六味地黃丸(小蜜丸)工藝驗證

1、制藥廠 文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 起草：年月日審核：年月日批準：年月日頒發(fā)部門質量管理部生效日期年 月 日分發(fā)部門質保中心、工程設備部、生產部、質檢中心。目 的：考察產品工藝規(guī)程設計科學性，根據(jù)驗證過程和驗證結果確認或調整工藝條件及參數(shù)，修改完善工藝規(guī)程和操作規(guī)程，使之切實可行。保證設定工藝在現(xiàn)有條件下能夠生產出質量穩(wěn)定、符合質量標準的產品。范 圍：六味地黃丸（小蜜丸）的生產工藝驗證。責 任：驗證小組負責人及驗證小組成員。內容：一、驗證方案1、驗證小組職責分工所在部門姓名職責范圍生產部工藝及技術問題工程設備部設備檢查質保中心生產監(jiān)控質檢中心質量檢測2、驗證目的：2.1根

2、據(jù)驗證過程及三批產品的驗證結果，確認和調整工藝條件及參數(shù)。2.2修改完善工藝規(guī)程和操作規(guī)程，使之切實可行，作為商業(yè)化生產的依據(jù)。3、驗證結果判定：3.1三批全部合格，且三批產品中工藝參數(shù)及收率數(shù)據(jù)相對均一，宣布本次驗證成功。3.2如一批不合格，應增加兩個批次驗證，如有兩批不合格，宣布本次驗證失敗。必須重新進行驗證。4、產品處方熟 地 黃 160g茯 苓 60g山茱萸（制） 80g 澤 瀉 60g牡 丹 皮 60g 山 藥 80g 擴大處方量的600倍 5、工藝簡介主料及輔料按生產操作規(guī)程要求進行粉碎過篩后混勻滅菌，使用槽型混合機合坨，制丸機制丸后用熱風循環(huán)式烘箱干燥，干燥好的藥丸在包衣鍋中加適

3、宜輔料打光后分裝。6、設備/系統(tǒng)描述文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 設備名稱型號設備編號設備驗證編號粉碎機組ZFK-1S-05-001高頻中藥食品滅菌機SHT-MJ20-2制丸機YUJ-17A糖衣機BQ-1000糖衣機BQ-1000熱風循環(huán)烘箱RXH27B電子稱混合機V 型7、工藝流程圖中藥材飲用水凈藥材蜂 蜜制 丸揀 選配 料煉 蜜粉 碎干 燥清 洗混 合打 光二級反滲透滅 菌干 燥內包材內 包純化水原料暫存間檢 驗外包裝凈藥庫成品庫質量監(jiān)控點 一般生產區(qū) 30萬級潔凈區(qū)文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 8、驗證方法8.1從倉庫領取的原輔料進行粉碎前，質檢中

4、心需對原輔料進行檢驗，合格后方可放行。原輔料名稱質量標準檢驗報告單編號其他檢查人/日期熟地黃ZL-JS-201-01山茱萸（制）ZL-JS-202-01牡丹皮ZL-JS-203-01山藥ZL-JS-204-01茯苓ZL-JS-205-01澤瀉ZL-JS-206-01蜂蜜ZL-JS-304-01文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 8.2 混合8.2.1 試驗條件的設計：混合時間設為25min、30min、35min，每次取樣5個點。8.2.2 評估項目：含量均勻度、色澤均勻度8.2.3 取樣平面示意圖。8.3 滅菌8.3.1試驗條件的設計：滅菌時間20min后，取樣5個點。8.3.

5、2 評估項目：微生物限度檢查。8.3.3取樣平面示意圖8.4 合藥8.4.1 試驗條件的設計：合藥時間設為10min、15min、20min，每次取樣3個點。8.4.2評估項目：含量均勻度、軟硬度、色澤均勻度。8.5 制丸8.5.1 試驗條件的設計：每15min檢查一次丸重，每次取樣丸，檢查外觀、丸重差異。8.5.2 評估項目：外觀、丸重差異、均值。8.6 干燥8.8.1 試驗條件的設計：干燥時間在100min、120min、140min，每次在3個不同點取樣合為1個樣。8.8.2 評估項目：水分、外觀。8.7 打光8.7.1 試驗條件的設計：按丸劑打光崗位操作規(guī)程正常生產，待出合格的藥丸后，

6、在3個不同的地方取藥丸后，匯集成一個樣。8.7.2評估項目：水分、打光丸規(guī)格、丸重差異、外觀、溶散時限等。8.8 內包8.8.1試驗條件的設計：每30min取樣一次，每次取樣10個點，直至240分鐘。8.8.2評估項目：外觀、密封性、裝量差異。8.8.3按包裝操作規(guī)程操作，質量應符合相關SOP要求，具體接收標準應根據(jù)產品質量標準、中控標準判斷。8.9外包8.9.1試驗條件的設計：按B、M、E三點取樣，每批取3次樣，每次取2箱。8.9.2評估項目：包裝質量、裝量。8.9.3判定：按外包裝崗位操作規(guī)程正常生產，產品質量應符合相關要求，具體接收標準應根據(jù)成品內控質量標準判斷。8.10 取樣計劃和記錄

7、8.10.1取樣計劃：取樣時間；取樣點；取樣量；取樣編號。8.10.2設計取樣記錄表格。8.11相關文件8.11.1生產操作規(guī)程及附表。8.11.2包裝操作規(guī)程。8.11.3成品內控質量標準及分析方法。8.11.4中間產品質量標準及分析方法。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 8.11.5中國藥典2000年版。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 9、驗證報告根據(jù)本方案進行驗證，在驗證活動完成后整理收集有關數(shù)據(jù)，提出總結報告，表示驗證活動符合驗證方案中各項要求。10、結論及批準根據(jù)驗證報告和數(shù)具相關人員進行認真審閱，做出結論，報相關部門主管批準，至此驗證活動即告完成，

8、驗證報告結論和建議均獲批準。11、驗證證書的頒發(fā)。12、會簽：13、方案批準：批準人： 日期： 年 月 日文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 二、驗證實施：驗證內容：一、 驗證人員：部 門職 務簽 名日 期二、驗證計劃：混合：滅菌：合藥：制丸：干燥：打光：內包：外包：II 、驗證實施：一、生產工藝流程及說明1、 主配方1.1粉碎：熟 地 黃 160g茯 苓 60g山茱萸（制） 80g澤 瀉 60g牡 丹 皮 60g山 藥 80g合計500g，粉碎成細粉80100目（收率85.090.0%）1.2制劑處方：六味地黃丸細粉 100g 蜂 蜜 80g110g 酒 精 適量 混合均勻，制

9、成小蜜丸，即得。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 1.3生產批量：擴大處方量的600倍。生產約6650袋。2、工藝過程及說明2.1工藝過程2.1.1凈制：將以上六味分別揀選、清洗、烘干。2.1.2粉碎：已烘干的凈藥材按處方量配料，混合均勻，粉碎。2.1.3混合：將粉碎好的藥材細粉置于混合機內混合均勻。1.1. 4滅菌：將混合好的細粉置于SHT-MJ20-2高頻中藥食品滅菌機內，滅菌20min。 2.1.5合藥：將滅菌的細粉每20Kg置于槽型混合機內，與蜂蜜1：0.8混合均勻。2.1.6制丸：將軟材置于制丸機內制丸。2.1.7干燥：將素丸至熱風循環(huán)烘箱中干燥。2.1.8打光：將干

10、燥好的素丸置包衣鍋內加入適當?shù)妮o料打光。2.1.9內包：將合格的丸粒，依次置藥用塑料袋內，每袋90g，控制裝量88.2g91.8g。2.1.10外包：按每袋裝入1鐵盒，放入1張說明書，每1中盒裝10鐵盒，每箱12中盒，放入1張裝箱單粘封，入庫，待檢。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 3.工藝流程圖中藥材飲用水凈藥材蜂 蜜揀 選配 料制 丸煉 蜜清 洗粉 碎干 燥二級反滲透混 合干 燥打 光純化水滅 菌凈藥庫內 包內包材原料暫存間外包裝檢 驗成品庫質量監(jiān)控點一般生產區(qū)30萬級潔凈區(qū) 六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 二、驗證必備條件1、 關鍵設備已做驗證，驗證結果如下：設

11、備名稱驗證結果V型混合機SHT-MT20-2高頻中藥食品滅菌機YUJ-17A制丸機RXH27B熱風循環(huán)式烘箱BQ-1000糖衣鍋BQ-1000糖衣鍋電子秤2、 廠房潔凈度已做驗證。驗證結果 3、 化水系統(tǒng)已作驗證驗證結果 4、 六味地黃丸工藝規(guī)程，相關崗位操作規(guī)程，相關檢驗操作規(guī)程及質量標準。5、 原輔料報告單原輔料名稱檢驗報告單號熟地黃山茱萸牡丹皮茯苓澤瀉山藥蜂蜜6、 包裝材料報告單號包材名稱檢驗單號塑料內袋7、 生產人員健康證及培訓合格上崗證已齊全。三、驗證方法1、按照六味地黃丸工藝規(guī)程、主配方、批記錄及崗位操作規(guī)程的要求，模擬三批，對生產過程的重點工藝條件和參數(shù)進行監(jiān)控、測定、分析、確認

12、，保證工藝過程的可行性及重現(xiàn)性。 2、 生產批量：6650袋。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 3、生產處方原輔料名稱處方量（g）每批用量（）批領料量（）中藥細粉100223.0237.037.0223.0237.0蜂蜜（煉）80170.0210.0178.5220.54、生產操作4.1混合4.1.1操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程、批記錄；藥材細粉混合崗位操作規(guī)程，V型混合機操作規(guī)程及清潔規(guī)程。4.1.2確認：混合時間設為25min、30min、35min，分別對其色澤均勻度和含量均勻度進行監(jiān)測，從而確定混合時間。確認混合時間為： 收 率 4.1.3檢測：在混合時間25

13、min時停機取出物料，按取樣分布圖取樣5個點，每份100g，然后將物料再置入混合機內繼續(xù)混合5分鐘，再按上述取樣方法取樣，以此類推，進行操作和取樣。測定色澤均勻度、含量均勻度。4.1.4記錄品 名：六味地黃丸（小蜜丸） 批 號： 日 期： 測定者： 復核人： 測定項目時間、序號色澤色澤均勻度含量含量均勻度25分鐘1234530分鐘1234535分鐘12345品 名：六味地黃丸（小蜜丸） 批 號： 日 期： 測定者： 復核人： 測定項目時間、序號色澤色澤均勻度含量含量均勻度25分鐘1234530分鐘1234535分鐘12345品 名：六味地黃丸（小蜜丸）批 號： 日 期： 測定者： 復核人：文件

14、名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 測定項目時間、序號色澤色澤均勻度含量含量均勻度25分鐘1234530分鐘1234535分鐘12345結論：驗證小組負責人： 日期： 年 月 日4.2 滅菌崗位4.2.1操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程、批記錄，藥材細粉滅菌崗位操作規(guī)程，SHT-MT20-2高頻中藥食品滅菌機操作規(guī)程及清潔規(guī)程。4.2.2確認：文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 SHT-MT20-2高頻中藥食品滅菌機滅菌效果。4.2.3 檢測：滅菌時間定為20min，滅菌結束后取樣5個點，每份100g，測定微生物限度。4.2.3記錄品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號

15、： 日期： 測定者： 復核人：序號測定項目12345細菌(20000個/g)霉菌(80個/g)大腸桿菌(未檢出)結果判定品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人：序號測定項目12345細菌(20000個/g)霉菌(80個/g)大腸桿菌(未檢出)結果判定品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人：序號測定項目12345細菌(20000個/g)霉菌(80個/g)大腸桿菌(未檢出)結果判定結論：驗證小組負責人： 日期： 年 月 日4.3合藥4.3.1操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程、批記錄；合藥崗位操作規(guī)程，CH-100槽型混合機操作規(guī)程，潔凈區(qū)生產操作區(qū)

16、清潔規(guī)程，CH-100槽型混合機清潔規(guī)程。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 4.3.2確認：槽型混合機轉速。4.3.3 檢測：合藥時間定為10min、15min、20min，每次在3個不同的地方取樣，每份100g，測其色澤均勻度、軟硬度、含量均勻度 。 4.3.4測定記錄品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人： 測定項目時間、序號色澤色澤均勻度軟硬度含量含量均勻度10min123文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 15min12320min123品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人： 測定項目時間、序號色澤色澤均勻度軟

17、硬度含量含量均勻度10min12315min12320min123品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人： 測定項目時間、序號色澤色澤均勻度軟硬度含量含量均勻度10min12315min12320min123文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 結論：驗證小組負責人： 日期： 年 月 日4.4 制丸4.4.1操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程、批記錄；制丸崗位操作規(guī)程，YUJ-17A制丸機操作規(guī)程及清潔規(guī)程，潔凈區(qū)生產操作區(qū)清潔規(guī)程。4.4.2測定：每15分鐘檢查一次丸重差異，每次取樣10丸，檢查外觀、丸重差異、偏差，按取樣操作規(guī)程取樣。 4.4.3記錄品

18、 名：六味地黃丸（小蜜丸） 批 號： 日 期： 測定者： 復核人： 時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘12345678910均值丸重差異平均丸重判定上限下限外觀收率品 名：六味地黃丸（小蜜丸） 批 號： 日 期： 測定者： 復核人：文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘120分鐘12345678910均值丸重差異平均丸重上限下限判定外觀收率品 名：六味地黃丸（小蜜丸） 批 號： 日 期： 測定者： 復核人： 時間樣品15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘75分鐘90分鐘105分鐘1

19、20分鐘12345678910均值丸重差異平均丸重上限下限判定外觀收率結論:驗證小組負責人： 日期： 年 月 日4.5 干燥4.5.1 操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程、批記錄；干燥崗位操作規(guī)程，RXH27B熱風循環(huán)式烘箱操作規(guī)程及清潔規(guī)程，潔凈區(qū)生產操作區(qū)清潔規(guī)程。4.5.2確認：文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 干燥溫度： 4.5.3檢測：干燥時間定為100min、120min、140min，每次在3個不同點取樣合為1個樣，每份取樣100g，測定其水分、外觀。4.5.4記錄品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人： 測定項目時 間外觀水分判定100

20、min120min140min品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人： 測定項目時 間外觀水分判定100min120min140min品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人： 測定項目時 間外觀水分判定100min120min140min結論驗證小組負責人： 日期： 年 月 日4.6 打光4.6.1 操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程，批記錄、丸劑打光崗位操作規(guī)程，BQ-1000型包衣機操作規(guī)程,潔凈區(qū)生產操作區(qū)清潔規(guī)程，潔凈區(qū)暫存間清潔規(guī)程、BY-1000型包衣機清潔規(guī)程。文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 4.6.2 確認：糖漿

21、濃度： 4.6.3 檢測：按丸劑打光崗位操作規(guī)程正常生產，待包出合格的藥丸后，在每個操作工的包衣丸中3個不同地方取樣匯集成一個樣，測定其水分、包衣丸規(guī)格、丸重差異、外觀、溶散時限等。4.8.4 記錄批號操作工含 水量（%）平 均含 水量（%）包衣丸百粒重量（g）百粒重量標準（g）百粒重量差異（g）包 衣丸 規(guī)格（篩號）篩 凈率（%）外觀溶散時限收率 測定人： 復核人：結論：驗證小組負責人： 日期： 年 月 日4.7 內包文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 4.7.1 操作依據(jù)：六味地黃丸（小蜜丸）工藝規(guī)程，批記錄、內包崗位操作規(guī)程，潔凈區(qū)生產操作區(qū)清潔規(guī)程，潔凈區(qū)暫存間清潔規(guī)程。

22、4.7.2 檢測：每30分鐘取樣1次，每次取樣10袋直至240分鐘，測定其外觀、密封性及裝量差異4.7.3記錄品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人：時間（分鐘）測定項目30609012015018021024012345678910均值裝量差異平均裝量上限下限密封性外觀判定收率品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人：文件名稱六味地黃丸（小蜜丸）生產工藝驗證文件編號 時間（分鐘）測定項目30609012015018021024012345678910均值裝量差異平均裝量上限下限密封性外觀判定收率品名：六味地黃丸（小蜜丸） 批號： 日期： 測定者： 復核人：時間（分鐘）測定項目30609012015018021024012345678910均值裝量差異平均裝量上限下限密封性外觀判定收率結論：文件名稱六味地