COX2抑制劑的心血管安全性評(píng)價(jià)ppt課件

1、1COX2抑制劑的心血管抑制劑的心血管安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)中南大學(xué)中南大學(xué)心內(nèi)科心內(nèi)科 趙水平趙水平2前列腺素前列腺素/ 血栓烷血栓烷花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-2典型典型NSAIDs前列腺素前列腺素主要保護(hù)主要保護(hù)胃十二指腸胃十二指腸粘膜粘膜主要支持主要支持血小板功能血小板功能主要介導(dǎo)主要介導(dǎo)炎癥、疼痛炎癥、疼痛和發(fā)熱和發(fā)熱典型非甾體類(lèi)抗炎藥的作用機(jī)制典型非甾體類(lèi)抗炎藥的作用機(jī)制Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.XXCOX-2 特異性抑制劑特異性抑制劑X3COX-2: 新的抗炎藥物作用對(duì)象新的抗炎藥物作用對(duì)象花生四烯

2、酸花生四烯酸COX-1(組成性組成性)COX-2(可誘導(dǎo)的可誘導(dǎo)的)胃胃腸腸腎腎血小板血小板疾病疾病:關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎疼痛疼痛結(jié)腸癌結(jié)腸癌阿爾茨海默氏病阿爾茨海默氏病 Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8. Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40.COX-2 特異性特異性抑制劑抑制劑X4COX2抑制劑的焦點(diǎn)抑制劑的焦點(diǎn) 有無(wú)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用？有無(wú)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用？ 心血管安全性？心血管安全性？后者更應(yīng)為關(guān)注！后者更應(yīng)為關(guān)注！52004年年9月月30日日: APPROVe 試驗(yàn)試驗(yàn) 中止中止羅非

3、昔布被召回羅非昔布被召回 與安慰劑比較，羅非昔布可成倍增加心臟病發(fā)作并增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，故該藥已主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤出。與安慰劑比較，羅非昔布可成倍增加心臟病發(fā)作并增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，故該藥已主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤出。 使用羅非昔布使用羅非昔布18個(gè)月以上的患者風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。個(gè)月以上的患者風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。 接受數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì)的建議，因羅非昔布增加心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險(xiǎn)該試驗(yàn)被提前中止。接受數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì)的建議，因羅非昔布增加心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險(xiǎn)該試驗(yàn)被提前中止。 為期為期3年臨床研究，目的是研究對(duì)有結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用羅非昔布年臨床研究，目的是研究對(duì)有結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用羅非昔布25mg能

4、否預(yù)防復(fù)發(fā)。能否預(yù)防復(fù)發(fā)。APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX. （萬(wàn)絡(luò)對(duì)腺瘤樣息肉的預(yù)防作用）萬(wàn)絡(luò)對(duì)腺瘤樣息肉的預(yù)防作用） Merck press release. September 30, 2004; Freudenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4. 6COX2抑制劑與心血管疾病的關(guān)系抑制劑與心血管疾病的關(guān)系 COX2抑制劑是否誘發(fā)心血管疾??？抑制劑是否誘發(fā)心血管疾病？血栓事件血栓事件高血壓高血壓 COX2抑制劑能否防治心血管疾病？抑制劑能否防治心血管疾病？抗動(dòng)脈粥樣

5、硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化防治急性冠脈綜合征防治急性冠脈綜合征7COX2抑制劑誘發(fā)心血管疾病假說(shuō)抑制劑誘發(fā)心血管疾病假說(shuō)COX-2是合成是合成PGI2的關(guān)鍵酶的關(guān)鍵酶抑制抑制COX-2COX-2合成合成PGI2減少減少COX-1合成合成TXA2增加增加PGI2-TXA2不平衡不平衡: 1.內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損 2. 血栓形成危險(xiǎn)增加血栓形成危險(xiǎn)增加 3.血壓升高血壓升高 8COX-2抑制劑與心血管抑制劑與心血管狗血管損傷模型狗血管損傷模型COX-2抑制劑增加血栓形成危險(xiǎn)抑制劑增加血栓形成危險(xiǎn)Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if sele

6、ctive cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-59COX2與動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈粥樣硬化 COX-2在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化的血管中的單核在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化的血管中的單核/巨噬細(xì)胞、中層平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞廣泛表達(dá)：可能巨噬細(xì)胞、中層平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞廣泛表達(dá)：可能在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中起作用。在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中起作用。 COX-2表達(dá)只局限在動(dòng)脈粥樣硬化病損區(qū)域。表達(dá)只局限在動(dòng)脈粥樣硬化病損區(qū)域。

7、免疫組織化學(xué)和原位雜交的方法檢測(cè)：免疫組織化學(xué)和原位雜交的方法檢測(cè)：COX-2在在apoE缺陷鼠動(dòng)脈粥樣硬化損害中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑缺陷鼠動(dòng)脈粥樣硬化損害中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核肌細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞中表達(dá)，而不在正常動(dòng)脈中表達(dá)。巨噬細(xì)胞中表達(dá)，而不在正常動(dòng)脈中表達(dá)。 Circulation 2002;105:1816-1823. 10動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) LDLR缺陷雄性鼠缺陷雄性鼠+高膽固醇飲食高膽固醇飲食=動(dòng)脈粥樣硬化模型動(dòng)脈粥樣硬化模型 選擇性選擇性COX-2抑制劑治療后，動(dòng)脈粥樣硬化程度降低抑制劑治療后，動(dòng)脈粥樣硬化程度降低25-50% 尿中尿中PGI2代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物2,3-din

8、or-6-酮基酮基-PGI1a減少減少 對(duì)對(duì)COX-1介導(dǎo)血小板介導(dǎo)血小板TXA2沒(méi)有任何抑制作用沒(méi)有任何抑制作用 證實(shí)證實(shí)COX-2依賴(lài)性依賴(lài)性PGs產(chǎn)物在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。產(chǎn)物在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。 11Krul等報(bào)道等報(bào)道 COX-2抑制劑治療降低抑制劑治療降低APOE缺陷鼠的主動(dòng)脈粥樣硬化達(dá)缺陷鼠的主動(dòng)脈粥樣硬化達(dá)22%而血清而血清TXA2水平無(wú)變化水平無(wú)變化提供了提供了COX-2抑制劑抗炎治療降低鼠模型動(dòng)脈粥樣硬化的依據(jù)。抑制劑抗炎治療降低鼠模型動(dòng)脈粥樣硬化的依據(jù)。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:40912小規(guī)模試驗(yàn)研究表明

9、小規(guī)模試驗(yàn)研究表明l無(wú)無(wú)ST上抬的急性冠脈綜合征患者；上抬的急性冠脈綜合征患者；lCOX-2抑制劑抑制劑meloxican與肝素和阿司匹林合用治療組，與單用肝素和阿司匹林治療組比較；與肝素和阿司匹林合用治療組，與單用肝素和阿司匹林治療組比較；l前組心血管事件發(fā)生率明顯低于后組。前組心血管事件發(fā)生率明顯低于后組。 Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elev

10、ation.Circulation 2002;106:191-195.13臨床觀察的結(jié)果總結(jié)臨床觀察的結(jié)果總結(jié) 共計(jì)共計(jì)23項(xiàng)試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，超過(guò)項(xiàng)試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，超過(guò)28000例病人使用選擇性例病人使用選擇性COX-2抑制劑，未出現(xiàn)心抑制劑，未出現(xiàn)心血管事件增加的證據(jù)。血管事件增加的證據(jù)。 Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288 14對(duì)照臨床研究對(duì)照臨床研究l隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)

11、照試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)l冠脈造影證實(shí)冠心病冠脈造影證實(shí)冠心病+小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林l羅非昔布羅非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治療治療8周周l內(nèi)皮依賴(lài)血管擴(kuò)張（內(nèi)皮依賴(lài)血管擴(kuò)張（FMD）、）、hsCRP和和sICAM-1均無(wú)變化均無(wú)變化lCOX-2抑制對(duì)冠心病的內(nèi)皮功能受損和血管炎癥無(wú)有益或不良作用抑制對(duì)冠心病的內(nèi)皮功能受損和血管炎癥無(wú)有益或不良作用Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-175315冠狀動(dòng)脈疾病：西樂(lè)葆和內(nèi)皮細(xì)胞功能冠狀動(dòng)脈疾?。何鳂?lè)葆和內(nèi)皮細(xì)胞功能 1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：項(xiàng)隨機(jī)、

12、雙盲、安慰劑對(duì)照研究： 入選病例：入選病例： 14 14例男性嚴(yán)重的冠心病病人，年齡：例男性嚴(yán)重的冠心病病人，年齡：46-7046-70歲歲 血管照影血管照影 符合冠狀動(dòng)脈疾?。貉塥M窄符合冠狀動(dòng)脈疾?。貉塥M窄75%75% 治療藥物：治療藥物： 西樂(lè)葆組西樂(lè)葆組 200 200mg bidmg bid；安慰劑組安慰劑組 都伴有常規(guī)心血管藥物治療：都伴有常規(guī)心血管藥物治療：aspirinstatinsaspirinstatinsChenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-40916西樂(lè)葆改善冠狀動(dòng)脈疾病的內(nèi)皮細(xì)胞功能西樂(lè)葆改善冠狀動(dòng)脈疾病的內(nèi)皮細(xì)胞功能

13、17西樂(lè)葆減輕冠狀動(dòng)脈疾病的慢性炎癥和氧化應(yīng)激西樂(lè)葆減輕冠狀動(dòng)脈疾病的慢性炎癥和氧化應(yīng)激18各種各種NSAIDs對(duì)腎臟和心血管的安全性可能不同對(duì)腎臟和心血管的安全性可能不同 已觀察到不同已觀察到不同NSAIDs對(duì)心血管和腎臟安全性的差異對(duì)心血管和腎臟安全性的差異在非特異性在非特異性 NSAIDs之間之間1在非特異性在非特異性 NSAIDs 和和COX-2特異性抑制劑之間特異性抑制劑之間2在在COX-2特異性抑制劑之間特異性抑制劑之間3Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484.Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1

14、071-1073.Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.19羅非昔布試驗(yàn)中高血壓的發(fā)生率羅非昔布試驗(yàn)中高血壓的發(fā)生率*研究者報(bào)道研究者報(bào)道. FDA批準(zhǔn)總結(jié)基礎(chǔ)批準(zhǔn)總結(jié)基礎(chǔ).Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21-052.III 期骨關(guān)節(jié)炎研究期骨關(guān)節(jié)炎研究 (NDA)VIGOR 胃腸道終點(diǎn)研究胃腸道終點(diǎn)研究發(fā)生率發(fā)生率 (%)羅非昔布羅非昔布25 mg/d(

15、n = 1614)羅非昔布羅非昔布50 mg/d(n = 476)布洛芬布洛芬2400 mg/d(n = 847)萘普生萘普生1000 mg/d(n = 4029)羅非昔布羅非昔布50 mg/d(n = 4047)羅非昔布羅非昔布12.5 mg/d(n = 1215)雙氯芬酸雙氯芬酸150 mg/d(n = 498)2.84.08.23.01.68.55.002468101220Study Design6周周老年高血壓老年高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn):塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 vs 羅非昔布羅非昔布1,2高血壓高血壓骨關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)炎患者 (NSAID 導(dǎo)入導(dǎo)入)羅非昔布羅非昔布 25 mg Q

16、D塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 200 mg QD基線(xiàn)基線(xiàn)第第 1周周第第 2周周第第 6周周血壓血壓X XXX水腫水腫XXXX安全性安全性XXXX1. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963. 21 試驗(yàn)試驗(yàn) 1中中, 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布組基線(xiàn)平均組基線(xiàn)平均SBP為為 138 mm Hg， 羅非昔布羅非昔布組為組為 137 mm Hg. 試驗(yàn)試驗(yàn) 2中中, 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布和羅非昔布組基線(xiàn)平均和羅非昔布組基線(xiàn)平均 SBP均為均為136 mm Hg.SBP=收縮壓收縮

17、壓. *P .01 在所有在所有時(shí)點(diǎn)與塞來(lái)昔布比較時(shí)點(diǎn)與塞來(lái)昔布比較 (Fishers 精確精確檢驗(yàn)檢驗(yàn)). P.001 在所有在所有時(shí)點(diǎn)與塞來(lái)昔布比較時(shí)點(diǎn)與塞來(lái)昔布比較 . 1. Adapted from Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963. 6周周高血壓高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn): 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 vs 羅非昔布羅非昔布SBP相對(duì)于相對(duì)于基線(xiàn)變化的平均值基線(xiàn)變化的平均值(mm Hg)平均平均收縮壓變化值收縮壓變化值 (mm Hg)Whel

18、ton1Whelton2-101234123456周周*-101234123456周周塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布200 mg QD (n=411)羅非昔布羅非昔布 25 mg QD (n=399)塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 200 mg QD (n=549)羅非昔布羅非昔布 25 mg QD (n=542)22DM=糖尿病糖尿病.*ACE-抑制劑治療者抑制劑治療者.P=.005. Sowers JR et al. Presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology; March 2003; Chica

19、go, IL. Abstract.共病率評(píng)估研究共病率評(píng)估研究 (“CRESCENT”)中塞來(lái)昔布和羅非昔布的有效性和安全性中塞來(lái)昔布和羅非昔布的有效性和安全性組間平均組間平均24-h收縮壓差異收縮壓差異 (mm Hg)Mean 24-Hour SBP in Hypertensive Patients* With OA and Type 2 DM at Week 63.90.1-5-4-3-2-1012345塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 vs 羅非昔布羅非昔布塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 vs萘普生萘普生羅非昔布羅非昔布vs萘普生萘普生-3.8塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 200 mg QD (n=136)羅非昔布羅非昔布 25

20、 mg QD (n=138)萘普生萘普生 500 mg BID (n=130)23 時(shí)間（天）時(shí)間（天）血栓栓塞性嚴(yán)重不良反應(yīng)血栓栓塞性嚴(yán)重不良反應(yīng) 發(fā)生率發(fā)生率(%)04080 120 160 200 240 280 320 36000.51.01.52.02.5西樂(lè)葆西樂(lè)葆 400 mg BID (n = 3105)NSAIDs (n = 3124)西樂(lè)葆西樂(lè)葆 vs NSAIDs， Log-Rank P= 0.899時(shí)間（天）時(shí)間（天）04080120 160 200 240 280 320 36000.51.01.52.02.5萬(wàn)絡(luò)萬(wàn)絡(luò) vs 萘普生萘普生，P65 歲，接受塞來(lái)昔布、羅

21、非昔布、非特異性歲，接受塞來(lái)昔布、羅非昔布、非特異性NSAIDs治療者或未接受治療者或未接受 NSAID治療治療者者終點(diǎn)終點(diǎn) 因急性心梗住院因急性心梗住院Solomon 等的研究設(shè)計(jì)等的研究設(shè)計(jì)26研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 病例對(duì)照病例對(duì)照 對(duì)年齡、性別、和指定日期對(duì)年齡、性別、和指定日期4:1 配對(duì)配對(duì) 病例病例 = 10,895 對(duì)照對(duì)照 = 43,580 指定日期指定日期 病例病例 = 因急性心梗住院因急性心梗住院 對(duì)照對(duì)照 = 隨機(jī)就診日期隨機(jī)就診日期基線(xiàn)基線(xiàn)病例評(píng)估病例評(píng)估19981999-2000 研究期限研究期限270.000.501.001.50塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布羅非昔布羅非昔布1.24

22、 (1.051.46)校正比值比校正比值比 (AOR)年齡年齡65歲的昔布類(lèi)藥物使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)歲的昔布類(lèi)藥物使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)所有劑量所有劑量Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.豎線(xiàn)表示豎線(xiàn)表示95可信區(qū)間可信區(qū)間對(duì)照AOR=1.028年齡年齡65 歲的昔布類(lèi)藥物使用和非使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)歲的昔布類(lèi)藥物使用和非使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)劑量特異性比較劑量特異性比較0.00.51.01.52.02.53.01.70(1.07 2.71)比值比比值比 (OR)1.21(1.01 1.44)1.58(1.04 2.40)1

23、.11(0.96 1.28)與塞來(lái)昔布與塞來(lái)昔布 200 mg比較比較與與 塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 200 mg比較比較羅非昔布羅非昔布 25 mg羅非昔布羅非昔布 25 mgSolomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.豎線(xiàn)表示豎線(xiàn)表示 95% 可信區(qū)間可信區(qū)間.29FDA發(fā)起的發(fā)起的 Kaiser Permanente 研究研究 目的目的觀察觀察NSAID 或昔布類(lèi)藥物使用者急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是否增加或昔布類(lèi)藥物使用者急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是否增加比較昔布類(lèi)藥物：塞來(lái)昔布和羅非昔布使用者的急性心梗和心源性

24、猝死的風(fēng)險(xiǎn)比較昔布類(lèi)藥物：塞來(lái)昔布和羅非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn) 研究人群研究人群Kaiser Permanente (KP)的加利福尼亞會(huì)員，的加利福尼亞會(huì)員，N=600萬(wàn)萬(wàn)所有患者年齡為所有患者年齡為18-84歲，自歲，自1999.1.1至至2001.12.31采用昔布類(lèi)藥物采用昔布類(lèi)藥物 或或NSAIDs 治療治療(N140萬(wàn)萬(wàn)) 方法方法在在NSAID暴露人群采用巢式病例對(duì)照研究暴露人群采用巢式病例對(duì)照研究 病例病例: 在研究期間所有研究對(duì)象發(fā)生急性心?；蛐脑葱遭涝谘芯科陂g所有研究對(duì)象發(fā)生急性心?；蛐脑葱遭纍=8,199 急性心臟事件急性心臟事件 (6,675例急性心

25、梗例急性心梗; 1,524例心源性猝死例心源性猝死) 對(duì)照對(duì)照: 對(duì)發(fā)生事件時(shí)間、年齡、性別和健康計(jì)劃區(qū)域進(jìn)行對(duì)發(fā)生事件時(shí)間、年齡、性別和健康計(jì)劃區(qū)域進(jìn)行4:1 風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定配對(duì)風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定配對(duì) 終點(diǎn)終點(diǎn)因急性心梗住院因急性心梗住院 (根據(jù)計(jì)算機(jī)資料根據(jù)計(jì)算機(jī)資料) 或院外心源性猝死或院外心源性猝死 (根據(jù)死亡證明資料根據(jù)死亡證明資料). 暴露暴露: 利害比較利害比較: 正在暴露正在暴露v. 遠(yuǎn)期暴露遠(yuǎn)期暴露正在正在=NSAID 使用與指定日期重疊使用與指定日期重疊近期近期=NSAID 使用在指定日期前使用在指定日期前1-60天終止天終止遠(yuǎn)期遠(yuǎn)期=NSAID 使用在指定日期前的使用在指定日期前的60天

26、前已終止天前已終止Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.30FDA發(fā)起的發(fā)起的 Kaiser Permanente 研究研究Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.研究人群研究人群: 600萬(wàn)萬(wàn) 人人研究持續(xù)時(shí)間研究持續(xù)時(shí)間:3 年年 （所有患者自1999年1月至2001年 12月服用昔布類(lèi)藥物或NSAIDs）研究人群研究人群: 1,394,764 人人病例病例: 8,199 急性心臟事件急性心臟事件急性心梗急性心梗: 6,675心源性猝死心源性猝死: 1,52431正在使用正在使用COX-2 特異性抑制劑和

27、非特異性特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)藥物藥物病例病例(n)對(duì)照對(duì)照 (n)校正校正 比值比比值比 (05% CI)遠(yuǎn)期使用遠(yuǎn)期使用4699198761.00 (對(duì)照對(duì)照)近期使用近期使用172863391.14 (1.06-1.22)正在使用正在使用 (n)塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布1264970.86 (0.69-1.07)布洛芬布洛芬67426061.09 (0.99-1.21)萘普生萘普生36914161.18 (1.04-1.35)羅非昔布羅非昔布 25 mg581901.29 (0.93-1.79)羅非昔布羅非昔布 25 mg108

28、3.15 (1.14-8.75)其它其它 NSAIDs18645351.16 (1.04-1.30)消炎痛消炎痛nana1.33 (1.09-1.63)雙氯芬酸雙氯芬酸21541.69 (0.97-2.93)Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.32正在使用正在使用COX-2 特異性抑制劑和非特異性特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.*P=0.04， 與塞來(lái)昔布比較與塞來(lái)昔布比較.對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、治療史、吸對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、治療史、吸煙和用藥情況進(jìn)行校正煙和用藥情況進(jìn)行校正.0.00.51.01.52.02.53.03.5對(duì)照對(duì)