從JNC8更新看降壓藥物的臨床獲益

1、sld_nor_150115_4548聚焦2013高血壓領(lǐng)域：指南更新，重磅來襲！2013aha/acc/cdc高血壓管理科學(xué)建議高血壓管理科學(xué)建議2013esh/esc歐洲高血壓指南歐洲高血壓指南2014 jnc8美國高血壓指南透過指南的更新，可以看出進行高血壓管理是趨勢及精髓！sld_nor_150115_45482014 jnc 8 更新要點降壓靶目標值啟動降壓治療界值采用何種降壓藥物進行起始治療jama. doi:10.1001/jama.2013.284427sld_nor_150115_4548無論如何更新，jnc8血壓管理的宗旨為：health outcomewhen to in

2、itiate drug treatment? -among adults with hypertension, does initiating antihypertensive pharmacological therapy at specific bp thresholds improve health outcomes? how low should you go? -among adults, does treatment with antihypertensive pharmacological therapy to a specific bp goal lead to improve

3、ments in health outcomes? how do you get there? -in adults with hypertension, do various antihypertensive drugs or drug classes differ in comparative benefits and harm on specific health outcome?health outcome(臨床終點）jama. doi:10.1001/jama.2013.284427sld_nor_150115_4548jnc 1-7如何評價降壓藥物的臨床獲益？jnc 8使用包括隨機

4、對照研究（rct）、對rct的薈萃分析、觀察性研究等各種來源證據(jù)suzanne oparilsuzanne oparil教授教授（ jnc 8 jnc 8指南委員會主席指南委員會主席 ）嚴苛繁瑣的過程是jnc 8“難產(chǎn)”的主要原因之一隨著嚴格基于證據(jù)診療的呼聲越來越高，jnc 8將遵循嚴格的文獻檢索、證據(jù)提取和評估程序，以求制定一部基于證據(jù)的指南基于專家觀點(based on training and experience)基于證據(jù)（based on evidence）sld_nor_150115_4548不同類別降壓藥物：臨床獲益是否相同？sld_nor_150115_4548針對上述問題（

5、不同類別降壓藥的臨床獲益），國際權(quán)威組織高度重視、成立專門組織評估1998年who（世界衛(wèi)生組織）和ish（國際高血壓學(xué)會）聯(lián)合成立國際降壓治療協(xié)作組（blood pressure lowering treatment trialists collaboration，bplttc）bplttc的目的：（主要目的）評估不同降壓藥降低卒中和冠心病風險是否有差別？（次要目的）評估強化降壓的臨床獲益是否更大？journal of hypertension 1998; 16(2): 127-37sld_nor_150115_45482003 bplttc薈萃分析：acei與ccb的冠心病獲益無顯著差別，

6、ccb的卒中獲益更佳lancet 2003; 362: 152735卒中冠心病acei vs. caacei vs. d/bbca vs. d/bbacei vs. d/bbca vs. d/bb5701/12562622/125411/11.12（1.01-1.25）5907/12562948/12541 1/10.96（0.88-1.04）acei vs. can 29項隨機研究（n=162 341）血壓差異（mmhg）風險比（95%ci）有利于前者有利于后者相對風險試驗數(shù)事件數(shù)/病例數(shù)前者后者對對29項隨機研究項隨機研究(n=162341)的數(shù)據(jù)進行的數(shù)據(jù)進行7組前瞻性回顧，評估基于不同

7、降壓藥物類別組前瞻性回顧，評估基于不同降壓藥物類別(acei, ccb, arb以及以及利尿劑或利尿劑或受體阻滯劑受體阻滯劑)或不同降壓目標值的治療策略，對主要心血管事件和死亡的影響。或不同降壓目標值的治療策略，對主要心血管事件和死亡的影響。sld_nor_150115_45482009迄今最大規(guī)模meta分析：不同類別降壓藥的冠心病獲益無差別，ccb的卒中獲益更佳bmj 2009;338:b1665n 147項隨機研究冠心病卒中利尿劑利尿劑 vs. 其他其他阻滯劑阻滯劑 vs. 其他其他acei vs. 其他其他arb vs. 其他其他ccb vs. 其他其他相對風險（95%ci）血壓差異（

8、mmhg）試驗數(shù)事件數(shù)舒張壓收縮壓相對風險（95%ci）試驗數(shù)事件數(shù)相對風險（95%ci）相對風險（95%ci）觀察藥物更好對照藥物更好--0.4-0.40.1-0.91510211021422921826026274462880.99(0.91-1.08)1.04(0.92-1.17)0.97(0.90-1.03)1.04(0.94-1.16)1.00(0.91-1.10)15 225513 200417 29517 164325 49810.94(0.82-1.09)1.18(1.03-1.36)1.06(0.94-1.20)0.90(0.71-1.13

9、)0.91(0.84-0.98)觀察藥物更好對照藥物更好納入納入147項隨機研究項隨機研究(n=464000)進行薈萃分析，考察不同類別的降壓藥物預(yù)防冠心病和卒中的效果，以及何種患者進行薈萃分析，考察不同類別的降壓藥物預(yù)防冠心病和卒中的效果，以及何種患者應(yīng)當接受治療。其中，應(yīng)當接受治療。其中，108項研究對比了研究藥物與安慰劑項研究對比了研究藥物與安慰劑(或不接受藥物的對照組或不接受藥物的對照組) 的差異，的差異，46項研究對比了不同藥項研究對比了不同藥物間的差異，物間的差異，7項有項有3個隨機組的研究二者皆是。入選患者分為個隨機組的研究二者皆是。入選患者分為3組：無心血管病史組、冠心病史組、

10、卒中病史組。組：無心血管病史組、冠心病史組、卒中病史組。sld_nor_150115_4548以ccb為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案是我國高血壓患者的優(yōu)化降壓方案之一降壓治療的主要獲益來自于降壓本身基于上述研究，中外高血壓指南的推薦giuseppe mancia, et al. european heart journal (2007) 28, 14621536journal of hypertension,2009,27:2121-2158中國高血壓防治指南（2010）歐洲高血壓防治指南(2007)& 指南重新評估(2009)中國高血壓防治指南（2010） sld_nor_150115_454

11、8同一類別不同藥物：臨床獲益是否相同？sld_nor_150115_4548評價同一類別不同藥物的臨床獲益：meta分析提供重要證據(jù)/ebm/2100.htm目前尚缺乏同類別不同藥物頭對頭比較的大型臨床研究meta分析作為最高級別的證據(jù)等級可以提供重要臨床參考系統(tǒng)評價和薈萃分析 rct試驗隊列研究病例報告病例對照研究病例分析專家意見、觀點、評論動物實驗研究離體（試管）研究sld_nor_150115_4548meta分析提供的信息（1）：降壓治療臨床獲益的95%可信區(qū)間staessen ja. hypertens res. 20

12、05 may;28(5):385-407.心肌梗死卒中相對風險比（試驗/參考）治療組與對照組收縮壓差值（mm hg）納入納入2005年之前發(fā)表的臨床研究，檢驗?zāi)曛鞍l(fā)表的臨床研究，檢驗2003年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層2 2列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。薈萃回歸分析中，將這些比值

13、比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。30項隨機對照研究項隨機對照研究n=149407sld_nor_150115_4548meta分析提供的信息（2）：降壓治療能帶來的預(yù)期臨床獲益以治療組與對照組以治療組與對照組sbp相差相差5mmhg為例：為例：staessen ja. hypertens res. 2005 may;28(5):385-407.相對風險比（試驗/參考）心肌梗死卒中治療組與對照組收縮壓差值（mm hg）治療組治療組 vs. vs. 對照組對照組冠心病獲益的冠心病獲益的預(yù)期預(yù)期oror為為0.760.76納入納入2005年之前發(fā)表的臨床研究，檢驗?zāi)曛鞍l(fā)表的臨床研究，檢驗2003

14、年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層2 2列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。30項隨機對照研究項隨機對照研究n=149407sld_nor_150115_4548meta分析提供的信息（2）：降壓治療能帶來的預(yù)期臨床獲益如真實情況下a

15、研究中的冠心病實際or為1.00這表明a研究中降壓治療未帶來預(yù)期的冠心病獲益a a研究研究staessen ja. hypertens res. 2005 may;28(5):385-407.心肌梗死卒中相對風險比（試驗/參考）治療組與對照組收縮壓差值（mm hg）納入納入2005年之前發(fā)表的臨床研究，檢驗?zāi)曛鞍l(fā)表的臨床研究，檢驗2003年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層2 2列聯(lián)表的匯集比值比，

16、以對比新舊降壓藥物。在列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。30項隨機對照研究項隨機對照研究n=149407sld_nor_150115_4548納入納入2005年之前發(fā)表的臨床研究，檢驗?zāi)曛鞍l(fā)表的臨床研究，檢驗2003年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層2 2列聯(lián)表的匯集比值

17、比，以對比新舊降壓藥物。在列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。通過上述meta分析：acei的冠心病實際獲益與降壓治療的預(yù)期獲益一致，各藥物都如此staessen ja. hypertens res. 2005 may;28(5):385-407.安慰劑更好活性藥物更好 實際值預(yù)測值acei收縮壓差值（mmhg）實際和預(yù)測的心肌梗死風險比（95%ci）雷米普利依那普利培哚普利群多普利* 非致死性心肌梗死劑量（mg/d） 試驗名稱（例數(shù)） 105-101.255-2010

18、-20442.5ind.4-82-4hope(9297)part2(617)diabhycar(4912)scat(460)camelot*(1332)progress/mono(2561)progress/comb(3544)europa(12218)peace(8290)3.35.01.54.04.95.012.05.02.20.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 p值0.350.520.350.600.340.430.650.290.27上述結(jié)論再次證實了acei的冠心病獲益是來自于降壓治療該該p值為值為“預(yù)測值預(yù)測值”與與“實際值實際值”之間的之間的p值

19、值sld_nor_150115_4548但是ccb的冠心病獲益不盡相同：action研究中降壓治療未帶來預(yù)期冠心病獲益staessen ja. hypertens res. 2005 may;28(5):385-407. 硝苯地平尼索地平 氨氯地平安慰劑更好活性藥物更好 * 非致死性心肌梗死* 首次終點事件包括靜息性心肌梗死ccb實際和預(yù)測的心肌梗死風險比（95%ci）劑量（mg/d） 試驗名稱（例數(shù)） p值收縮壓差值（mmhg）30-6020-405-10action(7665)nicole(819)prevent(825)camelot*(1318)idnt2*(1136)0.0020.1

20、80.950.620.246.05.00.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 實際值預(yù)測值1.040.76納入納入2005年之前發(fā)表的臨床研究，檢驗?zāi)曛鞍l(fā)表的臨床研究，檢驗2003年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安年薈萃分析所得結(jié)論是否成立，以比較新舊降壓藥物的長期有效性和安全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層全性、以及收縮壓降低幅度對臨床獲益的貢獻。計算來自分層2 2列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在列聯(lián)表的匯集比值比，以對比新舊降壓藥物。在薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降

21、低幅度相關(guān)聯(lián)。薈萃回歸分析中，將這些比值比與相應(yīng)組間收縮壓降低幅度相關(guān)聯(lián)。該該p值為值為“預(yù)測值預(yù)測值”與與“實際值實際值”之間的之間的p值值sld_nor_150115_4548另一項meta分析同樣顯示：不是所有ccb都能夠得到降壓治療帶來的預(yù)期冠心病獲益圖中兩條曲線來自于 另 一 項 大 規(guī) 模 的meta分析，共包括136 124名患者、27項降壓藥物研究，兩條曲線之間的區(qū)域代表了降壓治療有冠心病獲益的95%可信區(qū)間peter s, et al. circulation. 2006; 13: 2754 - 2774sld_nor_150115_4548針對上述結(jié)果的專家評論jan a.

22、 staessenthese observations raise the question of whether dihydropyridine calcium channel blockers behave as a single class for prevention of myocardial infarction.上述觀察到的結(jié)果提出了一個問題，即：上述觀察到的結(jié)果提出了一個問題，即：二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在預(yù)防心梗方二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在預(yù)防心梗方面是否具有類效應(yīng)面是否具有類效應(yīng)why amlodipine apparently prevented myocardial inf

23、arction more efficiently than long-acting nifedipine or nisoldipine remains to be elucidated.氨氯地平預(yù)防心梗的療效優(yōu)于長效硝苯地平氨氯地平預(yù)防心梗的療效優(yōu)于長效硝苯地平和尼索地平的機制還有待進一步研究和尼索地平的機制還有待進一步研究國際動態(tài)血壓監(jiān)國際動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的建立者測數(shù)據(jù)庫的建立者staessen ja. hypertens res. 2005 may;28(5):385-407.sld_nor_150115_4548meta分析和rct證據(jù)相互補充，上述結(jié)論是否與大型隨機對照研究結(jié)果一致？

24、氨氯地平相關(guān)研究冠心病一級預(yù)防冠心病二級預(yù)防allhat研究（一級預(yù)防）value研究ascot研究accomplish研究allhat研究（二級預(yù)防）prevent研究camelot研究idnt研究硝苯地平相關(guān)研究冠心病一級預(yù)防冠心病二級預(yù)防insight研究action研究sld_nor_150115_4548冠心病一級預(yù)防：氨氯地平一致性降低冠心病風險氨氯地平相關(guān)大型研究研究名稱患者類型治療藥物 降壓療效（sbp/dbp vs. 對照) 冠心病臨床終點（vs. 對照組）allhat1合并至少1項心血管危險因素的老年高血壓患者氨氯地平 vs. 賴諾普利 vs. 氯塞酮與acei、利尿劑相當

25、 降低致死性冠心病及非致死性心梗風險與acei、利尿劑相當value2年齡50歲以上高危高血壓患者氨氯地平 vs. 纈沙坦 2.23 /1.59 mm hg（p0.0001）心梗風險 19%（p=0.02）ascot3高血壓合并至至少少3項心血管危險因素氨氯地平培哚普利vs.阿替洛爾芐氯噻嗪 2.7 /1.9 mm hg（p0.0001）非致死性心梗和致死性冠心病風險 （hr=0.90 95%ci 0.79-1.02, p=0.1052）總冠脈事件（hr=0.84 95%ci 0.78-0.90, p0.0001）注：該研究因獲益顯著提前結(jié)束，如按時完成則獲益更突出accomplish4高危高

26、血壓患者氨氯地平貝那普利vs.貝那普利氫氯噻嗪 0.9 /1.1 mmhg（p0.001）心梗風險 22%（p=0.04）idnt5高血壓伴2型糖尿病腎病患者氨氯地平 vs. 厄貝沙坦 vs.安慰劑氨氯地平和厄貝沙坦均比安慰劑顯著降低（p=0.001）心梗風險 42%（p=0.021 vs. 安慰劑）與厄貝沙坦相當（p=0.068）1 jackson t. jama. 2002; 288(23): 2981-29972 julius s, et al. lancet. 2004;363(9426): 2022-20313 dahlf b, et al. lancet. 2005; 366(94

27、89): 895-9064 ogihara t, et al. hypertension. 2008; 51(2): 393-3985 berl t, et al. annals of internal medicine. 2003;138(7): 542-549sld_nor_150115_4548冠心病二級預(yù)防：氨氯地平一致性降低冠心病風險研究名稱患者類型治療藥物降壓療效（sbp/dbp，vs. 對照)冠心病臨床終點（vs. 對照組）allhat-冠心病亞組1allhat研究中的冠心病患者氨氯地平 vs. 賴諾普利 vs. 氯塞酮與acei、利尿劑相當降低致死性冠心病及非致死性心梗風險與a

28、cei、利尿劑相當prevent2經(jīng)血管造影證實的冠心病患者（基線平均血壓正常）氨氯地平 vs. 安慰劑 8 /4 mm hg（p=na）心梗風險 6%（p=na）冠脈重建術(shù)風險43%（p=0.001）注：頸動脈imt 0.013 mm（p=0.007）camelot3ptca或血管造影證實cad，且血壓控制到正常的患者氨氯地平 vs. 依那普利 vs.安慰劑 4.8/2.5mmhg（氨氯地平 vs. 安慰劑）（p0.001）冠脈血運重建風險 27%（p=0.03 vs. 安慰劑）心絞痛住院風險 42%（p=0.002 vs. 安慰劑）注：延緩冠脈斑塊進展基于prevent和camelot研究

29、，fda和sfda批準了氨氯地平 “經(jīng)血管造影證實的冠心病”的適應(yīng)癥1 leenen fh. hypertension 2006;48;374-3842 pitt b, et al. circulation. 2000; 102(13): 1503-15103 nissen se, et al. jama. 2004; 292(18): 2217-2226氨氯地平相關(guān)大型研究sld_nor_150115_4548年齡 35 歲的穩(wěn)定型心絞痛患者poole-wilson pa, et al. lancet. 2004 sep4-10; 364(9437): 849-857action研究：評估穩(wěn)

30、定性心絞痛患者應(yīng)用硝苯地平控釋片的臨床獲益主要終點：死亡、急性心梗、頑固性心絞痛、新發(fā)心衰、卒中和外周血管重建平均隨訪4.9年硝苯地平gits，60mg，每天一次（n=3825）安慰劑，每天一次（n=3840）硝苯地平相關(guān)大型研究sld_nor_150115_4548poole-wilson pa, et al. lancet. 2004 sep4-10; 364(9437): 849-857action研究：硝苯地平控釋片顯著降低診室血壓硝苯地平相關(guān)大型研究平均收縮壓(bpm)平均舒張壓(bpm)p0.0001p0.0001隨訪時間（年）硝苯地平安慰劑 穩(wěn)定性心絞痛患者隨機分入硝苯地平控釋片

31、60mg/天組(n=3825)和安慰劑組(n=3840) 平均隨訪時程4.9年。sld_nor_150115_4548但是，硝苯地平控釋片的降壓作用未帶來顯著臨床獲益，僅證實了硝苯地平控釋片的安全性風險（風險（%）p=0.41p=0.62p=0.18p=0.015p=0.10p=0.073硝苯地平組主要終點事件與對照組無顯著差別（p=0.54）poole-wilson pa, et al. lancet. 2004 sep4-10; 364(9437): 849-857硝苯地平相關(guān)大型研究 穩(wěn)定性心絞痛患者隨機分入硝苯地平控釋片60mg/天組(n=3825)和安慰劑組(n=3840) 平均隨訪

32、時程4.9年。sld_nor_150115_4548針對高血壓患者的insight研究：硝苯地平控釋片與利尿劑相比，降壓幅度相當，但致死性心梗風險卻增加n 55-80歲的高血壓患者（n=6321），隨機接受硝苯地平控釋片30mg/天或利尿劑聯(lián)合治療，根據(jù)血壓情況可劑量加倍或聯(lián)用阿替洛爾n 兩組降壓幅度相當 brown mj, et al. lancet. 2000 jul 29; 356(9227): 366-372致死性心梗222%p=0.017首要終點復(fù)合終點非致死性致死性心衰其他心血管疾病死亡 硝苯地平控釋片 利尿劑 比值比（95%ci） p值61（1.9）16（0.5）17（0.5）56（1.8）5（0.2）23（0.7）1.09（0.76-1.58）3.22（1.18-8.80）0.74（0.39-1.39）0.520.0170.43硝苯地平相關(guān)大型研究1.9%0.5%0.5%1.8%0.2%0.7%心肌梗死 非致死性 致死性 卒中 6.3% 5.8%1