第11章藥物遺傳學

1、第十一章藥物遺傳藥物遺傳學（ pharmacogenetics）是藥理學與遺傳學相結合的邊緣學科，生化遺傳學的一個分支學科。 研究遺傳因素對藥物代謝動力學的影響， 尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應。 藥物遺傳學的研究豐富了人類遺傳學的內(nèi)容， 對臨床醫(yī)學有重要意義。藥物遺傳是異常藥物反應的遺傳基礎。藥物使用應當因人而異。在同樣攝取標準劑量的藥物之后，有些人由于藥物代謝快，血漿中藥物濃度過低而療效不佳； 大多數(shù)人藥物代謝正常， 血漿中藥物達到有效濃度而有顯著藥效； 也有些人由于藥物代謝慢， 血漿中藥物濃度過高， 有可能出現(xiàn)中毒癥狀。所以使用藥物時應根據(jù)患者的遺傳特點， 建立藥物使用個體化原則， 這

2、樣可以提高藥效，減少或避免發(fā)生不良的藥物反應。本章重點討論了琥珀酰膽堿敏感性， 異煙肼慢滅活， 葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶缺乏等藥物反應的遺傳基礎；并詳細討論了酒精中毒、 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等生態(tài)遺傳學機制；也介紹了藥物基因組學概念和研究內(nèi)容。一、基本綱要1掌握琥珀酰膽堿敏感性藥物反應的遺傳機制。2掌握異煙肼慢滅活者和快滅活者的遺傳機制。3掌握 G6PG缺乏癥臨床癥狀、發(fā)病機制、致病基因定位、基因突變類型。4了解人類對酒精耐受性和酒精中毒的遺傳基礎。5了解吸煙引起慢性阻塞性肺疾患遺傳學基礎和吸煙與肺癌關系。6了解藥物基因組學的研究內(nèi)容和應用二、習題（一）選擇題（ A 型選擇題）11 G6PD

3、 是由單基因決定的，其遺傳方式為。AX 連鎖的隱性遺傳B常染色體隱性遺傳C X連鎖的顯性遺傳D常染色體顯性遺傳EY 連鎖的遺傳2異煙肼是治療結核病的藥物之一，個體的差異使體內(nèi)降解該藥的酶活性高低不同，該酶活性高者為快失活者，反之為慢失活者。A6- 磷酸葡萄糖脫氫酶B肽鏈轉(zhuǎn)移酶C乙酰轉(zhuǎn)移酶D糖基轉(zhuǎn)移酶E脫氫酶3異煙肼快失活者以方式遺傳。A X 連鎖的隱性遺傳B常染色體隱性遺傳C X 連鎖的顯性遺傳D常染色體顯性遺傳EY 連鎖的遺傳4異煙肼快失活者長期服用異煙肼易導致。A神經(jīng)炎B肺炎C心肌炎D腦膜炎E肝炎5異煙肼慢失活者長期服用異煙肼易導致。A神經(jīng)炎B肺炎C心肌炎D腦膜炎E肝炎6細胞色素 P450

4、 主要對藥物及其代謝物進行修飾。A甲基化B糖基化C氧化D還原E?；?今后，我們可通過而避免極少數(shù)病人因個體差異而受到嚴重的藥物毒性反應。A染色體檢查B基因分型C檢查尿液DX 線檢查E超聲波檢查8在酒精中毒的過程中，乙醛脫氫酶的作用是。A 使乙醇代謝為乙醛B使乙醛代謝為乙酸C使乙醇代謝為乙酸D使乙酸代謝為乙醛E使乙酸代謝為乙醇9異煙肼慢滅活者是因為體內(nèi)缺乏。A G6PDB乙醛脫氫酶C乙醇脫氫酶D乙?；窫脫氫酶10下列哪個基因決定了乙酰化酶?2AG6PD 基因BNAT 基因CALDH 基因D ADH 基因ECYP2D6 基因11下列哪種 ADH 的變異基因型易出現(xiàn)酒精中毒癥狀，是何種人?A 1

5、 l ，黃種人B 1 l，白種人C 2 2，黃種人D2 2，白種人E1 2，黃種人12G6PD 缺乏可影響一系列反應， 會引起下列一些物質(zhì)積累( )或減少 ( )，其中不合理的變化是。A NADPH BNADP CGSH DGSSG EH202 13可直接消除或減輕2 2 對血紅蛋白氧化作用的物質(zhì)是。H 0A G6PDBNADPC NADPHD GSHE. GSSG14G6PD 缺乏癥的遺傳方式是。AARBAD( 不完全顯性 )CXRD XD( 不完全顯性 )EY 連鎖15異煙肼慢滅活者的基因型是。A RRBRrCrrDA+BEB+C16G6PD 缺乏癥患者可放心食用。A 喹啉類抗瘧藥B磺胺藥

6、C阿司匹林等鎮(zhèn)痛解熱藥D蠶豆E黃豆17對藥物代謝個體差異起決定作用因素的是。A 身體狀態(tài)B給藥方式C所患疾病D年齡和性別E遺傳基礎18單基因控制的藥物代謝在人群中的變異是不連續(xù)的，常表現(xiàn)為。A 單峰正態(tài)曲線B雙峰正態(tài)曲線C三峰正態(tài)曲線D雙峰或三峰曲線E以上都不是319下列哪項指標可預測惡性高熱的發(fā)生風險。A 偽膽堿酯酶值B過氧化氫酶值C乙醇脫氫酶值D磷酸肌酸激酶值E葡萄糖磷酸脫氫酶值20G6PD 缺乏時導致機體下列哪些物質(zhì)增多 ( )或減少 () ？A2 2 和 NADPH ， GSH BH22 和 GSH ， NADPH H 00CGSH 和 NADPH ， H2 2 D22， GSH 和

7、NADPH 0H 0EH202，GSH 和 NADPH 21G6PD 缺乏患者可以使用的藥物是。A 抗瘧藥B磺胺藥C青霉素類藥D解熱鎮(zhèn)痛藥E呋喃類藥22長期服用異煙肼， 可能發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎， 這是由于異煙肼和在體內(nèi)發(fā)生化學反應導致其缺少所致。A. 維生素 CB維生素 EC維生素 DD維生素 B12E維生素 B623G6PD 缺乏癥禁忌的食品是A 牛肉干B雞蛋C魚D黃豆E蠶豆24有關對乙醇敏感者，下列說法正確的是？A 機體對乙醇代謝快B機體對乙醇代謝慢C機體內(nèi)乙醇分解為乙醛快，乙醛分解為乙酸慢D機體內(nèi)乙醇分解為乙醛慢，乙醛分解為乙酸快E機體內(nèi)乙醇分解為乙醛和乙醛分解為乙酸均快25機體內(nèi)使乙醇轉(zhuǎn)

8、化為乙醛的酶是。A NADBNADHCADHDNADPHE ALDH26有關成人低乳糖酶下列哪種說法是正確的？A 不同種族和地區(qū)發(fā)生率差別不大B亞洲人群發(fā)生率較低4C以牧業(yè)為主的人群中發(fā)生率較高D有些成年人能繼續(xù)保持正常乳糖酶活性E以上都不對27從生化遺傳學角度看，具有哪種酶學組成的人對乙醇最敏感？AADH 1和 ALDH 1BADH1 和 ALDH 2CADH 2 和 ALDH 1DADH2和 ALDH 2以上都不對E28對乙醇敏感者，使機體表現(xiàn)出乙醇中毒的攝入量是。A 3-5mg/kgB0.3-0.5mg/ kgC1-2mg/kgD 0.6-0.8mg/ kgE 1.5-3mg/ kg29

9、 1-AT 具有遺傳多態(tài)性，已發(fā)現(xiàn)多種變異型，最易發(fā)生（不完全顯性）阻塞性肺部疾患的類型是。AMMBMSCSZDZZESS30能使煙霧中多環(huán)芳烴類化合物活化的酶是。AADHBNADHCALDHDAHHEGSH31有關乙醇代謝下列哪些說法是錯誤的？AADH 2 比 ADH 1 活性高BALDH 2 比 ALDH 1 活性高C中毒癥狀是乙醇刺激機體產(chǎn)生腎上腺素的結果D白種人多數(shù)對乙醇敏感EADH 是二聚體，由 3 種亞單位組成32琥珀酰膽堿敏感性患者體內(nèi)缺乏的酶是。A 過氧化氫酶B乙酰轉(zhuǎn)移酶C磷酸肌酸激酶D偽膽堿酯酶E琥珀酰膽堿酶33有人在服用異煙肼后會發(fā)生肝炎或肝壞死，造成這種結果的物質(zhì)是。A

10、乙酰膽堿B異煙酸C乙酰肼D過氧化氫E乳酸（二）填空題1藥物遺傳學是與相結合發(fā)展起來的一門邊緣學科。2過氧化氫酶基因定位于。3異煙肼慢滅活者的遺傳方式是其長期服用異煙肼的副作用是。54異煙肼快滅活者長期服用異煙肼的副作用是。5葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏癥的遺傳方式是，俗稱病。6若體內(nèi)活性高或活性低均可導致機體積累過多，引起酒精中毒。7我國成人體內(nèi)缺乏，進食牛奶后會造成腸內(nèi)積氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等癥狀。8個體對藥物的特應性的產(chǎn)生主要取決于。9 1-抗胰蛋白酶有、三種變異型，其中變異型若易患慢性阻塞性肺病。10細胞色素氧化酶 P450 D6 缺乏癥的遺傳方式是。11個體對藥物的特應性主要受因素決

11、定，同時也受因素的影響。12藥物反應的遺傳基礎涉及藥物代謝相關或的基因。13異煙肼滅活有關的酶是。14G6PD缺乏癥又稱病，它由酶遺傳性缺陷所引起， G PD基因定6位于。15服用大量異煙肼后，異煙肼慢滅活者體內(nèi)易積累，引起；而快滅活者體內(nèi)易產(chǎn)生，引發(fā)。16應用異煙肼治療對，應加服，以消減神經(jīng)損害。17. 藥物基因組學是研究與之間的關系。18藥物基因組學藥物效應基因大致可分為、和三大類。（三）是非判斷題1琥珀酰膽堿敏感性患者使用琥珀酰膽堿可能會導致呼吸停止1h 以上，主要是體內(nèi)缺乏琥珀酰膽堿酶2長期服用異煙肼時，部分患者出現(xiàn)肝炎甚至肝壞死，主要是由于異煙肼在肝內(nèi)水解為異煙酸和乙酰肼，前者對肝臟

12、有毒性作用。3G6PD缺乏癥個體一般平時無癥狀， 但在服用伯氨喹啉類藥物或食用黃豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應。64惡性高熱是全身麻醉時發(fā)生體溫明顯升高的一種罕見并發(fā)癥，為常染色體不完全顯性遺傳。5ALDH 主要有兩種同工酶，黃種人幾乎全部都有ALDH 1 和 ALDH 2 ；而在有白種人中 50僅有 ALDH 1 而無 ALDH 2，因此黃種人較白種人易產(chǎn)生乙醇中毒。6 1-抗胰蛋白酶有 MM 、SS 和 ZZ 三種變異型，其中 MM變異型若吸煙易患慢性阻塞性肺病。（四）名詞解釋1藥物遺傳學（ pharmacogenetics）2藥物基因組學（ pharmacogenomics

13、）3特應性（ atopy ）4生態(tài)遺傳學（ ecogenetics）（五）問答題1簡述長期服用異煙肼對不同人群的毒副作用及遺傳基礎。2簡述葡萄糖 -6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)及代謝遺傳基礎。3為什么種族不同對酒精的敏感性存在差異?4吸煙與肺癌有何關系?5藥物基因組學對藥物研究的影響主要體現(xiàn)在哪幾個方面？三、參考答案（一） A 型選擇題1A2C3D4E5A6C7B8B9D10B11C12E13 D14D15C16 E17 E18 D19D20 D 21.C22.E23.E24. C25. C26.E27. C28.B29.D30. D 31.D32.D33.C（二）填空題1藥理學遺傳學2

14、 11p1373常染色體隱性遺傳 (AR)多發(fā)神經(jīng)炎4肝炎甚至肝壞死5連鎖不完全顯性遺傳蠶豆6乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶乙醛7腸乳糖酶8個體的遺傳背景9 MMSSZZZZ吸煙10常染色體隱性遺傳11遺傳環(huán)境12蛋白質(zhì)酶13乙?；?(N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶 )14蠶豆葡萄糖 -6-磷酸脫氫Xq2815異煙肼多發(fā)件神經(jīng)炎異煙酸和乙酰肼乙酰肼肝炎16維生素 B617基因多態(tài)性藥物效應多樣性18藥物代謝酶藥物作用靶點藥物轉(zhuǎn)運蛋白等（三）是非判斷題1錯。應為：琥珀酰膽堿敏感性患者使用琥珀酰膽堿可能會導致呼吸停止1h以上，主要是體內(nèi)缺乏偽膽堿酯酶。2錯。應為：長期服用異煙肼時，部分患者出現(xiàn)肝炎甚至肝壞死，主要是由于

15、異煙肼在肝內(nèi)水解為異煙酸和乙酰肼，后者對肝臟有毒性作用。3錯。應為： G6PD缺乏癥個體一般平時無癥狀，但在服用伯氨喹啉類藥物或食用蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應。4對5錯。應為： ALDH 主要有兩種同工酶，白種人幾乎全部都有ALDH 1 和 ALDH 2；而在有黃種人中50僅有 ALDH 1 而無 ALDH 2，因此黃種人較白種人易產(chǎn)生乙醇中毒。86錯。應為： 1-抗胰蛋白酶有 MM 、SS 和 ZZ 三種變異型，其中ZZ變異型若吸煙易患慢性阻塞性肺病。（四）名詞解釋1藥物遺傳學是藥理學與遺傳學相結合發(fā)展起來的邊緣學科，主要研究遺傳因素對藥物動力學和藥效學的影響以及引起的異

16、常藥物反應。2藥物基因組學是在藥物遺傳學的基礎上發(fā)展起來的、以功能基因組學與分子藥理學為基礎的一門科學，它應用基因組學來對藥物反應的個體差異進行研究，從分子水平證明和闡述藥物療效以及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。3在群體中，不同個體對某些藥物可能產(chǎn)生不同的反應，甚至可能出現(xiàn)嚴重的不良作用（如瘙癢、皮疹、溶血、胃腸反應等） ，這種現(xiàn)象稱為個體對藥物的特應性。4生態(tài)遺傳學是研究群體中不同基因型對各種環(huán)境因子的特殊反應方式和適應特點的一門遺傳學分支學科。（五）問答題1異煙肼是臨床上常用的抗結核藥，其副作用是在體內(nèi)累積會導致多發(fā)性神經(jīng)炎，長期服用對于某些人來說會導致肝損害。不同的人其副作用的大小

17、有差異。(1) 異煙肼在體內(nèi)的代謝途徑： 在 HN 乙?；D(zhuǎn)移酶 (乙酞化酶 )催化下形成乙酰化異煙肼而解毒，但后者可以水解為對肝有毒性的異煙酸和乙酰肼； 與維生素 B6 結合形成失活型異煙肼，但使體內(nèi)維生素 B6 缺乏。(2) 乙酞化酶的分子基礎： N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因簇 (NAT ， 8Pter-q11)：共有 3 個基因(NAT1、 NAT2 和 NATP)，NAT1 與 NAT2 高度同源并編碼乙酞化酶， NATP 為假基因。NAT1 負責某些芳基胺藥物的 N-乙?；?，無遺傳變異性。 NAT2 負責異煙肼等藥物的火活，已鑒定的有 3 種多態(tài)性 (變異型 )，分為 M1 型、 M2 型和

18、 M3 型。(3)人群中異煙肼滅活的類型 異煙肼慢滅活者：異煙肼在體內(nèi)半發(fā)期為24.5 小時，缺乏乙酰化酶，通常基因型為 M1、 M2 和 M3 變異型的純合子 (NAT M NAT M)。呈常染色體隱性遺傳。由于異煙肼在體內(nèi)累積，易發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎。9 異煙肼快滅活者： 異煙肼在體內(nèi)半衰朋為 4580(110)分鐘，有正常的乙酰化酵、基因型為正常型 (野生型， NATANAT A)或變異型雜合子 (NAT A NAT M)。無或較少發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎， 但長期服用異煙肼后。 由于異煙肼在肝內(nèi)可水研為異煙酸和乙酰肼，它們對肝有毒性作用，所以一部分異煙肼快滅活者會發(fā)生肝炎甚至肝壞死。(4) 異煙肼

19、給藥時應注意： 分清給藥對象是異煙肼慢滅活者還是異煙肼快滅活者。 對于前著，應盡量少服用或不服用該藥， 以免異煙肼在體內(nèi)蓄積引起多發(fā)性神經(jīng)炎； 對于后者， 也不能長期服用該藥，以免發(fā)生肝炎共全肝壞死。 同時加服維生素 B6，以補充體內(nèi)因服用異煙肼引起的維生素 B6 缺乏。2 (1) 葡萄糖 -6-磷酸脫氫酶缺乏癥又稱蠶豆病，主要表現(xiàn)為溶血性貧血，一般無癥狀，但在吃蠶豆或服伯氨哇琳類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疽、貧血等急性溶血反應。(2) G6PD 缺乏癥的遺傳基礎如下：G6PD 參與紅細胞磷酸戊糖旁路代謝途徑：G6PD葡萄糖 6-磷酸葡萄糖NADPH GSHG6PD 將 6-磷酸葡萄糖的氫脫下交

20、給輔酶(KADP) 形成 NADPH ，NADPH 再將氫交給谷胱甘肽 (GSSG)使其變?yōu)檫€原型谷胱甘肽(GSH)。 GSH 可保護紅細胞和血紅蛋白的巰基免受氧化。G6PD 基因定位于 Xq28，由 13 個外顯于和 12 個內(nèi)含子組成，全長18kb，編碼531 個氨基酸。若G6PD 缺乏，則 GSH 減少，導致血紅蛋白變性形成變性珠蛋白小體(Heinz 小體 )，含有 Heinz 小體的紅細胞通過脾 (或肝 )竇時被破壞而發(fā)生溶血。根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn)可將變異型分為3 類：酶活性嚴重缺乏 ( <10)；酶活性嚴重或中度缺乏 (10 60 )；酶活性輕度降低、正常(60 100）或升高

21、(>150%)。G6PD 缺乏癥具有多態(tài)性，為 X 連鎖不完全顯性遺傳。 男性因是半合子，呈 G6PD的顯著缺乏，女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常亦可顯著缺乏。103酒精在體內(nèi)的代謝過程主要分為兩步反應：第一步是乙醇在肝臟乙醇脫氫酶（ADH ）作用下形成乙醛；第二步是乙醛在乙醛脫氫酶（ ALDH ）作用下進一步形成乙酸。在第一個反應中生成的乙醛可刺激腎上腺素、 去甲腎上腺素等物質(zhì)的分泌， 引起面紅耳赤、心率快、皮溫高等乙醇中毒癥狀。ADH 具有多態(tài)性，大多數(shù)白種人具有 ADH 21 基因型，其產(chǎn)物為 ADH 1，而黃種人具有 ADH 22 基因型，其產(chǎn)物為 ADH 2?；钚员?ADH 1 活性高 100 倍。故大多數(shù)白種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛較慢，而黃種人積蓄乙醛速度較快。ALDH 主要有兩種同工酶： ALDH 1 和 ALDH 2。白種人幾乎全部都有 ALDH 1 和 ALDH 2；而在有黃種人中 50僅有 ALDH 1 而無 ALDH 2，因此氧化乙醛的速度比較慢。由此可見，黃種人較白種人易產(chǎn)生乙醇中毒