醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)問(wèn)題與解決方法ppt課件

1、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)問(wèn)題與解決方法空軍總醫(yī)院 王健康電話e-mail: 討論內(nèi)容一、試驗(yàn)樣本量的確定二、假設(shè)檢驗(yàn)和等效性檢驗(yàn)三、療效觀察與合并用藥四、自愈性疾病的觀察五、觀察指標(biāo)單因素的剝離六、對(duì)照組的“等效性”一、樣本量的確定 試驗(yàn)樣本量到底應(yīng)該多少例？ 是否每個(gè)試驗(yàn)的樣本量都為30例？ 30例樣本怎么分組?1確定主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；確定主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；2確定所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法；確定所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法；3選取相應(yīng)的計(jì)算公式；選取相應(yīng)的計(jì)算公式；4確定合理的參數(shù)并計(jì)算（確定合理的參數(shù)并計(jì)算（=0.05，=0.2）；）；5正確解讀計(jì)算結(jié)果；正確解讀計(jì)算結(jié)果；6考

2、慮其它因素（脫落、分層等）；考慮其它因素（脫落、分層等）；推薦：推薦：鄭青山，孫瑞元，陳志揚(yáng).新藥臨床非劣性及等效性試驗(yàn)中新藥臨床非劣性及等效性試驗(yàn)中的例數(shù)估算和等效標(biāo)準(zhǔn)的例數(shù)估算和等效標(biāo)準(zhǔn).中國(guó)新藥雜志，2003，12（5）：368-371 二、假設(shè)檢驗(yàn)和等效性檢驗(yàn) 實(shí)例：某治療呼吸機(jī)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一為測(cè)量血氧飽和度。試驗(yàn)采用等效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用隨機(jī)、平行、開(kāi)放的試驗(yàn)方法，試驗(yàn)儀器和對(duì)照儀器分別治療和測(cè)量試驗(yàn)組人群和對(duì)照組人群。試驗(yàn)組和對(duì)照組血氧飽和度均值做t檢驗(yàn)。 結(jié)果：結(jié)果：p0.05。 結(jié)論：結(jié)論：試驗(yàn)儀器和對(duì)照儀器在血氧飽和度測(cè)量上等效(或療效沒(méi)有差異)。 統(tǒng)計(jì)方法如算得p0.05

3、,都不能說(shuō)兩組等效，更準(zhǔn)確和清晰的表達(dá)應(yīng)是：當(dāng)前的數(shù)據(jù)尚不足以認(rèn)為，兩組間療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 原因：可能當(dāng)前數(shù)據(jù)樣本數(shù)較少，或?qū)嶒?yàn)誤差較大；如適當(dāng)增加樣本數(shù)，或減小實(shí)驗(yàn)誤差，有可能獲得p0.05 “等效” 等效性檢驗(yàn)首先按專業(yè)要求設(shè)定等效標(biāo)準(zhǔn)或其上下限（h，l），如試驗(yàn)組療效均數(shù)在參比組療效均數(shù)的等效上下限范圍內(nèi)，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05），則認(rèn)為兩組基本等效。等效性檢驗(yàn)它進(jìn)行了上限和下限兩個(gè)方向的單側(cè) 檢驗(yàn)，故常用“雙向單側(cè) 檢驗(yàn)（two one-side t test）”分析，必須上下兩個(gè)方向均為（p0.05），才能做出“兩組基本等效”的結(jié)論。如果只檢驗(yàn)下限方向，則稱為“非劣性檢

4、驗(yàn)”三、療效觀察與合并用藥 實(shí)例：某超短波治療機(jī)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一為疼痛，疼痛的評(píng)價(jià)采用vas（ visual analogue scale）方法。入選受試者為門診腰或膝關(guān)節(jié)退行性病變患者。每次治療時(shí)均進(jìn)行疼痛vas評(píng)價(jià)。 結(jié)果：結(jié)果：部分患者在治療中出現(xiàn)疼痛加劇的情況。 結(jié)論：結(jié)論：儀器治療無(wú)效？甚至加重病情？ 原因：原因：因入組的是門診患者，部分患者在入組前服用止痛藥物治療（芬必得）。試驗(yàn)中停用止疼藥物，故此出現(xiàn)疼痛加重的現(xiàn)象。 解決方法：解決方法：（1 1）所有入組受試者均服用統(tǒng)一的止痛藥物（倫理學(xué)考慮）所有入組受試者均服用統(tǒng)一的止痛藥物（倫理學(xué)考慮）（2 2）在排除標(biāo)準(zhǔn)中加入）在排除標(biāo)

5、準(zhǔn)中加入“治療前治療前2 2天內(nèi)服用天內(nèi)服用 止痛藥物者止痛藥物者”四、自愈性疾病的觀察 實(shí)例：實(shí)例：低頻治療儀，功能是刺激“迎香穴”，緩解感冒癥狀（鼻塞、流涕等），選擇適應(yīng)癥為感冒鼻塞患者（包括病毒性感冒）。療效評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療后20天（因該儀器起效較慢，故此最后一次訪視定為治療后20天）。 結(jié)果：結(jié)果： 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果療效顯著，末次隨訪后絕大患者都為治愈。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果療效顯著，末次隨訪后絕大患者都為治愈。 部分受試者評(píng)價(jià)儀器在治療中療效不明顯。部分受試者評(píng)價(jià)儀器在治療中療效不明顯。 結(jié)論：出現(xiàn)悖論？ 解釋：病毒性感冒為一自愈性疾病，疾病周期基本在7-10天（體質(zhì)弱者可能會(huì)延長(zhǎng)）。故此

6、上述試驗(yàn)將訪視終點(diǎn)設(shè)在第20天，患者其實(shí)早已治愈，故此此末次訪視點(diǎn)設(shè)置不合理。 解決方法：在疾病各階段設(shè)置放視點(diǎn)；主要療效指標(biāo)增加時(shí)間指標(biāo)（起效天數(shù)、痊愈天數(shù)等）五、觀察指標(biāo)單因素的剝離 實(shí)例：某磁療機(jī)，主要功能是消炎止痛，故此評(píng)價(jià)指標(biāo)之一為疼痛，疼痛的評(píng)價(jià)采用vas（ visual analogue scale）方法。入選受試者為門診腰或膝關(guān)節(jié)退行性病變患者。 問(wèn)題：入選了標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不嚴(yán)，一部分門診患者就診前已經(jīng)服用止痛藥，常用止痛藥： 芬必得；狗皮膏； 扶他林軟膏；麝香虎骨膏； 消炎痛栓劑； 結(jié)論： 疼痛指標(biāo)為儀器治療效+藥物療效綜合效果，而不是儀器的單獨(dú)療效。 解決方法： （1）入組患者禁止合并使用影響療效藥物。 （2）所有患者均使用同一種藥物。六、對(duì)照組的“等效性”醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定“醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)證明受試產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實(shí)質(zhì)性等同，是否具有同樣的安全性、有效性”。 問(wèn)題：?jiǎn)栴}：上述闡述存在一個(gè)前提假設(shè)，即已上市產(chǎn)品是有效的。理解：理解：試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品等效即可？ 對(duì)照組無(wú)效或療效不好 實(shí)例：實(shí)例：某震動(dòng)排痰機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)照組選擇某一上市震動(dòng)排痰機(jī)，以排痰效果為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果，二者等效。 加入一組常規(guī)手動(dòng)拍背排痰，結(jié)果，二儀器排痰效果均遠(yuǎn)遠(yuǎn)