肝素類抗凝藥物作用機(jī)制及發(fā)展

1、v2000萬人/年 使用肝素v1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.v1918年 William Henry Howell. Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿氯仿, and 5 gallons 甲苯甲苯. Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid

2、, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil.Filter solids and assay for heparin co

3、ntent. v 1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wrights patient improved in two weeks. v 1960, Dr. Wright received 素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國-亞伯雷斯克獎 from the American Heart Associa

4、tion for his study of the use of anticoagulants1968-73 1968-73 肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用（肝素純化肝素純化 凝血瀑布）凝血瀑布）1976 1976 只有部分肝素分子能與只有部分肝素分子能與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點的結(jié)

5、合位點XIaXIIaIXaVIIa - III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑接觸性血栓途徑自身血栓途徑自身血栓途徑肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮抗凝作用發(fā)揮抗凝作用肝素肝素UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾物理：過濾化學(xué)：解聚化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶酶學(xué)：肝素酶肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)1968-731968-73 肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用1976 1976 只有部分肝素與只有部分肝素

6、與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明（8585年、年、9595年）年） 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點的結(jié)合位點低分子肝素 制備方法速避凝 亞硝酸解聚法 達(dá)特肝素 亞硝酸解聚法 依諾肝素 芐基化后進(jìn)行堿解聚 Ardeparin (Normiflo) 過氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚 普通

7、肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性1968-731968-73 肝素通過肝素通過ATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用1976 1976 肝素只有部分與肝素只有部分與ATAT結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)1976 1976 抗抗IIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗XaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)19761976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明 （8585年年 95 95年）年） 198

8、1-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與 ATAT的結(jié)合位點的結(jié)合位點六糖六糖五糖五糖八糖八糖1983-84 75個步驟人工合成戊糖19881988年年 SR90107A and later fondaparinuxSR90107A and later fondaparinux19951995年年 開始臨床研究開始臨床研究 普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉

9、蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高高 低低 無無 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板激活血小板 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無 血小板血小板4因子中和因子中和 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)常規(guī) 非常規(guī)非常規(guī) 不需要不需要 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 高高 低低 無無 清除方式清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整根據(jù)體重調(diào)整 需要需要 需要需要 不需要不需要1.

10、魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 免疫球蛋白免疫球蛋白G抗體抗體(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫復(fù)合物與免疫復(fù)合物與血小板血小板Fc受體結(jié)合受體結(jié)合 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)激活 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素

11、磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高高 低低 無無 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板激活血小板 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無 血小板血小板4因子中和因子中和 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)常規(guī) 非常規(guī)非常規(guī) 不需要不需要 根據(jù)體重調(diào)整根據(jù)體重調(diào)整 需要需要 需要需要 不需要不需要 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 高高 低低 無無 清除方式清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟 半衰期（半衰期（SC) 2h

12、3-5h 17h1. 魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74:14747在治療劑量，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)；在更高濃度時，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，這可能和體內(nèi)AT III得到充分利用有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉濃度磺達(dá)肝癸鈉濃度 (g/mL) 抑制凝血酶產(chǎn)生率抑制凝血酶產(chǎn)生率(%)(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍治療劑量范圍 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、

13、巨噬細(xì)胞 高高 低低 無無 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板激活血小板 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無 血小板血小板4因子中和因子中和 強(qiáng)強(qiáng) 弱弱 無無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)常規(guī) 非常規(guī)非常規(guī) 不需要不需要 根據(jù)體重調(diào)整根據(jù)體重調(diào)整 需要需要 需要需要 不需要不需要 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 高高 低低 無無 清除方式清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h1. 魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分

14、部分 不可以不可以 磺達(dá)肝癸鈉的臨床循證過程磺達(dá)肝癸鈉的臨床循證過程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者Ephesus試驗N = 1817Pentathlo

15、n 2000試驗N = 1584Penthifra試驗N = 1250Pentamaks試驗N = 724總的比值比下降比值比下降百分比比值比下降百分比磺達(dá)肝癸鈉更好磺達(dá)肝癸鈉更好依諾肝素更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P = 0.0000001近端深靜脈血栓總的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6; 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 使用安卓的患者癥狀性使用安卓的患者癥狀性DVT/PE的發(fā)生率顯著

16、低于其它藥物的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率：安卓觀察到的出血發(fā)生率：安卓1.5%，LMWH 1.5% (p=NS），），UFH 4.2% (p0.05)觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為0.6%，顯著低于，顯著低于LMWH 1.1% (p0.001) 和和UFH 2.2% (p0.001)1.5%2.1%2.3%4.2%安卓安卓*達(dá)肝素達(dá)肝素依諾肝素依諾肝素UFHShorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.* 與所有其它對照藥物相比 p 50 000 例患者例患者R 5 days IV UFH (aPT

17、T 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3) 90 7 days 5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3)Open-label 5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)RDouble-blindPrimary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVTPrincipal Safety Outcome (initial treatm

18、ent) Major bleed Clinically relevant nonmajor bleed * 5 mg if body weight 100 kgFondaparinux (n=1,098)LMWH (n=1,107)MATISSE DVT2Fatal PE 5 (0.5%) 5 (0.5%) Nonfatal PE or DVT 38 (3.5%) 40 (3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9%) 45 (4.1%)-0.15% =3.5%0 1.5% -1.8% Fondaparinux - LMWH (95% CI)Fon

19、daparinux (n=1,103)UFH (n=1,110)Fondaparinux - UFH (95% CI)MATISSE PE1-1.2% =3.5%0 0.5% -3.0% Fatal PE 16 (1.5%) 15 (1.4%) Nonfatal PE or DVT 26 (2.4%) 41 (3.6%)Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8%) 56 (5.0%)1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702.2. The Matisse Investigat

20、ors. Ann of Intern Med. June 1, 2004MATISSE DVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8% 3.7%Major bleedClinically relevant nonmajor bleedFondaparinuxUFHMATISSE PE1 1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5 %6.3 %1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702.2. The Matisse Investigators. Ann

21、of Intern Med. June 1, 2004磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過程治療治療VTE治療治療DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預(yù)防預(yù)防VTE骨科大手術(shù)骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS內(nèi)科患者內(nèi)科患者 ARTEMIS腹部手術(shù)腹部手術(shù) PEGASUSAPOLLO治療治療ACS治療治療NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者NSTE ACS患者，

22、胸部不適患者，胸部不適60歲，歲，ST段段，心肌壞死標(biāo)志物，心肌壞死標(biāo)志物磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉OASIS5 研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑抑制劑 , 根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃計劃 隨機(jī)分組隨機(jī)分組依諾肝素依諾肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要終點：主要終點： 療效：療效：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、難治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天嚴(yán)重出血天嚴(yán)重出血風(fēng)險獲益：風(fēng)險獲益：第第9天死亡、天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴(yán)重出血、難治性心肌缺血、嚴(yán)

23、重出血次要終點：次要終點：在在30天和天和6個月個月分別分別觀察上面每一組分觀察上面每一組分 假設(shè)：假設(shè)：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結(jié)果結(jié)果PCI 6 h， IV UFH同時用同時用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 100 U/kgPCI 6 h： IV磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg同時用同時用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制劑抑制劑排除排除年齡年齡 21歲歲 存在任何依諾肝素禁忌存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol /LN=20,0782.5 m

24、g sc 每日每日1次次天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素風(fēng)險比風(fēng)險比 1.01 95% CI 0.90-1.13天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比風(fēng)險比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001依諾肝素結(jié)果結(jié)果依諾肝素依諾肝素(%)(%)風(fēng)險比風(fēng)險比 (95% CI)P值值隨機(jī)分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001嚴(yán)重出血發(fā)生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001TIMI嚴(yán)重出

25、血發(fā)生率1.30.70.54 (0.41-0.73)0.0001輕微出血發(fā)生率3.11.10.35 (0.28-0.43)0.0001天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風(fēng)險比風(fēng)險比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比風(fēng)險比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022依諾肝素磺達(dá)肝素天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.020.040.06020406080100

26、120140160180風(fēng)險比風(fēng)險比 0.8995% CI 0.79-0.99 p=0.037依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉天數(shù)天數(shù)累計風(fēng)險比累計風(fēng)險比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180風(fēng)險比風(fēng)險比 0.9195% CI 0.84-0.99 p=0.036依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉患者并發(fā)出血情況患者并發(fā)出血情況依諾肝素依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉差異差異無出血無出血526523-3非嚴(yán)重出血非嚴(yán)重出血3313-20嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血7938-41共計共計638574-64180天時死亡例數(shù)天時死亡例數(shù)OASIS 5 Investigators.

27、N Engl J Med 200630天事件天事件依諾肝素依諾肝素(%)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉(%)風(fēng)險比風(fēng)險比 (95% CI)P value隨機(jī)分組例數(shù)30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動脈-各種并發(fā)癥8.69.61.11 (0.95-1.30)0.18急性閉塞1.11.51.33 (0.86-2.06)0.20血管穿刺處8.13.30.40 (0.32-0.50)0.0001假性動脈瘤1.61.00.63 (0.40-0.98)0.039大的血腫4.41.60.35 (0.26-0.49)0.0001導(dǎo)管血栓*0.51.3*2.76 (1.50-5.07)0.001*

28、對于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來說，330例使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中僅有1例出現(xiàn)導(dǎo)管血栓肝素類藥物抗肝素類藥物抗IIa活性差異活性差異 產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：達(dá)肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依諾肝素3200100：25 Fondparinux：磺達(dá)肝睽鈉1728100：0Objective: compare the safety of two different dose regimens of UFH during a PCI proc

29、edure in patients with UA/NSTEMI who have been initially treated with fondaparinux Endpoints Composite of major bleeding, minor bleeding or major vascular access site complications Composite of major bleeding with death, MI or target vessel revascularisation Design Fonda treated patients will receiv

30、e one of two UFH doses atleast 1 min prior to PCI Standard dose UFH: Experimental 85 U/kg bolus with additional bolus (2,000 U - 4,000U) if needed Low Dose UFH: Experimental - 50 U/kg bolus TimelineEstimated Enrollment:4000Study Start Date:February 2009Estimated Study Completion Date:January 2010與依諾

31、肝素相比，第9天時磺達(dá)肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯降低。磺達(dá)肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素 出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。在第1月和第6月時，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致12,000 STEMI 患者患者 1.8, 妊娠妊娠, ICH12 mo.隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)隨機(jī)磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg安慰劑安慰劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5 mgUFH天

32、天Cumulative Hazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR 0.86 95% CI 0.77-0.96 P=0.008天Cumulative Hazard0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達(dá)肝癸鈉HR 0.88 HR 0.88 95% CI 0.79-0.99 P=0.02995% CI 0.79-0.99 P=0.029Interaction P value0.50.7 0.81.01.2 1.

33、4 1.62.0UFH/Plac better Hazard Ratio全部全部無無溶栓溶栓直接直接 PCI=112120922867543637895958613411.2%15.113.6 4.9 4.318.0 9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療起始再灌注治療GRACE 危險評分危險評分NUFH/PlaceboFondaFonda better 與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低與安慰劑和普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。嚴(yán)重出血有減少的趨勢。嚴(yán)

34、重出血有減少的趨勢。療效從治療第療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。天。3. 直接直接PCI時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。時應(yīng)該使用普通肝素，避免導(dǎo)管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯 (30天天21% RRR)。5. 死亡率明顯降低。死亡率明顯降低。 與與UFH/LMWH比較，磺達(dá)肝癸鈉降低比較，磺達(dá)肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并患者的死亡率，并具有卓越的安全性。具有卓越的安全性。 各種不同臨床表現(xiàn)和多種治療的亞組患者均獲益。各種不同臨床表現(xiàn)和多種治療的亞組患者均獲益。 固定劑量，無監(jiān)測，無需劑量調(diào)整。固定劑量，無

35、監(jiān)測，無需劑量調(diào)整。XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑XIIaXIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) 凝血機(jī)制的新認(rèn)識凝血機(jī)制的新認(rèn)識XIIa血小板血小板激活激活XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) 修訂的凝血模

36、式修訂的凝血模式XIIa血小板血小板激活激活XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分類新的血栓分類XIIa血小板血小板激活激活XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白XaVIIIaVa 接觸性途徑接觸性途徑 （接觸性血栓（接觸性血栓 ）組織因子途徑組織因子途徑 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分類新的血栓分類XIIa血小板血小板激活激活接觸性血栓接觸性血栓自身性血栓自身性血栓接觸性血栓接觸性

37、血栓自身性血栓自身性血栓自身性血栓自身性血栓接觸性血栓接觸性血栓XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白Xa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑）（接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）（自身血栓途徑）XIIa抗凝血酶III普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性v普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗XaXa與與IIaIIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺達(dá)肝素鈉戊糖：磺達(dá)肝