肺動脈高壓診治進(jìn)展

1、*;6 April 2014肺動脈高壓診治新進(jìn)展肺動脈高壓診治新進(jìn)展張陳張陳 顧虹顧虹北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心北京市肺動脈高壓規(guī)范診療基地北京市肺動脈高壓規(guī)范診療基地2017-9-152nd WHO PH Evian19983rd WSPAH Venice20034th WSPH Dana Point20085th WSPH Nice 2013診療指南不斷更新診療指南不斷更新肺動脈高壓肺動脈高壓的血流動力學(xué)定義的血流動力學(xué)定義PAWP 15 mmHg平均平均PAP 25 mmHgPVR 3 Wood unitsPAP: 肺動脈高壓; PAWP: 肺動脈楔壓; PVR:

2、肺血管阻力PHPH的定義的定義PAH的定義的定義平均平均PAP 25 mmHgHoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.肺動脈高壓的最新分類方法肺動脈高壓的最新分類方法1. 動脈性肺動脈高壓1.1 特發(fā)性PAH1.2 遺傳性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 未知1.3 藥物和毒素誘導(dǎo)的1.4 相關(guān)因素的1.4.1 結(jié)締組織疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 門脈高壓1.4.4 先天性心臟病先天性心臟病1.4.5 血吸蟲病 1 肺靜脈阻塞性疾病和或肺毛細(xì)血管

3、瘤 1 新生兒持續(xù)性PH (PPHN)2. 左心疾病所致肺動脈高壓2.1 左室收縮功能異常2.2 左室舒張功能異常2.3 瓣膜病2.4 先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻3. 肺部疾病和或缺氧所致肺動脈高壓 3.1 COPD 3.2 間質(zhì)性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障礙 3.5 肺泡低通氣障礙 3.6 慢性高原病 3.7 發(fā)育不良性肺病4. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5. 多因素機(jī)制不明的肺動脈高壓 5.1 血液?。郝匀苎载氀? 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系統(tǒng)性疾病: 結(jié)節(jié)病, 肺組織細(xì)胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代謝性疾病: 糖原儲積癥, 戈

4、謝病, 甲狀腺疾病 5.4 其他: 腫瘤壓迫, 纖維素性縱膈炎, 慢性腎衰, 節(jié)段性PHSimonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; LHD: 左心疾病; LV: 左心室肺動脈高壓病因分類（中國）肺動脈高壓病因分類（中國）Chin J Cardiol.2007,35(3).251-254Chin J Cardiol.2007,35(3).251-254是是 PH診斷流程（診斷流程（2015 ESC/ERS guidelines）癥狀，體征，提示肺高壓的病史通過病史，

5、體征，風(fēng)險因素，ECG，X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血氣分析，HR-CT考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺?。┏曅膭訄D符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH考慮其他原因或復(fù)查確診左心系統(tǒng)或肺部疾病?沒有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象V/Q灌注掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓專家中心可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PARHCmPAP 25 mmHg, PAWP 15 mmHg, PVR 3 Wood units特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高壓; DLCO: 一氧化碳彌散量; E

6、CG: 心電圖; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺動脈壓; PA:肺動脈造影; PAWP: 肺動脈楔壓; PEA: 肺動脈內(nèi)膜切除術(shù); PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心導(dǎo)管; RV: 右心室; V/Q: 通氣/灌注比 PH診斷流程（診斷流程（2015 ESC/ERS guidelines）基線基線每每3-6個月個月每每6-12個月個月調(diào)整治療后調(diào)整治療后3-6個月個月假設(shè)臨床惡化假設(shè)臨床惡化藥物評估和功能等級的測定+ECG+6MWD/Borg呼吸困難評分+CPET+ECHO+常規(guī)實驗室檢查+附加的實驗室檢查 +血氣分析+右心導(dǎo)管檢查+病情評估與隨訪病情評估與隨訪病情評估與

7、預(yù)后判斷病情評估與預(yù)后判斷變量變量基線時的預(yù)后意義基線時的預(yù)后意義隨訪時的預(yù)后意義隨訪時的預(yù)后意義運動耐量運動耐量:功能分級 (FC)6分鐘步行距離 (6MWD)峰氧耗 (峰值VO2)+血流動力學(xué)血流動力學(xué):右房壓 (RAP)平均肺動脈壓 (mPAP)肺血管阻力 (PVR)心輸出量 (CO)/心臟指數(shù) (CI)混合靜脈血氧飽和度 (SvO2)+超聲心動圖變量超聲心動圖變量:三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度 (TAPSE)右心室應(yīng)變右心房面積心包積液+Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.表中顯示了研究每個

8、指標(biāo)預(yù)后意義的研究項目數(shù)（基線或隨訪）(+ = 一項研究, + = 兩項研究, + = 三項研究, + = 四項或更多項研究).變量變量基線時的預(yù)后意義基線時的預(yù)后意義隨訪時的預(yù)后意義隨訪時的預(yù)后意義生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體 (BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白 尿酸C反應(yīng)蛋白 (CRP)動脈二氧化碳分壓 (PaCO2)+MRI參數(shù)參數(shù):每搏指數(shù)每搏指數(shù)右室舒張末期容積指數(shù)右室舒張末期容積指數(shù)左室舒張末期容積右室射血分?jǐn)?shù)右室面積變化分?jǐn)?shù)+Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73

9、-81.建議考慮多個指標(biāo)來自大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個評分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo)表中顯示了研究每個指標(biāo)預(yù)后意義的研究項目數(shù)（基線或隨訪）(+ = 一項研究, + = 兩項研究, + = 三項研究, + = 四項或更多項研究).病情評估與預(yù)后判斷病情評估與預(yù)后判斷病情嚴(yán)重程度分級病情嚴(yán)重程度分級2015 ESC/ERS Guidelines預(yù)后的決定因素（估算的1年死亡率）低危10%右心衰臨床體征癥狀進(jìn)展WHO功能分級6MWD心肺運動試驗血漿BNP或NT-proBNP水平影像學(xué)（超聲心動圖，CMR成像）血流動力學(xué)暈厥無無無VO2峰值15 ml/min/kg（65% pred

10、.）VE/VCO2斜率36BNP50 ng/lNTproBNP300 ng/mlRA面積18 cm2無心包積液RAP8 mmHgCI2.5 l/min/m2SvO265%無RA面積1826 cm2無或心包積液最小值BNP 50300 ng/lNT-proBNP 3001400ng/lVO2 峰值1115ml/min/kg（3565% pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶發(fā)RAP 814 mmHgCI 2.02.4 l/min/m2SvO2 6065%有快反復(fù)發(fā)生IV165 mVO2峰值11ml/min/kg（45BNP300 ng/lNT-proBNP1400 ng/lRA 面積2

11、6 cm2有心包積液RAP14 mmHgCI2.0 l/min/m2SvO260% 重視右心功能評價重視右心功能評價肺動脈高壓與右心功能肺動脈高壓與右心功能 對右心功能的研究不如PAH的其他方面 PAH時后負(fù)荷的升高是右室適應(yīng)性及最終導(dǎo)致右心衰的主要原因 超聲心動圖和心臟MRI是應(yīng)用最廣泛的評估右室的預(yù)后指標(biāo) 心臟MRI是比超聲心動圖更適合用于右心及相關(guān)結(jié)構(gòu)的影像學(xué)檢查手段，因為可以提供三維數(shù)據(jù)和影像重建 優(yōu)化右心容量負(fù)荷、PAH特異性治療對右室的影響還知之甚少MRI: 核磁共振; PVR: 肺血管阻力; RV: 右室/右室的右室解剖：正常與右室解剖：正常與PAH的比較的比較正常正常PAHCh

12、in KM, et al. Coron Artery Dis 2005; 16:13-8.LV120 mmHgRVLV PRV 厚度 張力 冠脈灌注壓 + O2 需求量 = 供/求比 右室張力& 左室充盈= 心輸出量20 mmHgLV: 左室/左室的; RV: 右室/右室的生物能量學(xué)改變(缺血，線粒體重構(gòu))神經(jīng)激素和免疫激活PAH右室功能障礙的病理生理學(xué)右室功能障礙的病理生理學(xué)Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D22-33.PAH右室壓力超負(fù)荷 右室壁張力心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)肥大；基質(zhì)重構(gòu)右室收縮力升高遺傳決定因素適

13、應(yīng)性重構(gòu)適應(yīng)性重構(gòu)(微調(diào)Ees/Ea)適應(yīng)不良性重構(gòu)適應(yīng)不良性重構(gòu)擴(kuò)張和衰竭心律失常缺血Ea: 動脈彈性; Ees: 心室彈性; RV: 右室兩種右室重構(gòu)模式比較兩種右室重構(gòu)模式比較Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D22-33.特征特征適應(yīng)性重構(gòu)適應(yīng)性重構(gòu)適應(yīng)不良性重構(gòu)適應(yīng)不良性重構(gòu)重構(gòu)：右室大小大小正常或輕度擴(kuò)張右室增大質(zhì)量/容量比升高降低功能：心室動脈配合度通常維持正?；蜉p度降低降低靜息RVEF正常至輕度降低降低CPET運動能力和通氣效率通常維持得更好運動能力降低，無效通氣增多心室/血流的維持很可能很早即降低降低B

14、NP/NT-BNP正常升高灌注正?；蜉p度異常降低代謝葡萄糖攝取正常葡萄糖攝取增加分子(部分)：微-RNA 133a正常降低Apelin升高嚴(yán)重降低胰島素樣生長因子-1升高不升高血管內(nèi)皮生長因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脫氫酶-7正常正常降低BNP: 腦鈉肽; CPET: 心肺運動試驗; NT-proBNP: N末端腦鈉肽前體; RV: 右心室; RVEF: 右室射血分?jǐn)?shù); VA: 心室動脈IPAH與與PAH-CHD的右室適應(yīng)性比較的右室適應(yīng)性比較與IPAH相比，艾森曼格綜合征患者的CI更高，mRAP更低 (即使mPAP更高)11. Chin KM, et al. Coron Art

15、ery Dis 2005; 16:13-8.2. Bristow MR, et al. Chest 1998; 114:S101-6.mPAP升高升高PAH-CHD右室能夠適應(yīng)右室能夠適應(yīng) = 預(yù)后更好預(yù)后更好代償代償2:右室壁增厚右室壁增厚右室輕度擴(kuò)張右室輕度擴(kuò)張IPAH右室無法適應(yīng)右室無法適應(yīng) = 預(yù)后更差預(yù)后更差失代償失代償2:右室擴(kuò)張右室擴(kuò)張右室衰竭右室衰竭CHD: 先天性心臟病; CI: 心臟指數(shù); IPAH: 特發(fā)性PAH; mPAP: 平均肺動脈壓; mRAP: 平均右房壓; RV: 右室/右室的右心大小和右心功能的評價右心大小和右心功能的評價 在常規(guī)臨床實踐中，UCG是右心評價

16、的主要手段 但是，MRI評價右室重量、右室容量、RVEF的最準(zhǔn)確方法 此外，MRI還可以定量分析： 回流容積 增強(qiáng)延遲 (局灶性瘢痕) 心肌應(yīng)變, 冠脈灌注, 肺搏動 RVEF和TAPSE是心室動脈配合度的標(biāo)記物，但不是心室收縮力的標(biāo)記物Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D22-33.MRI: 核磁共振; RV: 右室; RVEF: 右室射血分?jǐn)?shù); TAPSE: 三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度反映右室功能的指標(biāo)反映右室功能的指標(biāo)超聲心動圖超聲心動圖右房面積1右室面積1TAPSE1,2Tei指數(shù)3右室面積變化分?jǐn)?shù)2三尖瓣返流的程度

17、2心包積液4下腔靜脈塌陷率2上腔靜脈血流速度模式2左室偏心指數(shù)2右室充盈壓5右室射血分?jǐn)?shù)6右室每搏輸出量右室重量右室容積1右心導(dǎo)管檢查右心導(dǎo)管檢查右房壓7心臟指數(shù)8生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物N末端腦鈉肽前體9肌鈣蛋白T101.Grnig E, et al. DMW 2010. 2. Ghio S, et al. Int J Cardiol 2010. 3. Tei C, et al. J Am Soc Echocardiogr 1996. 4. Raymond RJ, et al. JACC 2002. 5. Utsunomiya H, et al. J Am Soc Echocardiogr 20

18、09. 6. van de Veerdonk M, et al. JACC 2011. 2.7. McLaughlin VV, et al. Circulation 2002. 8. DAlonzo GE, et al. Ann Intern Med 1991. 3.9. Nagaya N, et al. JACC 1998. 10. Torbicki A, et al. Circulation 2003.超聲心動圖超聲心動圖TAPSE: 三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度心臟心臟MRI、超聲心動圖和、超聲心動圖和RHC的右室特征比較的右室特征比較Vonk-Noordegraaf A and Souza

19、R. Am J Cardiol 2012; 110:25S-31S. - 沒有用 + 可能有用 右室評估指標(biāo)右室評估指標(biāo)CMRI超聲心動圖超聲心動圖RHC容積+右室射血分?jǐn)?shù)+張力+-壓力-/+每搏輸出量+重量+-/+-右室重構(gòu)/室間隔曲率+-三尖瓣返流+等容時間+?-+ 有用+ 非常有用CMRI: 心臟核磁共振成像; RHC: 右心導(dǎo)管; RV: 右室/右室的避免懷孕（I-C）流感和肺炎免疫接種（I-C）康復(fù)指導(dǎo)（IIa-B）心理社會支持（IIa-C）避免過度體力活動（III-C）陽性WHO-FC I-IIICCB（I-C）持續(xù)反應(yīng)性持續(xù)反應(yīng)性（WHO-FC I-II）繼續(xù)繼續(xù)CCB治療治療推

20、薦證據(jù)推薦證據(jù)I-AI-BIIa-CIIb-B陰性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他達(dá)那非西他生坦一般措施和支持治療轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗的中心（I-C）急性血管反應(yīng)性試驗（I-C for IPAH）（IIb-C for APAH）利尿劑（I-C）吸氧（I-C）口服抗凝藥：歸因于食欲減退的IPAH，遺 傳性PAH和PAH（IIa-C） APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列環(huán)素i.v.，伊洛前列素（吸入）他達(dá)那非曲前列環(huán)素 s.c.,吸入伊洛前列素 i.v. 曲前列環(huán)素 i.v.貝前列素前列環(huán)素 i.v.安倍生坦

21、，波生坦，西他生坦，西地那非，他達(dá)拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列環(huán)素 s.c.，i.v.和吸入，起始聯(lián)合治療臨床應(yīng)答不充分臨床應(yīng)答不充分臨床應(yīng)答不充分臨床應(yīng)答不充分BAS（I-C）和和/或或肺移植肺移植（I-C）序貫聯(lián)合治療序貫聯(lián)合治療（IIa-B）前列環(huán)素前列環(huán)素起始治療起始治療肺高壓診治指南 20152015 ESC/ERS guidelines: Update to treatment algorithmPAH confirmed byexpert centreCCB therapyNon-vasoreactiveLow intermediate risk (WHO FC II-II

22、I)High risk (WHO FC IV)Inadequate clinical responseConsider referral forlung transplantationDouble or triple sequential combinationConsider listing for lung transplantationInitialmonotherapyVasoreactiveAcute vasoreactivity test (IPAH/HPAH/DPAH only)Patient already on treatmentTreatment nave patientS

23、upportive therapyGeneral measuresInitial oral combinationInadequate clinical responseInitial combination including i.v. PCAGali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.循證醫(yī)學(xué)的治療原則循證醫(yī)學(xué)的治療原則 一般治療和支持療法一般治療和支持療法Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.在醫(yī)療人

24、員的監(jiān)督下進(jìn)行運動訓(xùn)練在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進(jìn)行運動訓(xùn)練(I-A)社會心理支持社會心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動避免過度激烈的軀體活動 (I-C)避免妊娠避免妊娠 (I-C)流感和肺炎球菌免疫接種流感和肺炎球菌免疫接種 (I-C)一般措施和支持療法一般措施和支持療法口服抗凝劑口服抗凝劑:IPAH, 遺傳性遺傳性PAH和服用食欲抑和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的制劑導(dǎo)致的PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)利尿劑利尿劑 (I-C)吸氧吸氧 (I-C)地高辛地高辛(IIb-C)專科轉(zhuǎn)診?？妻D(zhuǎn)診 (I-C)急性血管反應(yīng)性試驗急性血管反應(yīng)性試驗(對于對于IPAH為為I-C級級) (對于對于APA

25、H為為IIb-C級級)開始使用獲得批準(zhǔn)的開始使用獲得批準(zhǔn)的PAH靶向靶向用藥用藥血管反應(yīng)性陰性血管反應(yīng)性陰性FC I-IIICCB (I-C)持續(xù)陽性持續(xù)陽性(FC I-II)持續(xù)使用持續(xù)使用CCB否否血管反應(yīng)性陽性血管反應(yīng)性陽性是是APAH: 疾病相關(guān)的PAH; CCB: 鈣通道阻滯劑; FC: 功能分級; IPAH: 特發(fā)性PAHPAH病理學(xué)的三條通路病理學(xué)的三條通路 Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.cAMP: 環(huán)磷酸腺苷; cGMP: 環(huán)磷酸鳥苷; ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; ET: 內(nèi)皮素; PDE-5: 磷酸二酯酶-

26、5; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制劑; PGI2: 前列環(huán)素; SMCs: 平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮素通路內(nèi)皮素通路一氧化氮通路一氧化氮通路前列環(huán)素通路前列環(huán)素通路內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞血管收縮血管收縮增殖增殖血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張抗增殖抗增殖血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張抗增殖抗增殖內(nèi)皮素內(nèi)皮素1一氧化氮一氧化氮前列環(huán)素前列環(huán)素國際上獲批治療國際上獲批治療肺動脈高壓肺動脈高壓的靶向藥物的靶向藥物波生坦 (Tracleer) 2001 美國2002 歐洲依前列醇i.v. (Flolan)1995 美國2001 歐洲曲前列尼爾 i.v.或 s.c. (Remodulin)2002 美國2005

27、 歐洲2013Macitentan (Opsumit)曲前列尼爾口服制劑 (Orenitram)美國Riociguat (Adempas)伊洛前列素吸入劑 (Ventavis)2004 美國2003 歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin) 僅在新西蘭獲得批準(zhǔn)201020152005199520002009曲前列尼爾吸入劑 (Tyvaso)他達(dá)拉非 (Adcirca)西地那非(Revatio) 2005貝前列素(Careload) 2007*其他歐洲國家正在審批這些療法的審批情況各國各異，某些適應(yīng)癥可能在您的國家還沒有獲得批準(zhǔn)。請在處方前參考您們本國的完整產(chǎn)品說明書安立生坦 (Letairi

28、s 美國; Volibris 歐洲/加拿大)2007 美國2008 歐洲依前列醇i.v.(Veletri 美國和歐洲; Caripul 加拿大和意大利; 依前列醇ACT 日本)2012 美國, 瑞士* & 加拿大2013 日本20102015200519952000Bosentan (Tracleer) 2001 US2002 Europe2006 ChinaIloprost inhaled (Ventavis)2004 US2003 Europe2007 ChinaAmbrisentan (Letairis US; Volibris EU/Canada)2007 US 2008 Eu

29、rope 2012 ChinaTreprostinil i.v. or s.c. (Remodulin)2002 US2005 Europe 2014 China中國獲批治療中國獲批治療PAH的藥物的藥物循證醫(yī)學(xué)的治療原則循證醫(yī)學(xué)的治療原則 獲得批準(zhǔn)的獲得批準(zhǔn)的初始初始PAH治療藥物治療藥物黃色黃色: 以患病率和死亡率作為主要終點的隨機(jī)對照研究，或全因死亡率降低以患病率和死亡率作為主要終點的隨機(jī)對照研究，或全因死亡率降低(預(yù)先定義的終點)*證據(jù)級別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(FC)獲得批準(zhǔn)的僅有: FDA批準(zhǔn)(macitentan, riociguat, 曲前列尼爾吸入劑); 新西蘭批準(zhǔn)

30、 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韓(貝前列素)EMA的CHMP審批獲得正面意見*2013年12月20日獲得EMA的批準(zhǔn)推薦級別推薦級別(證據(jù)級別證據(jù)級別*)FC IIFC IIIFC IVI (A or B)安立生坦安立生坦 波生坦波生坦MacitentanRiociguat 西地那非西地那非他達(dá)拉非他達(dá)拉非安立生坦，波生坦安立生坦，波生坦依前列醇依前列醇 i.v. ,伊洛前列素吸入劑伊洛前列素吸入劑, MacitentanRiociguat, 西地那非西地那非,他達(dá)拉非他達(dá)拉非,曲前列尼爾曲前列尼爾s.c., 吸入劑吸入劑依前列醇依前列醇 i.v.IIa (C)伊洛前列素伊洛前列素i.v

31、. 曲前列尼爾曲前列尼爾 i.v.安立生坦，波生坦安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入劑和伊洛前列素吸入劑和i.v.Macitentan, Riociguat, 西地那非西地那非, 他達(dá)拉非他達(dá)拉非,曲前列尼爾曲前列尼爾 s.c., i.v., 吸入劑吸入劑 IIb (B)貝前列素貝前列素IIb (C)初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.循證醫(yī)學(xué)的治療原則循證醫(yī)學(xué)的治療原則 聯(lián)合治療聯(lián)合治療和干預(yù)措施和干預(yù)措施Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 6

32、2:D60-72.臨床療效不充分臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法序貫聯(lián)合療法 (I-A)ERAs前列腺素類前列腺素類PDE-5i 或或sGCS+獲得批準(zhǔn)的獲得批準(zhǔn)的PAH初始治療藥物初始治療藥物+轉(zhuǎn)診行肺移植轉(zhuǎn)診行肺移植 (I-C)考慮是否適合肺移植考慮是否適合肺移植BAS (IIa-C)最大治療劑量的最大治療劑量的臨床療效不充分臨床療效不充分BAS: 球囊房間隔造口術(shù); ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制劑; sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑 提高療效，降低副作用 序貫聯(lián)合：先用一種藥物，治療不理想，加用另外一種藥物 初始聯(lián)合：在一開始治療時即聯(lián)合使用兩種藥物或兩種

33、以上的藥物 最近發(fā)表的一項包括6項RCT研究共納入858名患者的meta分析顯示，與對照組比較，聯(lián)合治療減少了臨床惡化的風(fēng)險（P=0.023）, 6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。關(guān)于聯(lián)合治療關(guān)于聯(lián)合治療Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVCalcium channel blockersICdICd-ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5 inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalaf

34、ilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGC stimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2 analogsEpoprostenol i.v.e-IAIAIloprost inhaled-IBIIbCIloprost i.v.g-IIaCIIbCTreprostinil s.c.-IBIIbCTreprostinil inhaledg-IBIIbCTreprostinil i.v.f-IIaCIIbCTreprostinil oralg-IIbB-Beraprostg-IIbB-IP receptor agonists Selexipag (ora

35、l)gIBIB-aClass of recommendation; bLevel of evidence; cReference(s) supporting recommendations (not shown); dOnly in responders to acute vasoreactivity tests = class I, for IPAH, HPAH and PAH due to drugs; class IIa, for conditions associated with PAH; eTime to clinical worsening as primary endpoint

36、 in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality; fIn patients not tolerating the subcutaneous form; gThis drug is not approved by the EMA at the time of publication of these guidelines.2015 ESC/ERS guidelines: Updated treatment recommendations for monotherapyGali N, et al. Eur R

37、espir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.2015 ESC/ERS guidelines: Updated recommendations for initial combination therapyMeasure/treatmentClass of recommendation-Level of evidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan + tadalafil*IBIBIIbCOther ERA + PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan

38、 + sildenafil + i.v. epoprostenol-IIaCIIaCBosentan + i.v. epoprostenol-IIaCIIaCOther ERA or PDE-5i + s.c. treprostinilIIbCIIbCOther ERA or PDE-5i + other i.v. prostacyclin analoguesIIbCIIbCERA = endothelin receptor antagonist; i.v. = intravenous; PDE-5i = phosphodiesterase type 5 inhibitor; RCT = ra

39、ndomized control trial; s.c. = subcutaneous; WHO-FC = World Health Organization functional class.*Time to clinical failure as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality (prospectively defined).Gali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur He

40、art J 2016; 37:67-119.2015 ESC/ERS guidelines: Updated recommendations for sequential combination therapyConfidential: for internal training onlyMeasure/treatmentClass of recommendation-Level of evidenceWHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVMacitentan added to sildenafilcIBIBIIaCRiociguat added to bosentanIBI

41、BIIaCSelexipag added to ERA and/or PDE-5i*IBIBIIaCSildenafil added to epoprostenol-I BIIaBTreprostinil inhaled added to sildenafil or bosentanIIaBIIaBIIaCIlloprost inhaled added to bosentanIIbBIIbBIIbCTadalafil added to bosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentan added to sildenafilIIbCIIbCIIbCBosentan added to

42、 eoporostenol-IIbCIIbCBosentan added to sildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafil added to bosentanIIbCIIbCIIbCOther double combinationsIIbCIIbCIIbCOther triple combinationsIIbCIIbCIIbCRiociguat added to sildenafil or other PDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA = European Medicines Agency; ERA = endothelin receptor antagoni

43、st; PDE-5i = phosphodiesterase type 5 inhibitor; RCT = randomized control trial; WHO-FC = World Health Organization functional class.*Time to clinical worsening as primary endpoint in RCTs or drugs with demonstrated reduction in all-cause mortality (prospectively defined).*This drug was not approved

44、 by the EMA at the time of publication of these guidelines.Gali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.提高治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)提高治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.變量變量推薦值推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流動力學(xué)右室功能正?；?(RAP 2.5 to 3.0 l/min/m2)6MWD 3

45、80 to 440 m;（對于較年輕的病人可能還不夠積極）CPET峰值O2 15 ml/min/kg和 EqCO2 45 l/min/l/minBNP水平正常沒有哪個指標(biāo)可以完全單獨作為可靠的預(yù)后指標(biāo), 需要綜合考慮多個指標(biāo)，才能得出關(guān)于長期結(jié)局的可靠預(yù)測6MWD: 6分鐘步行距離; BNP: 腦鈉肽; CI: 心臟指數(shù); CMR: 心臟核磁共振; CPET: 心肺運動功能檢查; EqCO2: CO2通氣當(dāng)量 ; FC: 功能分級; RAP: 右房壓; RV: 右心室PAH的難治病例的綜合管理的難治病例的綜合管理 嚴(yán)重PAH: 由于嚴(yán)重PAH患者的預(yù)后很差，所以采取靶向治療策略是必要的 對于F

46、C III/IV的患者，可進(jìn)行初始聯(lián)合治療 對于內(nèi)科治療的療效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一個重要的治療選擇 對于等待肺移植的患者，應(yīng)考慮過渡性治療手段，如房間隔造口術(shù)PAH患者的妊娠: PAH患者妊娠后的母親死亡率仍很高 推薦意見是：PAH患者應(yīng)避免妊娠FC：功能分級Humbert M, et al. Circulation 2010; 122:156-63.FC III和和IV級級PAH患者的生存率很差患者的生存率很差特發(fā)性、遺傳性和食欲抑制劑相關(guān)性PAH患者的生存率生存率(%) 1008060402001202436時間(月)FC IIFC IVFC III風(fēng)險患者數(shù)：12151923

47、2426273748707986888976911101317FC；功能分級Barst RJ, et al. N Engl J Med 1996; 334:296-301.依前列醇依前列醇i.v.對嚴(yán)重對嚴(yán)重PAH患者的生存率有益患者的生存率有益生存率(%)時間 (周)傳統(tǒng)療法傳統(tǒng)療法 (n = 40)024681012020406080100依前列醇依前列醇 (n = 41)p 0.003FC IV級級PAH患者采取初始聯(lián)合治療的潛在作用患者采取初始聯(lián)合治療的潛在作用Kemp K, et al. J Heart Lung Transplant 2012; 31:150-8.基線基線第4個月第4個月依前列醇+ 波生坦 (n = 23)依前