大黃蒽醌類的研究概況

1、大黃蒽醌類的研究概況【關(guān)鍵詞】大黃蒽醌摘要：根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，綜述對大黃蒽醌類成分的 藥理活性及其作用機(jī)理研究。結(jié)果證實，大黃蔥醌類成分除 了具有瀉下作用外，還有抗菌消炎、抗病毒、抗癌、保肝利 膽、促智、抗衰老和延緩腎衰進(jìn)程等作用。這些研究對大黃 資源的進(jìn)一步開發(fā)和利用具有重要的價值。關(guān)鍵詞：大黃蒽醌；藥理活性；作用機(jī)理大黃為傳統(tǒng)中藥，藥理作用廣泛，臨床用于治療多種疾 病。大黃主要有效成分為蒽醌類，本文就近年來大黃蒽醌類 成分的藥理活性及作用機(jī)理研究綜述如下。1化學(xué)成分據(jù)研究，現(xiàn)已從大黃中分離得到蒽醌、二蒽酮、芪、苯 丁酮、單寧、萘色酮等不同種類的80多種化合物，大體上 分為蒽醌類、多糖類、

2、鞣質(zhì)類。蒽醌類含量為3°廣5%，分為 游離型與結(jié)合型。游離型有大黃酸有較強(qiáng)的抑制作用，同時 證明無抗菌作用的某些成分對的生長也有抑制作用。動物實驗已經(jīng)證實大黃具有明顯的抗炎作用。大黃素可 明顯抑制角叉菜膠引起的大鼠足趾腫脹及醋酸引起的大鼠 腹腔毛細(xì)血管通透性增高，并呈量效正相關(guān)性。在ip20 40mg/kg，能明顯抑制角叉菜膠引起的大鼠急性胸膜炎對炎 癥早期的滲出、毛細(xì)血管通透性增高和白細(xì)胞游走等5， 倪氏等6研究顯示，大黃酸可顯著抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)白三 烯b4、白三烯c4的生物合成，其ic50值分別為yl/l和p 1/l；大黃酸還可顯著抑制內(nèi)毒素激發(fā)的巨噬細(xì)胞內(nèi)鈣升高， 并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)c

3、-amp水平提高。因此認(rèn)為大黃酸顯著影響世 噬細(xì)胞脂類炎性介質(zhì)活化過程，可能是大黃抗炎作用機(jī)理之o抗病毒作用大黃對多種病毒均有抑制作用，可減少病毒 感染，即使是耐藥性病毒，加用大黃后，其ed5 0也明顯增 加。大黃通過誘生ifny，對流感病毒、肝炎病毒、偽狂 犬病毒等均有滅活作用，對病毒顆粒有直接殺滅作用。大黃 對艾滋病(aid s)病毒hi vr t具有明顯的抑制作用，這種抑 制作用比治療aids的首選藥azttp (azt的三磷酸化物)還要 強(qiáng)。近年來研究還表明，大黃對霍亂毒素有對抗作用。馬氏7研究提示大黃醇提液具有抗cvb3病毒及保護(hù) 心肌的作用。an dersen等對多種蒽醌及其衍生物

4、進(jìn)行抗病 毒篩選，結(jié)果顯示，具有羥基和甲基取代的大黃素型蒽衍生 物對膜病毒如：皰疹性口炎病毒、單純皰疹病毒(hsv 1， 2)、副流感病毒等均有抑制作用。另一研究表明，蘆薈大黃 素對帶狀皰疹病毒、假狂犬病毒、流感病毒有滅活作用。電 子顯微鏡復(fù)制檢驗發(fā)現(xiàn)，hsv膜受到部分破壞。因而提示了 大黃蒽醌類對膜病毒有直接的殺滅作用。大黃素在光照影響 下，對hsv 1顯示較強(qiáng)的滅活作用，它的衍生物對人巨噬細(xì)胞病毒也有抑制作用。瀉下作用大黃具有瀉下作用，用于治療大便澡結(jié)、熱結(jié) 便秘，一般在用藥619h可排出稀便。大黃可提高結(jié)腸中段 和遠(yuǎn)端能力，增加腸推動性運(yùn)動，使腸蠕動亢進(jìn)，抑制大腸 水分吸收，刺激腸粘膜分

5、泌，促進(jìn)排便。實驗證明，大黃瀉下成分約20種，包括蒽醌類和二蒽 酮類以及它們的苷類，其主要有效成分為番瀉苷，以番瀉a 作用最強(qiáng)。其配糖體無瀉下作用，但可保護(hù)苷元在胃內(nèi)不被 水解和氧化，將其輸送至大腸而發(fā)揮瀉下作用。周氏等8 認(rèn)為番瀉苷水解后生成大黃酸蒽酮有以下藥理作用：具有膽 堿樣作用，可興奮腸道平滑肌上的m受體，使腸蠕動增加； 抑制腸細(xì)胞膜上nahkh一atp酶，阻礙na+轉(zhuǎn)運(yùn)吸收， 使腸內(nèi)滲透壓增高，保留大量水份，促進(jìn)腸蠕動而排便?？拱┳饔么簏S具有獨特的對癌細(xì)胞的“多藥耐藥性” (mdr)的作用，可通過對癌細(xì)胞的氧化、脫氫作用及酶酵解 作用，逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的mdr。大黃能部分逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞對

6、 阿霉素的抗藥性，增加羅丹明123在癌細(xì)胞中的蓄積。大黃 可通過降低p糖蛋白的功能和表迗，提高抗癌藥物在癌細(xì) 胞中的濃度而增強(qiáng)抗癌效應(yīng)。有研究表明，大黃抗癌作用的主要成分為游離蒽醌衍生 物和糖類。蒽醌類衍生物可通過抑制腫瘤細(xì)胞的呼吸和物質(zhì) 代謝，抑制dna、rna的生物合成達(dá)到抗癌作用。大黃素和大黃酸對體外培養(yǎng)的宮頸癌細(xì)胞、小鼠黑色素瘤細(xì)胞、乳腺 癌細(xì)胞和腹水癌細(xì)胞均有抑制作用。大黃素是某些激酶的強(qiáng) 抑制劑，對活化致癌基因有選擇性抑制作用。例如，大黃素 對磷酯酰肌醇3激酶的ic50為umo 1/l,對肌漿球蛋白鏈激 酶的ic50為8umol/l，而100umol/l的大黃素對正常細(xì)胞 激酶影響

7、很少。人們曾一度用鈣通道阻滯劑維拉帕米等作為 抗mdr劑，但因藥物本身adr大而不能推廣應(yīng)用。而大黃素 為較理想抗癌生化調(diào)節(jié)劑，除能逆轉(zhuǎn)棘手的mdr外，與5 fu、順鉑、絲裂毒素c、氨甲蝶呤、阿霉素等合用，還可產(chǎn) 生協(xié)同增效作用，可增強(qiáng)對黑色素瘤、eac、人肺癌a5 49的 細(xì)胞分裂和移植瘤的抑制作用，增強(qiáng)對人肝癌bel7402的細(xì) 胞毒作用，對癌基因her-2/ncu過表達(dá)的肺癌細(xì)胞產(chǎn)生協(xié) 同殺滅作用9。保肝利膽作用動物實驗和臨床應(yīng)都證實大黃具有保肝 利膽作用。其機(jī)理是：大黃可促進(jìn)膽汁、膽汁酸和膽紅素分 泌，解除膽道括約肌痙攣，增強(qiáng)十二脂腸和膽管舒張，疏通 膽道和微細(xì)膽小管內(nèi)瘀積的膽汁；大黃

8、對病毒有明顯的抑制 和滅活作用，它在肝細(xì)胞中起著類似庫氏細(xì)胞的吞噬作用， 從而使肝細(xì)胞的炎癥消失，肝細(xì)胞得以保護(hù)。大黃可通過對肝線粒體呼吸鏈電子傳遞和呼吸鏈復(fù)合 體i、ii的抑制（大黃酸和大黃素ic50分別為ug/ml、ug/ml） 以及對琥珀酸脫氫酶和氧化酶的抑制（大黃素ic50為p g/rnl),使肝細(xì)胞糖元及rna含量明顯上升，促進(jìn)肝血循環(huán)，改善肝的供血、供氧功能，減輕fr對肝的損傷，促進(jìn)肝細(xì) 胞的恢復(fù)和再生。這是大黃利膽保肝的藥效學(xué)基礎(chǔ)。吳氏等 10證實，大黃水提物和醇提物對小鼠離體肝臟體外培養(yǎng) 過氧化物脂質(zhì)(lp0)的生成均有明顯抑制作用，大黃水提物 可明顯抑制阿霉素肝損傷和d半乳糖

9、亞急性衰老模型小鼠 肝臟lp0的升高。大黃素100mg/()，ig連用7d，使cc14 致急性肝損傷的alt由ug下降至ug，使mda(丙二醛)由 nmol/l 下降至 nmol /l(p<)，sod 由 ng/mg 上升至 ng/mg(p <)11。大黃蔥醌對肝細(xì)胞色素p450(cyp450 )有較強(qiáng)抑 制作用(ip大黃素mg/kg,使cyp450下降; ip大黃酸47mg/kg， 使cyp450下降;1口蘆薈大黃素40mg/kg，使cyp450下降°/0)， 并可延緩還原型輔酶cyp450的還原作用，消除循環(huán)障礙，增加肝血流量，展氏12采用40%的四氯化碳給大鼠皮下

10、注射誘導(dǎo)肝纖維化，并以大黃素的小、中、大劑量(2 0, 40， 80mg/kg)干預(yù)，測量相關(guān)指標(biāo)或通過光鏡和電鏡觀察肝組織 病理變化。結(jié)果顯示，大黃素對大鼠肝纖維化具有治療作用。促智、抗衰老作用大黃有促智、抗衰老作用。研究發(fā)現(xiàn)， 大黃可增強(qiáng)小鼠血中超氧化岐化酶(sod)、谷胱甘肽過氧化 物酶(gsh-px)活性，使過氧化脂質(zhì)(lpo)含量降低，其中尤 以中、高劑量組作用明顯。大黃水提物能增強(qiáng)自然衰老小鼠 學(xué)習(xí)記憶能力，并對由東蓖菪堿、亞硝基鈉和40%乙醇分別引起小鼠記憶獲得鞏固及再現(xiàn)障礙病理模型有較明顯改善 作用。臨床常用以大黃為主的湯劑治療中風(fēng)失語、老年記憶 障礙、腦外傷后遺癥等疾病，效果

11、良好。陳氏等13對大黃素80 3d吡喃葡萄糖苷(pmeg)的促 智活性以及作用機(jī)理進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔灌注pme g后， 正常小鼠及東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠錯誤次數(shù)明顯 減少，離體實驗和整體實驗中pmeg對酶活力具有逆性抑制 作用，體內(nèi)外酶活力恢復(fù)50%所需時間分別為tl/2 = 115min， tl/2 = 165min。結(jié)論:pmeg能提高正常小鼠學(xué)習(xí)記憶功能， 對東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙具防護(hù)作用；初步認(rèn)為pmeg的 作用機(jī)制是對膽堿脂酶可逆性的抑制。蒽醌核鄰位和間位羥 基具有明顯抗lp0作用，優(yōu)于同劑量維生素e，有較強(qiáng)的清 除fr作用(對0+2清除率為)，和減輕或消除fr對細(xì)胞膜

12、 的損傷，減輕fr對腦線粒體、突觸體膜和肝微粒體在氧化 過程中mda等有害物質(zhì)產(chǎn)生，明顯抑制h202誘導(dǎo)腦線粒體 和突觸的gsh的下降，從而對腦、cns和重要臟器產(chǎn)生保護(hù) 作用，進(jìn)而達(dá)到延緩衰老、益壽延年的目的14。降脂、降壓作用大黃具有活血降脂和降壓作用。大黃能 影響血液流變學(xué)，使血粘度降至正常，降低膽固醇、甘油三 酯，降低ldl濃度，升高h(yuǎn)dlc濃度，改善脂質(zhì)代謝。大黃 可使高膽固醇(tc)血癥的tc下降84%，使甘油三酯(tg)血癥 的tg下降76%，對高血脂血癥、高血壓、冠心病及腦中風(fēng)有治療作用。大黃對高脂血癥有效率為84%o大黃可擴(kuò)張血 管，降低血管阻力，增加血流量，阻止細(xì)胞鈣內(nèi)流，

13、提高心肌對氧的利用率，減少lk)和i/r后心肌損傷，防 止血栓形成，改善體循環(huán)功能。大黃浸劑、酊劑及大黃素皆有降血壓作用，并可提高腦 組織的耐缺氧能力。河套大黃中的土大黃素作為降血脂的原 料已載入甘肅地方標(biāo)準(zhǔn)。大黃素30umol/l使rbc聚集的指 數(shù)低于同濃度阿司匹林(asp)，分別為和；對血小板聚集抑 制率大于同劑量asp，分別為和。動物實驗證明，大黃苷 和多糖均可抑制血小板聚集，抑制細(xì)胞鈣內(nèi)流，改善血液流 變性，增加rbc變形能力，提高camp含量。大黃能抑制血 管平滑肌細(xì)胞(vsmc)的增殖，其抑制作用以蘆薈大黃素最強(qiáng)。 口服蘆薈大黃素10100mg/kg，對vs mp抑制率90%，且

14、成 劑量正相關(guān)性。蘆薈大黃素可使vsmc由g0期向s期轉(zhuǎn)化受 到抑制，使g0/g1值升高，抑制vsmc增殖，防止血管內(nèi)膜 增生病變形成和血管壁變厚粗糙，從而可減輕動脈損傷后產(chǎn) 生的血管壁狹窄。郭氏15等研究證明，大黃素可抑制正 常動脈和動脈硬化的幼脈及球囊損傷動脈檗smc的增加，主 要機(jī)制為抑制細(xì)胞由g0期向g5期轉(zhuǎn)化，并呈量效正相關(guān)性。對慢性腎衰的作用大量動物實驗證明，大黃具有延緩腎 功能衰竭(crf)進(jìn)程的作用。近年來臨床廣泛應(yīng)用大黃治療crf,效果較好。其機(jī)理是：減少腸道中的氨基氮的重吸收，阻斷尿素的合成原料；抑制肝腎組織尿素的合成；提高血中 游離必需氨基酸的水平，后者可促進(jìn)機(jī)體利用體內(nèi)

15、尿素氮合 成體蛋白；抑制體蛋白分解，使尿素氮和肌酐值降低；尿中 尿素和肌酐排泄量有增加傾向；明顯降低胍類毒素的蓄積。 研究還發(fā)現(xiàn)：大黃改善氮質(zhì)血癥；影響殘余腎組織代償性肥 大；降低殘余腎的高代謝狀態(tài)；糾正脂質(zhì)代謝紊亂；減少蛋 白尿，抑制腎小球膜細(xì)胞的增值。已有研究表明，大黃素能抑制人胚腎成纖維細(xì)胞(kfb) 增殖并能通過促進(jìn)cmyc蛋白的高水平表迗誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋 亡16 ，抑制人腎小球系膜細(xì)胞分泌纖維連接蛋白(fn); 可降低angll誘導(dǎo)的kfb分泌aai1活性17;能抑制細(xì)胞 cmyc基因的表達(dá)和阻斷細(xì)胞增殖，而且大黃素能明顯減少系 膜細(xì)胞上纖維連接蛋白的沉積，減少了細(xì)胞基質(zhì)的產(chǎn)生；能 抑

16、制腎臟肥大，減輕腎小球高濾過，減少蛋白尿，調(diào)解脂質(zhì) 代謝紊亂，抑制細(xì)胞外基質(zhì)增加18。大黃素在體外還能 抑制mc產(chǎn)生il6 19。大黃對炎癥因子作用的抑制效應(yīng)以 及抑制mc產(chǎn)生il6的作用，是大黃治療增殖性腎小球腎炎 及延緩慢性腎衰進(jìn)展的主要作用機(jī)理。進(jìn)一步研究證實大黃 中的蒽醌類能抑制亢進(jìn)狀態(tài)細(xì)胞的代謝，在減輕細(xì)胞耗氧量 的同時，還對腎臟系膜細(xì)胞dna及rna的合成有影響。從而 減少腎硬化，延緩腎衰竭。有研究認(rèn)為大黃酸可以逆轉(zhuǎn)g f1誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞肥大，抑制tgf-1刺激的ecm合成。這可能是大黃酸預(yù)防或改善糖尿病腎臟病變，延 緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用之一 20。其他作用清除氧自由基

17、作用大黃是一類作用很強(qiáng)的自由基清除 劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑，對多種自由基有廣譜清除作用，能 夠利用抗氧化和清除自由基的能力抑制疾病的發(fā)生和發(fā) 實驗表明，大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素對大鼠腦勻漿脂質(zhì) 過氧化或mai hard反應(yīng)引起的極弱化學(xué)發(fā)光均有瘁滅作用， 該作用強(qiáng)度與丙二醛的抑制率存在線性關(guān)系，其中大黃素對 fes04引起的大鼠心臟線粒體脂質(zhì)過氧化的抑制能力強(qiáng)于ve 大黃素很可能對線粒體膜脂質(zhì)過氧化自用基的產(chǎn)生有抑制 作用。構(gòu)效關(guān)系提示：蒽核鄰位和中位的羥基取代是該類物 質(zhì)抗氧化作用所必需的。止血活血作用生大黃有抗凝血和活血雙重作用。動物實 驗證實，口服或外用大黃都可縮短動物的出血和凝血時間。

18、 止血成分是大黃酚、大黃素甲醚、沒食子酸等。促睡眠作用大黃能延長巴比妥類藥物助睡眠的時間，大 黃素42mg/kg可延長睡眠時間，蘆菩大黃素40mg/kg,可延 長睡眠時間，大黃酸作用最強(qiáng)，47mg/kg可延長睡眠時間。目前，對大黃的藥理作用的研究已深入到細(xì)胞水平和分 子水平，隨著對其化學(xué)成分提取分離的成功，各成分的藥理 作用也逐步明確，藥效學(xué)的研究也取得了長足的進(jìn)展。已有 人對大黃鞣質(zhì)類化學(xué)成分及其藥理作用進(jìn)行了專門報道，本 文就大黃蒽醌類化學(xué)成分、藥理作用及其作用機(jī)制進(jìn)行的綜 述，對大黃及以大黃為主的復(fù)方制劑的開發(fā)和利用提供參考 和理論依據(jù)，以尋找療效確切、組分明確的藥物，為臨床醫(yī) 療服務(wù)。

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