人衛(wèi)版藥理,氨基糖苷藥物

1、糖肽類、氨基糖苷類與糖肽類、氨基糖苷類與多粘菌素類多粘菌素類鄭鄭 州州 大大 學學王王 淙淙 一、糖肽類抗生素一、糖肽類抗生素萬古霉素萬古霉素 去甲萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧替考拉寧泰拉萬星泰拉萬星萬古霉素和去甲萬古霉素萬古霉素和去甲萬古霉素 二者化學結構、作用機制、抗菌譜和排二者化學結構、作用機制、抗菌譜和排泄途徑均相似泄途徑均相似抗菌機制：抗菌機制： 繁殖期殺菌劑。繁殖期殺菌劑。作用于細胞壁合成的早作用于細胞壁合成的早期階段，與細胞壁粘肽前體側鏈形成復合物，期階段，與細胞壁粘肽前體側鏈形成復合物，阻礙細胞壁合成阻礙細胞壁合成N-N-乙酰胞壁酸前體乙酰胞壁酸前體 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁

2、酸 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直鏈十肽直鏈十肽 粘肽粘肽 五肽復合物五肽復合物 脂載體脂載體 二糖復合物二糖復合物環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸 磷霉素磷霉素萬古霉素萬古霉素 桿菌肽桿菌肽 - -內酰胺類內酰胺類 胞漿內胞漿內 胞漿膜胞漿膜 細胞膜外細胞膜外體內過程：體內過程：口服不吸收。分布廣不易透過血口服不吸收。分布廣不易透過血腦屏障。不易產生耐藥性?？咕饔脮r間依腦屏障。不易產生耐藥性。抗菌作用時間依賴性，賴性，PAE PAE 抗菌譜：抗菌譜：1.G+1.G+菌作用強：菌作用強：對多種抗生素耐藥的金葡菌對多種抗生素耐藥的金葡菌（包括（包括MRSAMR

3、SA）、表皮球菌、鏈球菌）、表皮球菌、鏈球菌2.2.厭氧菌和厭氧菌和G-G-無效無效臨床應用：臨床應用：1 1. .用于耐藥金葡菌的嚴重感染。用于耐藥金葡菌的嚴重感染。 - -內酰胺過敏者內酰胺過敏者2.2.假膜性腸炎。假膜性腸炎。 不良反應：不良反應： 毒性反應大。耳腎毒性、靜脈炎、過毒性反應大。耳腎毒性、靜脈炎、過敏反應（紅人綜合征）敏反應（紅人綜合征）假膜性腸炎 假膜性腸炎是一種急性腸道炎癥，因在假膜性腸炎是一種急性腸道炎癥，因在小小腸或腸或結腸結腸的壞死黏膜表面覆有一層假膜，的壞死黏膜表面覆有一層假膜， 難辨難辨梭狀芽孢桿菌梭狀芽孢桿菌， 長期使用大量長期使用大量抗生素抗生素，能抑制腸

4、道內各類，能抑制腸道內各類細菌的生長，細菌的生長，梭狀芽孢桿菌梭狀芽孢桿菌迅速繁殖，迅速繁殖，產產生大量的外毒素，生大量的外毒素，引起黏膜壞死、滲出性引起黏膜壞死、滲出性炎癥伴假膜形成。炎癥伴假膜形成。 替考拉寧（壁霉素）替考拉寧（壁霉素）分子結構，抗菌譜，抗菌活性，作用機分子結構，抗菌譜，抗菌活性，作用機制與萬古霉素似。制與萬古霉素似。 不良反應率明顯低于萬古霉素。與萬古不良反應率明顯低于萬古霉素。與萬古霉素有交叉過敏，耳毒性少見。霉素有交叉過敏，耳毒性少見。不易產生耐藥性不易產生耐藥性達托霉素達托霉素肽內酯化合物肽內酯化合物快速殺菌劑快速殺菌劑 具具PAEPAEG+G+效果好，尤其對甲氧西

5、林敏感或耐藥金效果好，尤其對甲氧西林敏感或耐藥金葡菌引起的皮膚感染及心內膜炎；對葡菌引起的皮膚感染及心內膜炎；對G-G-天天然耐藥然耐藥不良：注射點局部反應及胃腸道反應。不良：注射點局部反應及胃腸道反應。磷霉素磷霉素阻止細菌細胞壁粘肽合成第一步，無交叉阻止細菌細胞壁粘肽合成第一步，無交叉耐藥和交叉過敏耐藥和交叉過敏快速殺菌劑，抗菌譜廣，快速殺菌劑，抗菌譜廣，G+G+、G-G-，作用弱，作用弱于青霉素和頭孢菌素于青霉素和頭孢菌素與內酰胺類、氨基糖苷和喹諾酮連用有協(xié)與內酰胺類、氨基糖苷和喹諾酮連用有協(xié)同作用。同作用?？诜蜢o脈注射，分布廣，可透血腦屏障口服或靜脈注射，分布廣，可透血腦屏障輕中度感染

6、，與其他聯(lián)用治療重度感染輕中度感染，與其他聯(lián)用治療重度感染N-N-乙酰胞壁酸前體乙酰胞壁酸前體 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直鏈十肽直鏈十肽 粘肽粘肽 五肽復合物五肽復合物 脂載體脂載體 二糖復合物二糖復合物環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸 磷霉素磷霉素萬古霉素萬古霉素 桿菌肽桿菌肽 - -內酰胺類內酰胺類 胞漿內胞漿內 胞漿膜胞漿膜 細胞膜外細胞膜外第二節(jié)第二節(jié) 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 Aminoglycoside Antibiotics 內容提要：內容提要：1.1.分類分類2.2.共同特點：結構、抗菌作用及機制、共同

7、特點：結構、抗菌作用及機制、抗菌特點、耐藥機制、體內過程、不抗菌特點、耐藥機制、體內過程、不良反應及防治良反應及防治3.3.代表藥：鏈霉素、慶大霉素、卡那代表藥：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素等霉素、妥布霉素等天然天然氨基苷類氨基苷類鏈霉素鏈霉素(s(streptomycin) ) 慶大霉素慶大霉素( (gentamicin) )卡那霉素卡那霉素( (kanamycin) ) 妥布霉素妥布霉素( (tobramycin) ) 西索米星西索米星( (sisomicin) ) 新霉素新霉素(neomycin)(neomycin) 小諾米星小諾米星( (micronomicin) ) 大觀霉素

8、大觀霉素( (spectinomycin) )人工半合成氨基苷類人工半合成氨基苷類阿米卡星阿米卡星(amikacin) 奈替米星奈替米星(netilmicin)一一. .分類分類二二. .氨基糖苷類抗生素的共性氨基糖苷類抗生素的共性1.化學結構：化學結構： 由糖苷鍵把氨基醇環(huán)和氨基糖分子連由糖苷鍵把氨基醇環(huán)和氨基糖分子連接而成接而成, ,堿性堿性, ,易溶于水易溶于水, ,性質穩(wěn)定（除鏈性質穩(wěn)定（除鏈霉素）霉素） 與與- -內酰胺類合用時不能混合于同內酰胺類合用時不能混合于同一容器，否則易失活。一容器，否則易失活。2.2.抗菌譜抗菌譜: :屬速效殺菌藥屬速效殺菌藥，靜息期殺菌，堿性條件下，靜息

9、期殺菌，堿性條件下作用增強。作用增強。G-G-桿菌桿菌：比比-內酰胺類強，有較強的內酰胺類強，有較強的抗生素后效應抗生素后效應。如大腸桿菌、銅綠假單胞如大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、志賀桿菌和枸櫞酸桿菌。菌、變形桿菌、志賀桿菌和枸櫞酸桿菌。對對G+G+球菌有效。厭氧菌無效球菌有效。厭氧菌無效 抗菌特點：抗菌特點：1.1.殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度 呈正相關呈正相關2.2.僅對需氧菌有效僅對需氧菌有效3.3.抗菌后效應（抗菌后效應（PAEPAE）長）長4.4.具有具有初次接觸效應初次接觸效應（FEEFEE）5.5.堿性環(huán)境中抗菌活性強堿性環(huán)境中抗菌活性強6.6.

10、易耐藥易耐藥3.3.抗菌機制抗菌機制 多環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質合成多環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質合成始動階段：抑制始動階段：抑制70s70s始動復合物的形成始動復合物的形成肽鏈形成階段：與肽鏈形成階段：與30s30s亞基結合，使亞基結合，使mRNAmRNA密密碼錯譯碼錯譯終止階段：終止階段：過早終止過早終止肽鏈肽鏈合成，產生無意合成，產生無意義肽鏈及無功能蛋白義肽鏈及無功能蛋白通過離子吸附作用，通過離子吸附作用， 增加膜通透性增加膜通透性氨基苷類四環(huán)素類氯霉素類林可霉素類大環(huán)內酯類氨基苷類氨基苷類4.4.耐藥機制耐藥機制 產生鈍化酶產生鈍化酶 降低細胞膜通透性降低細胞膜通透性 作用靶位即核糖體結構改變作用靶

11、位即核糖體結構改變胃腸吸收極少或不吸收胃腸吸收極少或不吸收蛋白結合率低，主要分布細胞外液蛋白結合率低，主要分布細胞外液堿性環(huán)境中作用增強堿性環(huán)境中作用增強腎臟中濃度高，主要經(jīng)腎小球原形排泄腎臟中濃度高，主要經(jīng)腎小球原形排泄在內耳外淋巴液中濃度高，在內耳外淋巴液中濃度高，t t1/21/2長，可透長，可透過胎盤過胎盤5.5.體內過程體內過程6. 6. 不良反應不良反應1.1.腎毒性腎毒性 表現(xiàn)為尿濃縮使排尿困難、蛋白尿、表現(xiàn)為尿濃縮使排尿困難、蛋白尿、管型尿，氮質血癥及無尿等。一般年老管型尿，氮質血癥及無尿等。一般年老劑量大、合用腎毒性藥物（如速尿等）劑量大、合用腎毒性藥物（如速尿等）易發(fā)生腎毒

12、性。易發(fā)生腎毒性。 發(fā)生率：新霉素發(fā)生率：新霉素 卡那霉素卡那霉素 慶大霉慶大霉素素 鏈霉素鏈霉素 奈替米星奈替米星防止措施：防止措施：1.1.定期檢查腎功能定期檢查腎功能2.2.血藥濃度檢測血藥濃度檢測3.3.腎功能不良者調整方案腎功能不良者調整方案4.4.避免合用其他腎毒性藥物避免合用其他腎毒性藥物2 .2 . 耳 毒 性耳 毒 性 （ 第 八 對 腦 神 經(jīng) 損 害 ）（ 第 八 對 腦 神 經(jīng) 損 害 ）內耳蓄積，感覺毛細胞病變內耳蓄積，感覺毛細胞病變前庭功能損害：前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙。平衡障礙。發(fā)生率發(fā)生率: :新霉素新霉素

13、卡那霉素卡那霉素 鏈霉素鏈霉素 慶大霉素慶大霉素 妥布霉素妥布霉素 奈替米星奈替米星耳蝸神經(jīng)損害：耳蝸神經(jīng)損害：聽力減退、耳聾聽力減退、耳聾 、甚至永久性、甚至永久性 發(fā)生率發(fā)生率: : 新霉素新霉素 卡那霉素卡那霉素 慶大霉素慶大霉素 妥布霉素妥布霉素 鏈霉素鏈霉素 奈替米星奈替米星課堂互動 趙某，女，趙某，女，45歲，經(jīng)診斷為急性肺水歲，經(jīng)診斷為急性肺水腫并發(fā)銅綠假單胞菌引起的肺炎，擬用呋塞腫并發(fā)銅綠假單胞菌引起的肺炎，擬用呋塞米和慶大霉素治療，請分析是否合理米和慶大霉素治療，請分析是否合理？防止措施：防止措施：1.1.用藥期間常詢問病人是否眩暈、用藥期間常詢問病人是否眩暈、 耳鳴等耳鳴等

14、2.2.定期做聽力檢查定期做聽力檢查3.3.避免合用其他耳毒性藥避免合用其他耳毒性藥4.4.長療程血藥濃度檢測長療程血藥濃度檢測3.3.神經(jīng)肌肉阻斷作用（麻木反應）神經(jīng)肌肉阻斷作用（麻木反應） 主要表現(xiàn)口唇、面部、四肢麻木、甚主要表現(xiàn)口唇、面部、四肢麻木、甚至呼吸抑制至呼吸抑制機制：機制：與突觸前膜鈣結合部位結合與突觸前膜鈣結合部位結合阻止阻止AchAch釋放釋放影響神經(jīng)影響神經(jīng)- -肌肉傳遞肌肉傳遞 （A A）與劑量及給藥途徑有關）與劑量及給藥途徑有關（B B）靜注快）靜注快, ,合用肌松劑、全麻藥時合用肌松劑、全麻藥時 明顯明顯可用鈣劑或新斯的明治療可用鈣劑或新斯的明治療. .4.4.過敏

15、反應過敏反應皮疹皮疹, ,發(fā)熱發(fā)熱嚴重過敏性休克嚴重過敏性休克( (尤以鏈霉素易引起，尤以鏈霉素易引起，發(fā)生率僅次于青霉素發(fā)生率僅次于青霉素G G，防治同青霉素，防治同青霉素) ) 鏈霉素鏈霉素 streptomycin抗菌譜抗菌譜 1.1.對對G-G-桿菌作用強，如結核桿菌（最桿菌作用強，如結核桿菌（最強）、鼠疫桿菌（首選）強）、鼠疫桿菌（首選） 2. 2. 對對G+ G+ 卡那霉素卡那霉素, ,耐鈍化酶耐鈍化酶（腸道（腸道 G-G-菌、銅綠產生），菌、銅綠產生），抗菌抗菌 譜廣。譜廣。 臨床應用：臨床應用：對其它氨基甙類耐藥菌感對其它氨基甙類耐藥菌感 染（首選），染（首選），與與-內酰胺類

16、聯(lián)內酰胺類聯(lián) 合可獲協(xié)同作用合可獲協(xié)同作用 不良反應：不良反應： 慶大慶大2-42-4倍倍 2.2.主要用于主要用于G-G-桿菌感染（不桿菌感染（不 是首選）尤其對是首選）尤其對銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌感感 染。常與染。常與-內酰胺類聯(lián)用內酰胺類聯(lián)用 3.3.耳毒性耳毒性 慶大慶大奈替米星奈替米星抗菌譜與慶大霉素相似，但對耐慶大抗菌譜與慶大霉素相似，但對耐慶大霉素的耐藥菌仍有較好抗菌作用霉素的耐藥菌仍有較好抗菌作用對滅活氨基糖苷類的鈍化酶穩(wěn)定對滅活氨基糖苷類的鈍化酶穩(wěn)定對敏感和耐藥金葡菌的抗菌作用優(yōu)于對敏感和耐藥金葡菌的抗菌作用優(yōu)于慶大霉素和妥布霉素慶大霉素和妥布霉素耳、腎毒性本類中最低耳、腎毒性本類中最低多粘菌素類多粘菌素類 多粘菌素多粘菌素B，E 窄譜慢效殺菌劑，