pembrolizumab治療pd-l1高表達(dá)（tps50%）nsclc患者的pfs及os優(yōu)于化療組。pembro一線治療pd-l150nsclc顯著優(yōu)于化療。keynote-042pembro在pd-l1低表達(dá)晚期nsclc一線治療探索 研究結(jié)論為pembrolizumab單藥一線治療在pd-l150%人群生存獲益更顯著，療效在1%49%中也能

3、獲益，但是獲益有限。kn-042 chinese datapd-l1的表達(dá)作為一線治療是一個(gè)非常重要的選擇指標(biāo)，因此nccn指南也明確了驅(qū)動(dòng)基因陰性的pd-l150%nsclc一線使用pembro治療。新輔助治療 atezolizumab新輔助用于可切除nsclc： 這是來自一項(xiàng)多中心研究（lcmc3）的中期分析和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)：49%的患者達(dá)到50%的病理學(xué)緩解，免疫治療在肺癌新輔助治療中具有很大潛力。io在nsclc早期治療的探索免疫治療的現(xiàn)狀（二） 從免疫單藥治療到聯(lián)合用藥強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合免疫聯(lián)合化療 免疫聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ)免疫聯(lián)合化療：治療nsclc取得生存獲益已得到多項(xiàng)研究證實(shí)這是impow

4、er132和keynote189的臨床研究，從不同程度上反映了在pfs和os方面，免疫聯(lián)合化療發(fā)揮協(xié)同功效，進(jìn)一步提升肺癌治療的療效。2018nccn指南推薦pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期nsclc。免疫聯(lián)合放療 免疫聯(lián)合放療：協(xié)同作用機(jī)理放射治療通過上調(diào)腫瘤pd-l1和mhc-i表達(dá)，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和驅(qū)動(dòng)多克隆t細(xì)胞應(yīng)答，提供了pd-1 /pd-l1抑制劑聯(lián)合放療增強(qiáng)臨床應(yīng)答的可能性。pacific：ccrt后durv鞏固治療這個(gè)臨床研究就是在同步放、化療以后使用durv單抗（pd-l1抑制劑），進(jìn)行鞏固治療。結(jié)果顯示，對(duì)于不可切除的iii期非小細(xì)胞肺癌患者，在放化療后

5、，接受pd-l1抑制劑durv單抗治療可獲得生存獲益。pacific研究3年os數(shù)據(jù)更新在2019asco會(huì)議上，更新了pacific研究3年os數(shù)據(jù)，研究結(jié)論：pacific研究三年os更新數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了crt后使用durvalumab的長(zhǎng)期臨床獲益，并進(jìn)一步確立了pacific方案作為這一人群的標(biāo)準(zhǔn)治療。crt + durvaluamb標(biāo)準(zhǔn)治療方案 2019 nccn指南免疫聯(lián)合免疫 pd-1抑制劑聯(lián)合ctla-4抑制劑的理論依據(jù)不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有不同的作用機(jī)制，pd-l及pd-ll抑制劑作用于t細(xì)胞的效應(yīng)階段，而ctla4抑制劑主要針對(duì)t細(xì)胞的活化階段，兩類單抗可通過互補(bǔ)的機(jī)制加強(qiáng)抗腫

6、瘤作用。checkmate 012：nivo+ipi一線治療晚期nsclc這個(gè)臨床研究證實(shí)了nivolumab聯(lián)合ipilimumab一線治療晚期nsclc具有良好的臨床獲益。checkmate 227：nivo+ipi一線聯(lián)合治療nsclc可延長(zhǎng)高tmb患者的pfs免疫聯(lián)合靶向2018年在asco會(huì)議有關(guān)impower150的臨床研究 把a(bǔ)tezolizumab抗體與化療以及抗血管生成劑進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合抗血管生成劑聯(lián)合化療在晚期非鱗nsclc一線治療中顯示更優(yōu)的生存獲益。但是對(duì)于一線病人來說，這個(gè)方案比較豪華。2018nccn指南推薦atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝

7、伐用于非鱗nsclc一線治療。免疫治療的現(xiàn)狀（三） 從非小細(xì)胞肺癌延伸至小細(xì)胞肺癌全面突破 2線io治療復(fù)發(fā)性sclc研究 checkmate 032 ：免疫聯(lián)合治療顯示出較好生存獲益nivolumab ipilimumab方案作為小細(xì)胞肺癌的二線治療，在有效率以及生存率有非常好的獲益。因此，2017nccn指南推薦nivolumab ipilimumab用于sclc的二線治療。keynote028及keynote158研究顯示pd1抑制劑可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性sclc的生存時(shí)間，且優(yōu)于傳統(tǒng)小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)二線化療nccn指南推薦nivolumab、pembrolizumab用于sclc的二線治療，免疫治

8、療改變了小細(xì)胞肺癌二線治療模式。一線io單藥+化療治療sclc研究 impower133：atezolizumab + 化療一線治療es-sclcimpower133開啟首個(gè)io一線治療sclc模式atezolizumab + 化療一線治療作為io一線治療sclc有非常大的獲益。因此2019nccn指南推薦atezolizumab+化療用于廣泛期sclc一線治療。免疫治療的現(xiàn)狀（四）checkmate 078是首個(gè)以中國人群為主的iii期臨床試驗(yàn)。與化療相比，nivolumab二線治療能顯著延長(zhǎng)中國肺癌患者的總生存期，且患者耐受性好。checkmate 078研究是第一個(gè)在中國肺癌人群中顯示免

9、疫治療獲益研究，至此中國有了自己的肺癌免疫治療數(shù)據(jù)。三、肺癌免疫治療有關(guān)問題與思考1、免疫療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的選擇任重道遠(yuǎn)我們?cè)谂R床上體會(huì)到并非所有的病人都能從免疫治療獲益，如何做到精準(zhǔn)的選擇尤為重要。精準(zhǔn)的選擇就是要找到一個(gè)標(biāo)志物。尋找免疫標(biāo)志物和靶向藥不同，它的困難很大，因?yàn)樯婕暗矫庖咧笜?biāo)很多。pd-l1pd-l1檢測(cè)也存在很多問題，比如存在空間異質(zhì)性，腫瘤的一小部分能否代表整個(gè)腫瘤的整個(gè)狀態(tài)？同時(shí)還存在時(shí)間異質(zhì)性，因?yàn)檫M(jìn)行治療以后，pd-l1的表達(dá)狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化。免疫組化檢測(cè)沒有標(biāo)準(zhǔn)化，pd-l1免疫組化染色抗體有多種，不同抗體檢測(cè)陽性一致率僅為73%-76%，都會(huì)影響到檢測(cè)的結(jié)果。tmb面

10、臨的挑戰(zhàn)另外大家關(guān)注的指標(biāo)就是腫瘤突變負(fù)荷（tmb）。tmb是熱門的免疫療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。tmb也有些缺點(diǎn)，如檢測(cè)周期長(zhǎng)，檢查流程復(fù)雜，價(jià)格高，影響tmb作為bimarker的應(yīng)用。biomarker發(fā)展的新方向2、免疫治療的耐藥亟待解決不管是tki還是化療，都存在耐藥的問題，免疫治療同樣也有耐藥的問題。免疫耐藥主要涉及腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境三方面，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，機(jī)制復(fù)雜。如何克服免疫治療耐藥？如何解決耐藥的問題，是擺在我們面前很大的問題。我們可以通過聯(lián)合治療改變免疫耐受狀態(tài)，或者分析病人的免疫耐藥的機(jī)制，制定個(gè)體化的治療方案，那么這可能是解決耐藥的總體策略。3、免疫檢查點(diǎn)抑制劑帶來獲益的同時(shí)也可能引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(iraes)irae管理：早期診斷、密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)治療4、中國肺癌免疫治療