乳腺癌內分泌治療展

1、乳腺癌內分泌治療進展 一 一一、乳腺癌與激素及受體的關系二二、乳腺癌綜合治療原則三三、乳腺癌內分泌治療與化療比較四四、老的內分泌治療藥物五五、抗雌激素藥六六、孕激素類藥七七、芳香化酶抑制劑八八、藥物去勢九九、宋、江新思路十十、應注意的問題 王德延教授總結的4396例乳腺癌中，浸潤型非特殊癌（主要是單純癌、浸潤型導管癌、髓樣癌等）5年生存率為60.3%，10年生存率為39.5%。說明在生存5年以后（第2個5年中）復發(fā)的危險仍然較高。 在乳腺癌的治療中，內分泌治療是大家關注的熱點之一，腫瘤科醫(yī)生的任務是進行包括內分泌治療在內的規(guī)范化的治療，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些復發(fā)的患者改善生活質量，長

2、期帶瘤生存。一、乳腺癌與激素及受體的關系1.乳腺屬于性器官，受多種內分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生長激素、皮質激素等。激素作用于相應的受體調節(jié)乳腺的生長、發(fā)育、泌乳等功能。 激素在乳腺癌的發(fā)生過程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇對乳腺癌的發(fā)病有直接的關系，雌三醇及孕酮被認為有保護作用，催乳素在乳癌發(fā)展過程中有促進作用。 2.雌激素受體（er） 雌激素通過相應的受體介導對靶細胞進行作用，某些乳腺癌細胞的生長仍受雌激素的調節(jié)，這些細胞稱激素依賴細胞。 內分泌治療可以抑制內分泌治療可以抑制激素依賴細胞激素依賴細胞，使腫瘤消，使腫瘤消退，這就是乳腺癌內分泌退，這就是乳腺癌內分泌治療的理論

3、根據(jù)。治療的理論根據(jù)。 1974年美國bethede國際會議報告1） 事先未測受體 內分泌治療有效率30%2） er陽性 內分泌治療有效率55-60%3） er陰性 內分泌治療有效率5-8% 說明內分泌治療療效與er密切相關。3、 雌激素受體er er是er的同源異構體，兩者功能不同。迄今為止，er的功能還是個謎。有人推測er對er起負調節(jié)作用。4、 孕激素受體prpr是雌激素及其受體結合生成的產(chǎn)物，pr陽性說明er有活力。5、 her-2（舊稱cerbb-） 這是一種原癌基因，是表皮生長因子家族中的一個成員。her-2陽性（過度表達，指免疫組化法測定的“+”中的半數(shù)及“+”的全部）。乳腺癌細

4、胞易于增殖，對于tam，mtx耐藥，而對adm、ptx敏感。6、 p53基因： 正常的p53基因稱野生型基因，是一種抑癌基因，半壽期6-20分，較難檢測到。能檢測到的是變異型基因，具致癌作用，半壽期1-7小時。乳腺癌標本的p53陽性說明p53已發(fā)生質變，是不利因素。7、 ps2基因蛋白： 與er、pr存在密切正相關，ps2陽性顯示腫瘤存在雌激素調節(jié)系統(tǒng)，有利于內分泌治療。8、 nm23基因 為癌轉移抑制基因，nm23陽性是有利因素。9、 cd44v6 為 變 異 型 細 胞 粘 合 分 子 ，cd44v6陽性是不利因素。10、pcna 為增殖細胞核抗原，pcna可能是不良因素。 總之er、pr

5、、ps2、nm23陽性是有利因素。her-2，p53、cd44v6陽性是不利因素。 二、乳腺癌的綜合治療原則 、期乳腺癌一般先行手術治療，術后根據(jù)病人的月經(jīng)狀況腫瘤大小淋巴結轉移數(shù)目受體情況her-2情況等。決定是否作輔助治療。 期乳腺癌及炎性乳腺癌先作術前化療，以后做根治性手術或乳腺單純切除加腋結清掃術、術后化療、放療以及根據(jù)受體情況作內分泌治療。 期乳腺癌以化療和內分泌治療為主，必要時行姑息性手術或放療。 術后輔助治療術后輔助治療腋淋巴結陽性（harris.j等1997年75000例分析）： 絕經(jīng)前患者（=50歲）：tam內分泌治療降低10年復發(fā)率和死亡率30%和19%，比化療（兩數(shù)字分別

6、為22%和14%）為高。腋淋巴結陽性： 數(shù)量1-3個，絕經(jīng)時間較長患者可單用內分泌治療。 數(shù)量4個或受體陰性可考慮化療或化療+tam。腋淋巴結陰性： 大部病人不必化療，因為化療只有 30%病人受益。 有高危復發(fā)因素者可化療，高危（t2.5cm、浸潤性小葉癌、核分級級、脈管瘤栓、受體陰性her-2高度表達等）受體不明或陽性可內分泌治療。 內分泌治療的適應征：內分泌治療的適應征： 美國國立癌癥研究所和gallen乳癌國際會議（2001）均建議對er和（或）pr陽性的乳腺癌患者，不論其年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結是否轉移，術后都應該接受輔助性內分泌治療。但對于年齡小于35歲，腫瘤直徑小于1c

7、m且分化好，腋結陰性的乳腺癌患者可以不用輔助內分泌治療。 癌內分泌治療與化療比較癌內分泌治療與化療比較四、老的內分泌治療藥物 老藥有雌激素、雄激素和皮質激素三種。各種藥物作用環(huán)節(jié)和機理不同。雖然老藥已較少應用，但了解老藥會讓我們知道乳腺癌內分泌治療的來龍去脈，更深刻地了解乳腺癌內分泌治療的機理。1、 雌激素 雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠時胎盤也可產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前兩者可認為是乳腺癌的罪魁禍首，后者被認為有保護作用。 生理劑量會刺激乳腺癌細胞生長，而治療劑量卻能抑制癌細胞增殖。雌激素對絕經(jīng)期前婦女常無效，而對絕經(jīng)后5年

8、以上效果較好。對er陽性者or可達55%-60%， 2、雄激素 雄激素的作用機理尚未完全明了。雄激素可抑制垂體的促性腺激素可使正常的乳腺萎縮，可抑制某些乳腺癌細胞生長。 雄激素對絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前者好，激素受體陽性者or46%，陰性者8%。骨轉移者用雄激素較好，80%可緩解癥狀。雄激素同時可刺激骨髓，增加食欲。3、腎上腺皮質激素 大劑量腎上腺皮質激素可產(chǎn)生類似腎上腺切除或腦垂體切除作用，抑制acth生成。但應用時有一定副作用?？捎糜诼?lián)合化療中，或肺轉移的憋氣，肝轉移的黃疸和腦轉移的腦水腫等；也用于改善晚期病人的癥狀。五、抗雌激素藥 此類藥物包括三苯氧胺（tamoxifen，tam他莫昔芬）；托

9、瑞米芬（toremifen，tor，法樂通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前認為后面幾種新藥均不優(yōu)于三苯氧胺。所以僅介紹tam。 tam與患者體內的雌二醇競爭乳腺癌細胞的雌激素受體，起到“第三者插足”的作用，tam-er復合物可進入細胞核內，抑制腫瘤細胞生長，因此這個“第三者”起的是控制腫瘤的作用，值得鼓勵。 tam是抗雌激素藥，但是也具有一些雌激素樣作用。因而可以產(chǎn)生兩方面的副作用：主要類似更年期的癥狀。也可發(fā)生雌激素樣表現(xiàn)如白帶增多，子宮內膜增厚，甚至子宮內膜癌等。 tam劑量為10mg/次，2次/日，口服。劑量增加并不提高os及dfs，相反增加毒性。tam最佳治療期為5年。 ebctcg（早

10、期乳腺癌協(xié)作研究組）1998年發(fā)表了55組共37000例隨機試驗分析結果： (1)er陽性乳腺癌術后口服tam 5年，5年復發(fā)率減少47%。死亡率減少26%。 2）輔助化療后應用5年tam與單化療或單tam相比可進一步降低復發(fā)率與死亡率。其中50歲以下組化療tam組與單化療相比復發(fā)和死亡危險分別減少40%和39%，與單tam相比復發(fā)與死亡危險分別減少25%和21%。其中50歲以上組化療后加tam與單化療相比復發(fā)和死亡危險分別減少54%和49%。與單tam相比復發(fā)與死亡危險分別減少19%和11%。 （3）對腋結陰性，受體陽性患者tam 治療5年可使10年生存率提高5.6%，10年復發(fā)率降低14.

11、9%。（4）對腋結陽性、受體陽性的患者tam治療5年，可使10年生存率提高10.9%，10年復發(fā)率降低15.2%。另一研究發(fā)現(xiàn)tam可使對側乳腺癌發(fā)生危險降低47%。六、孕激素類 孕激素類主要拮抗雌激素對乳腺的作用，抑制垂體前葉分泌泌乳素，阻止er在細胞核內積蓄，從而發(fā)揮抗乳腺癌作用。其作用雖與是否絕經(jīng)及激素受體有關，但明顯比其他內分泌藥物所受影響小。孕激素有以下特點：（1） 主要用于復發(fā)及轉移性乳腺癌的解救治療，對tam失敗時改用孕激素的仍有效。or為30%。對軟組織和骨轉移效果較好。受體陽性時or為50%，受體陰性時or為20-30%（即受體陰性者也可試用）。（2）與化療合用可提高療效，減

12、輕不良反應。（3）可增進食欲，改善全身情況，改善惡病質。（4）副作用：肥胖（20-50%），血壓升高（20-50%）。陰道流血，水鈉潴留，柯興氏證，血栓性疾病、心衰等。七、芳香化酶抑制劑 （1）作用機理：絕經(jīng)前的雌激素主要來自卵巢，絕經(jīng)后卵巢產(chǎn)生的雌激素逐漸減少而停止，由腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而產(chǎn)生雌激素。芳香化酶抑制劑分為三代：第一代 氨魯米特（ag）第二代 法曲唑（非甾體類） 福美坦（甾體類） 又名蘭他隆，已不用第三代 來曲唑letrozole（非甾體類）弗隆 芙瑞 阿那曲唑anostraxole（非甾體類） 瑞寧德 瑞婷 依西美坦exemesta

13、ne（甾體類） 尤尼坦 可怡 第三代芳香化酶抑制劑在cr、pr、cbr（臨床受益率）、ttp（至疾病進展時間）等均比tam、ag及ma好，可用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌的一線或二線治療，在tam無效時仍可能有效。 來曲唑（弗隆femara）通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，來曲唑的活性比第一代（ag）強150-250倍，選擇性較高，不影響糖皮質激素，鹽皮質激素和甲狀腺功能。臨床使用對腎上腺皮質類固醇物質分泌無抑制作用。具有耐受性好，藥理作用強的特點。來曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。（3）芳香化酶抑制劑與孕激素的比較：多中心隨機臨床試驗表明芳香化酶抑制

14、劑對mbc療效優(yōu)于甲地孕酮。 (4)來曲唑與來曲唑與tam的比較：的比較： p025多中心臨床試驗，比較來曲唑與多中心臨床試驗，比較來曲唑與tam作為作為一線藥物治療絕經(jīng)后一線藥物治療絕經(jīng)后mbc，結果來曲唑明顯優(yōu)于，結果來曲唑明顯優(yōu)于tam。 此外，1年及2年生存率來曲唑優(yōu)于tam（p0.02），5年的資料顯示：一直服用來曲唑患者生存且腫瘤未進展人數(shù)幾乎是服用tam的兩倍（p0.011）。 服用來曲唑更容易保持治療前的功能狀況（kps 20）的中位時間為4.6年，服用tam則為3.5年。 總結：來曲唑不僅作為二線治療要優(yōu)于甲地孕酮與氨魯米特，而且作為一線治療和術前給藥也優(yōu)于三苯氧胺。 來曲唑

15、的最佳治療持續(xù)時間尚不明確，至少2-3年。 （5）阿那曲唑與tam的比較： atac試驗比較單用阿那曲唑，單用tam與同兩藥合用三種方案在乳腺癌術后輔助治療的結果。共9366例絕經(jīng)后受體陽性或不明患者入組，33個月隨訪結果顯示阿那曲唑較tam在預防復發(fā)轉移中有明顯的優(yōu)勢（p=0.0129）。同時對側乳腺癌的發(fā)生率也明顯降低（p0.0068）。 （6）來曲唑與阿那曲唑的比較： carston比較來曲唑與阿那曲唑治療tam失敗的絕經(jīng)婦女mbc，713例患者入組。來曲唑的cr+pr、cbr均高于阿那曲唑，但ttf、ttp和總生存率并無差異。 應該注意：芳香化酶抑制劑不適用于絕經(jīng)前病人（如要用于絕經(jīng)前

16、病人也有辦法，下述），因為絕經(jīng)前病人的卵巢會分泌雌激素，芳香化酶抑制劑只能阻斷卵巢外腎上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而對雌激素本身并無作用。對絕經(jīng)前激素受體陽性的病人用tam、ma、mpa、lhrh類似物是合適的 八、藥物去勢 卵巢切除（稱去勢）對絕經(jīng)期前，激素受體陽性的高危及復發(fā)病例能提高生存率，但手術對患者心理和生理有較明顯的影響，而選擇藥物去勢影響較小，且是可逆的。 常用的藥物有戈舍瑞林（goserelin諾雷德：zoladex）3.6mg im q4w及亮丙瑞林（抑那通enatone）3.75mg im q4w。1、 作用機理： 下丘腦分泌促黃體生成素釋放素（lhrh）調控垂體分泌促黃

17、體生成素（lh）和卵泡刺激素（fsh），兩者合稱促性腺激素。lh能促使男性睪丸合成和分泌雄性素；lh和fsh的雙重作用可促進女性卵巢合成和分泌雌激素 戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黃體生成素釋放素，故稱lhrh類似物（lhrha）。它們對垂體具有雙相作用，開始時促進分泌，從而血漿中l(wèi)h、fsh和性激素升高。久之，可導致垂體中l(wèi)hrh受體減少，相當于阻止垂體的lh分泌，從而在男性阻斷雄激素的合成和分泌，達到與睪丸切除相當?shù)男Ч?；在女性則阻斷雌激素的合成與分泌，從而達到相當卵巢切除的效果，因此，稱為藥物去勢。2、藥物去勢與化療的比較： 歐州zebra（早期乳癌諾雷德研究組）報告來自15個國家16

18、40例患者的前瞻性研究，病例均為手術后絕經(jīng)前腋結轉移患者。諾雷德組817人，化療（cmf）組823人。隨訪6年后，兩組dfs與os在受體陽性病例（約占74%）無差別，受體陰性病例化療組優(yōu)于諾雷德組 九、宋、江新思路宋三泰、江澤飛（2001）提出lhrha+芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)期前婦女乳腺癌的新思路，其理由是：1、 我國絕經(jīng)前婦女乳腺癌較多。2、 lhrha等于卵巢切除術。3、 lhrha+tam優(yōu)于單用tam。4、 芳香化酶抑制劑優(yōu)于tam。5、 宋、江的研究證明對絕經(jīng)前er陽性患者卵巢切除+tam的效果優(yōu)于cmf化療。推論lhrh a+芳香化酶抑制劑可能會有更好的療效，但需要循證醫(yī)學的證明 十、應該注意的問題 1、對乳腺癌來講，內分泌治療與化療效果大體相當。對某個具體的患者來講，接受任何