鐵和鐵調(diào)素在肝纖維化中的作用

1、鐵和鐵調(diào)素在肝纖維化中的作用李艷偉【作者單位】： 422000 邵陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校人體解剖學(xué)教研室(李艷偉，趙晉英) 999077 香港理工大學(xué)應(yīng)用生物和化學(xué)科技學(xué)系（錢忠明）【作者簡介】：李艷偉，男，30歲，講師，碩士研究生，研究方向：腦鐵代謝和神經(jīng)退行性疾病。 趙晉英 錢忠明（邵陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校人體解剖學(xué)教研室 湖南 邵陽 422000）The Role of Iron and Hepcidin in Hepatic fibrosis LI Yan-wei, ZHAO Jin-ying, QIAN Zhong-ming. (Department of anatomy, Shaoyang

2、 Medical College, Shaoyang Hunan 422000)關(guān)鍵詞: 肝纖維化; 肝星狀細(xì)胞; 鐵; 氧化應(yīng)激; 鐵調(diào)素Key words: Hepatic fibrosis; Hepatic stellate cell; Iron; Oxidative stress; Hepcidin肝纖維化(hepatic fibrosis)是由各種病原微生物、機(jī)械因素和毒性物質(zhì)損傷肝臟所引起的，以細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過量沉積為病理特征的，一種機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)愈合的反應(yīng)。肝纖維化不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，能夠引起慢性肝臟損傷的疾病基本上均伴有不同程度的肝

3、纖維化，大致可分為感染性（病毒性肝炎等）、先天性代謝缺陷（血色病等）、化學(xué)代謝缺陷（慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病）等。如果各種損傷因素持續(xù)存在，纖維化程度逐漸加重，最終可引起肝臟硬化，出現(xiàn)肝衰竭和死亡。肝纖維化是多種因素相互作用的結(jié)果，目前其機(jī)制尚未完全闡明。近年來的研究表明，各種導(dǎo)致肝纖維化的慢性肝病均與肝臟鐵代謝紊亂有關(guān)，肝臟過多的鐵沉積在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。尤其是鐵的負(fù)性調(diào)節(jié)激素鐵調(diào)素（hepcidin, Hepc）發(fā)現(xiàn)以來，研究證實(shí)各種導(dǎo)致肝纖維化的慢性肝病鐵代謝紊亂的發(fā)生與Hepc的減少密切相關(guān)。因此，本文主要論述鐵和鐵調(diào)素在肝纖維的中作用。1. 肝纖維化病理過

4、程正常肝臟ECM的沉積和降解處于一個(gè)動態(tài)平衡，其數(shù)量或性狀的改變與纖維化緊密相關(guān)。金屬蛋白酶組織抑制劑表達(dá)增高、原纖維蛋白1和3、膠原蛋白4、纖連蛋白、彈力蛋白和層粘連蛋白等各種組成成分增多均可導(dǎo)致肝纖維化1。位于肝細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間（Disse間隙）的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)是ECM的主要來源。正常情況下，HSC是肝臟脂滴及維生素A貯存場所，處于靜息狀態(tài)。在各種慢性肝損傷因素的作用下，HSC可活化，通過基因表達(dá)與表型的改變，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂惺湛s性、高增殖性、炎癥性和成纖維性的肌成纖維細(xì)胞2。轉(zhuǎn)化后的HSC可表達(dá)大量肌(原)性的標(biāo)志物1（包括：-平滑肌肌動蛋

5、白(SMA)、c-myb 和肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2）、神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白以及各種神經(jīng)遞質(zhì)的受體等3。HSC一旦激活也可不斷分泌轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF1）等起到自身激活的作用，使這個(gè)過程持續(xù)下去。總之，肝纖維化是許多肝臟病變最終的共同結(jié)局，而HSC激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)和共同通路。目前認(rèn)為鐵沉積在HSC激活，進(jìn)而導(dǎo)致多種慢性肝?。òㄟz傳性血色素病，非酒精性脂肪肝、酒精性肝病和慢性丙型肝炎等）的纖維化過程中發(fā)揮重要作用。2. 鐵沉積在多種肝纖維化疾病中的作用2.1 遺傳性血色素病遺傳性血色素病(hereditary hemochromatosis，HH)是一種常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為十二

6、指腸持續(xù)過度吸收鐵，引起高鐵血癥，肝、脾等多器官組織鐵沉積，以及由此導(dǎo)致的多器官功能障礙和衰竭。目前根據(jù)HH患者突變基因的不同，將其分為HH-種亞型4，臨床上指的一般是HH型，主要是由于血色病基因(hemochromatosis gene，HFE)突變引起。HH患者肝臟鐵超載的發(fā)生是一個(gè)長期的過程，往往不伴有肝臟炎癥反應(yīng)和血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）的異常升高。當(dāng)HH患者肝臟鐵含量超過60mol/g（干重）時(shí)，HSC就開始激活，表現(xiàn)為SMA的表達(dá)，而鐵含量達(dá)到250 mol/g（干重）時(shí)，就可表現(xiàn)為肝纖維化5。開始鐵主要沉積在Rappaport 1區(qū)的肝細(xì)胞內(nèi)，而后發(fā)展到2區(qū)和3區(qū)。在疾病后期

7、枯否氏細(xì)胞（Kupffer's cells，KC）中也出現(xiàn)了鐵沉積，且這種病人也極易發(fā)展成肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。盡管肝纖維化是否可以逆轉(zhuǎn)仍無定論，但治療HH的鐵過載時(shí)，靜脈切開放血療法應(yīng)用非常廣泛，而且對于減輕HH時(shí)肝臟纖維化有效6。2.2 非酒精性脂肪肝 高能量攝入和久坐的生活方式可引起高體重或肥胖的發(fā)生，肥胖以最為普遍的肝病形式非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的形式損害肝臟，這種狀態(tài)可持續(xù)存在而沒有其它病理表現(xiàn)。另一種損害形式是非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic

8、Steatohepatitis ,NASH)，這是一種更為高級的NAFLD形式，被稱為是對肝臟損害的“二次打擊”?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷與脂肪變性在二次打擊中協(xié)同發(fā)揮作用，并促進(jìn)了NASH脂肪變性的進(jìn)一步惡化7。研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體鐵增高時(shí)，無論是否對肝臟造成損害，但肯定伴有胰島素抵抗現(xiàn)象。胰島素抵抗將會引起肝臟甘油三酯的積聚，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。另有一些研究顯示，去鐵療法可以降低NAFLD患者血清轉(zhuǎn)氨酶，改善胰島素抵抗現(xiàn)象，從而阻止其肝纖維化的發(fā)生。2.3 酒精性肝病常年高酒精攝入可引起酒精性肝?。╝lcoholic liver disease, ALD），而有30%的

9、高酒精攝入者會發(fā)展為肝纖維化7?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為鐵是ALD發(fā)展為肝纖維化的重要因素。研究顯示，在ALD前驅(qū)期有29%患者肝臟鐵含量升高，而病情進(jìn)展到纖維化時(shí)，有57%的患者肝臟鐵明顯升高（>25mol/g）。Brittenham等8研究顯示在許多方面酒精可促進(jìn)機(jī)體對鐵的吸收，另外Bridl等9研究也發(fā)現(xiàn)酒精可以干擾白介素6（IL-6）對Hepc的調(diào)節(jié)作用，使Hepc表達(dá)降低，從而使機(jī)體鐵的攝入增加引起鐵過載。2.4 慢性丙型肝炎 早在1992年，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒（HCV）感染與血清鐵、鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度之間也有著相關(guān)性10，研究發(fā)現(xiàn)有部分丙型肝炎病毒感染患者肝臟鐵含升高，鐵主要

10、沉積在肝細(xì)胞、竇狀隙細(xì)胞和肝門附近的間質(zhì)細(xì)胞，而肝門附近間質(zhì)細(xì)胞的鐵沉積與肝臟炎癥及纖維化密切相關(guān)。Martinelli等11的研究顯示：肝臟鐵含量升高和HSC的激活數(shù)量明顯有關(guān)。Rigamonti等12也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，認(rèn)為鐵對于HSC的激活和肝纖維化至關(guān)重要。另外，Di Bona等13的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鐵還與丙型肝炎時(shí)干擾素的反應(yīng)缺失有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)干擾素可以誘導(dǎo)STAT-1和2的磷酸化，使抗病毒蛋白MxA和干擾素調(diào)節(jié)因子9表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮抗病毒作用，但是鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以破壞干擾素的這種作用，使得干擾素的抗病毒作用缺失。日本學(xué)者Fujita等長期致力于研究慢性丙型肝炎與肝臟鐵沉積的關(guān)系，他們的研

11、究顯示慢性丙型肝炎患者肝臟鐵沉積所引起的氧化應(yīng)激損傷在肝纖維化中起作用。慢性丙型肝炎患者DNA氧化應(yīng)激指標(biāo)明顯升高，而患者DNA損傷的主要原因可能來自于過多的鐵沉積，這正是慢性丙型肝炎容易轉(zhuǎn)化為肝癌的原因14。他們采用間斷靜脈放血使機(jī)體損失血液的同時(shí)，減少機(jī)體鐵含量，可以治療慢性丙型肝炎，延緩疾病的進(jìn)展15。Kaito等16和Yano等17的研究也證實(shí)持續(xù)放血療法使患者處于幾乎缺鐵狀態(tài)可以抑制患者肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化。另外，放血療法也用來聯(lián)合干擾素，增強(qiáng)其對慢性丙型肝炎的療效。3 鐵參與肝纖維化過程的分子機(jī)制3.1 鐵誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生自由基損傷關(guān)鍵性的生物大分子在肝細(xì)胞和KC內(nèi)，鐵通過Fent

12、on反應(yīng)可以與活性氧（ROS）、超氧陰離子（O2）和過氧化氫（H2O2）等反應(yīng)生成羥自由基（OH）。另外，鐵也可以催化過(氧化)亞硝酸鹽(ONOO-)生成NO2+。由于細(xì)胞膜脂質(zhì)中多聚不飽和脂肪酸含有雙鍵，因而容易受到NO2+和OH引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的損害。另外，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)也可以增加微粒體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等多種細(xì)胞器膜的脆性，最終影響細(xì)胞的功能。線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)后，膜通透性增加，電化學(xué)梯度丟失，從而引起促凋亡的細(xì)胞色素釋放。同時(shí)線粒體受損后可促進(jìn)更多ROS的產(chǎn)生，引起細(xì)胞損傷和激活凋亡信號通路18。另外，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的副產(chǎn)物也可以與DNA的堿基、蛋白質(zhì)中賴氨酸和組氨酸的氨基(

13、-NH2)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而破壞DNA和蛋白質(zhì)。3.2 鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激促進(jìn)死亡基因的表達(dá)研究顯示鐵和鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷可以分別通過NFB和AP-1途徑激活細(xì)胞凋亡和壞死的發(fā)生18。NFB可促進(jìn)細(xì)胞毒性物質(zhì)、促炎因子和成纖維因子（TNF, IL-6, MIP-1）的合成與釋放，改變肝細(xì)胞和KC的功能，激活HSC。AP-1轉(zhuǎn)錄因子也可以調(diào)節(jié)HSC表達(dá)膠原蛋白原1。另外，AP-1和NFB依賴的基因產(chǎn)物也參與了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡19。3.3 鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)激活HSC鐵誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷所產(chǎn)生的可溶性因子如：TGF-/1、TNF、MIP-1、IL-6等可以激活HSC20。HSC在鐵含量高的肝細(xì)

14、胞培養(yǎng)液中培養(yǎng)，則高表達(dá)兩種纖維化標(biāo)志物：型膠原和SMA21。HSC與高表達(dá)CYP2E1的肝細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，HSC膠原表達(dá)上調(diào)，在有鐵的參與時(shí)，這種作用更為明顯；而給予抗氧化應(yīng)激藥物后，這種作用受到了抑制。這證實(shí)鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)上調(diào)HSC的促纖維化基因的表達(dá)。另外，一些含鐵蛋白來源的鐵也可以激活HSC, Tsukamoto等22的研究發(fā)現(xiàn)血紅素來源的鐵可以促進(jìn)肝臟巨噬細(xì)胞NFB的激活，使得致炎因子TNF和MIP-1基因表達(dá)增多。而TNF可以促進(jìn)KC激活，且抑制HSC凋亡，導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。激活的HSC可表達(dá)一種特殊的H-鐵蛋白受體，Ruddell等23的研究證實(shí)鐵蛋白結(jié)合H-鐵蛋白受體后可

15、通過PKC依賴的途徑上調(diào)激活HSC的基因表達(dá)SMA。另外，激活的HSC也可表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后可以升高SMA和膠原蛋白1的表達(dá)24。然而HSC在靜息期并不表達(dá)有轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白受體，所以這僅僅是HSC激活的一小部分原因。事實(shí)上鐵催化肝細(xì)胞和KC產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是HSC激活、肝纖維化進(jìn)展惡化的主要原因。3.4 鐵和其他氧化損傷相關(guān)分子在肝纖維化中的協(xié)同作用鐵在毒性物質(zhì)ROS的生成中發(fā)揮主要作用，而細(xì)胞內(nèi)諸如H2O2和不飽和脂肪酸等分子也能影響氧化應(yīng)激反應(yīng)和纖維化的程度。實(shí)際上一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鐵和酒精、脂肪變性、HCV等聯(lián)合作用加重了肝臟的受損程度。Tsukamoto25發(fā)現(xiàn)在

16、飲食中添加酒精和鐵的大鼠，其肝臟MDA和4HNE含量、血漿ALT及AST含量均明顯高于僅添加酒精組的大鼠，且前者肝組織HSC中膠原蛋白原1和TGF- mRNA表達(dá)均升高。Kato等26研究發(fā)現(xiàn)酒精處理過的肝細(xì)胞CYP2E1的表達(dá)上調(diào)，CYP2E1可催化更多的ROS產(chǎn)生，從而加重鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。同樣，細(xì)胞內(nèi)過多的脂肪酸也可以加強(qiáng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而加重氧化應(yīng)激損傷。Okuda M27的研究顯示HCV感染可以上調(diào)細(xì)胞內(nèi)ROS，加重脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。HCV的核心蛋白可促進(jìn)線粒體對Ca2+的攝入，損害內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，促進(jìn)Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體的轉(zhuǎn)移，而過度表達(dá)丙肝核心蛋白的小鼠，鐵超載可加重線粒體功能紊亂，

17、使得其轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┑奈ｋU(xiǎn)性也明顯增加28。 4. 鐵穩(wěn)態(tài)與鐵調(diào)素鐵在機(jī)體發(fā)揮著重要的功能，因此鐵穩(wěn)態(tài)的維持對機(jī)體至關(guān)重要。生理狀態(tài)下，人體缺乏有效的排泄鐵的途徑，所以，鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過調(diào)節(jié)腸道的鐵吸收和儲鐵器官的鐵釋放來完成。鐵缺乏時(shí)，機(jī)體可以增加小腸鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵釋放；反之則鐵吸收和釋放就會減少。由于鐵的吸收、儲存和利用部位相距較遠(yuǎn)，因此人們推測，機(jī)體存在調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的類似激素樣物質(zhì)，這種物質(zhì)能在肝臟、小腸、網(wǎng)織紅細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)之間傳遞有關(guān)鐵調(diào)節(jié)的信號。2001年，兩個(gè)著名實(shí)驗(yàn)室29,30同時(shí)發(fā)現(xiàn)Hepc可能就是研究者們長久以來尋找的調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要激素。Hepc 主要由肝臟產(chǎn)生，目

18、前已證實(shí)Hepc可與十二指腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Ferroportin1，F(xiàn)P1）結(jié)合，誘導(dǎo)FP1內(nèi)吞并降解，從而減少十二指腸鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵釋放，降低血清鐵含量，最終降低機(jī)體鐵水平31。另外Hepc對腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及骨髓的其它鐵攝入蛋白以及鐵輸出蛋白表達(dá)也有調(diào)節(jié)作用32。Hepc在機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮著重要的作用，而Hepc的異常往往導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生，尤其是在一些鐵沉積疾病和肝纖維化疾病中扮演了重要的角色。5鐵調(diào)素在慢性肝病中的作用5.1 遺傳性血色素病與鐵調(diào)素大多數(shù)HH屬于HH1，是由于HFE的純合錯(cuò)義突變C282Y所致，將C282Y突變基因敲入或HFE基因

19、敲除均能導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)HH。HFE突變?nèi)绾螌?dǎo)致HH，尚不清楚，但近來的研究發(fā)現(xiàn)似乎與Hepc有關(guān)。Merryweather-Clarke等33報(bào)道HFE基因敲除所致HH小鼠，肝細(xì)胞Hepc mRNA水平降低；由HFE突變引起的HH患者，肝組織Hepc mRNA、血液和尿液Hepc水平也是降低的，而且發(fā)現(xiàn)Hepc降低程度還與HH表型的嚴(yán)重程度相關(guān)；Nicolas等34研究又發(fā)現(xiàn)Hepc的缺陷大大加重Hfe-/-小鼠的鐵負(fù)荷；而轉(zhuǎn)染Hepc基因的Hfe-/-小鼠，Hepc組成性表達(dá)確實(shí)能防止Hfe-/-小鼠的鐵超負(fù)荷。此外，Jacolot等35從392個(gè)HFE C282Y純合子突變的HH 患者中發(fā)現(xiàn)

20、5例Hepc基因雜合突變，而這5例患者鐵指標(biāo)是這群人中最高的，同時(shí)他們還在31個(gè)最多只有1個(gè)染色體存在HFE突變的人中鑒定出4例HH患者，而這4人都帶有Hepc基因雜合突變。因此認(rèn)為單純HFE的突變不能導(dǎo)致HH，而必須通過Hepc的作用。青少年血色素?。↗uvenile hemochromatosis, JH）是一種罕見的比HH更為嚴(yán)重的血色素病，發(fā)病早，且進(jìn)展迅速，JH病例均與染色體lq21上的HJV（hemojuvelin）基因突變有關(guān)，雖然HJV功能不是很清楚，但研究顯示受累個(gè)體尿液Hepc水平是降低的36。報(bào)道顯示在兩例JH家族中有Hepc基因純合突變(93delC和166C-T)，另

21、一例JH患者存在一新的Hepc基因純合突變(C70R)37。目前已確定人Hepc基因純合突變能導(dǎo)致JH，并把該型JH命名為血色素沉著病HFE2B型，而由HJV突變所致的JH命名為血色素沉著病HFE2A型，推測Hepc同樣在HFE2A型JH的發(fā)病扮演重要角色。5.2 非遺傳性慢性肝病與鐵調(diào)素酒精性肝病、慢性丙型肝炎等非遺傳性慢性肝病肝臟鐵沉積的原因一直不清，自從發(fā)現(xiàn)Hepc以來，似乎找到了其發(fā)病的根源所在。Harrison-Findik等38的研究表明過量飲酒可下調(diào)Hepc轉(zhuǎn)錄，使十二指腸鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致腸道鐵吸收，這可能正是其肝臟鐵沉積的原因。Pro-Hepc是由肝臟產(chǎn)生的Hepc的前

22、體蛋白，檢測血液pro-Hepc的含量可以反應(yīng)肝臟Hepc的多少。Nagashima等39研究發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者血清pro-Hepc濃度明顯下降，在肝硬化病人中更為顯著，并且與血清鐵蛋白、肝臟鐵含量呈負(fù)相關(guān)，因此肝臟Hepc表達(dá)紊亂在慢性丙型肝炎患者肝鐵沉積最終導(dǎo)致的肝纖維化發(fā)病中起著重要的作用。Fujita等40的研究證實(shí)慢性丙型肝炎患者肝臟Hepc mRNA含量明顯降低，并且與肝臟鐵含量呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為Hepc的下調(diào)正是其肝臟鐵沉積的原因。6. 總結(jié)和展望綜上所述，肝纖維的發(fā)病與肝臟過多的鐵沉積和Hepc缺乏有關(guān)，鐵通過催化具有高反應(yīng)破壞性ROS的生成，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)破壞細(xì)胞中脂質(zhì)

23、、DNA和蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡和壞死，激活HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，分泌各種導(dǎo)致纖維化的成份，在肝纖維化發(fā)病過程中起了重要的作用。而多種慢性肝纖維化疾病肝臟鐵沉積的原因與Hepc的表達(dá)減少有關(guān)。因此，補(bǔ)充外源性Hepc來彌補(bǔ)患者體內(nèi)Hepc的不足，可能降低這些患者的肝臟鐵含量，延緩疾病的發(fā)展及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前尚未見國內(nèi)外有此類研究和報(bào)道，但可以預(yù)測Hepc在這些伴有鐵沉積的肝臟慢性疾病中的應(yīng)用，將會使此類疾病的療效得到很大的改善。Hepc作為鐵負(fù)性調(diào)節(jié)激素，用于治療鐵過載疾病及肝纖維化具有重要的價(jià)值。參考文獻(xiàn)：1 Bataller R, Brenner DA. Liver fi bro

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