諾和靈人胰島素產(chǎn)品知識(shí)PPT課件

1、目目 錄錄胰島素的發(fā)展史動(dòng)物胰島素制劑及缺陷人胰島素產(chǎn)品（諾和靈）知識(shí)第1頁(yè)/共30頁(yè)糖尿病患者的胰島素分泌缺陷Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996; 334: 777-783.6am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am500400300200100胰島素分泌速率(pmol(pmol/min)/min)餐時(shí)胰島素 基礎(chǔ)胰島素 健康對(duì)照健康對(duì)照 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者第2頁(yè)/共30頁(yè)對(duì)1 1型糖尿病患者必須采用外源性的胰島素 治療來(lái)控制高血糖。對(duì)2 2型糖尿病患者由于內(nèi)源性胰島素分泌不斷減少，胰島素治療可以更有效控制高血糖，早期應(yīng)用胰島素

2、治療可以改善胰島的b b細(xì)胞功能。 胰島素胰島素世界上第一個(gè)真正有效的抗糖尿病藥物世界上第一個(gè)真正有效的抗糖尿病藥物第3頁(yè)/共30頁(yè)胰島素的發(fā)現(xiàn)胰島素的發(fā)現(xiàn)第4頁(yè)/共30頁(yè)諾和諾德公司創(chuàng)始人諾和諾德公司創(chuàng)始人丹麥生理學(xué)家丹麥生理學(xué)家August Steenberg Krogh諾貝爾獎(jiǎng)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者獲得者諾和諾德公司諾和諾德公司于于1923年開(kāi)始胰島素的商業(yè)化生產(chǎn)年開(kāi)始胰島素的商業(yè)化生產(chǎn)科隆教授夫婦第5頁(yè)/共30頁(yè)胰 島 素 種 類(lèi)按照來(lái)源/化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：動(dòng)物胰島素人胰島素人胰島素類(lèi)似物按照作用特點(diǎn)分類(lèi)：超短效(速效)胰島素類(lèi)似物常規(guī)(短效)胰島素中效胰島素預(yù)混胰島素/預(yù)混胰島素類(lèi)似物長(zhǎng)效胰島素

3、/長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物第6頁(yè)/共30頁(yè)胰島素治療的發(fā)展是不斷改進(jìn)更加完善的過(guò)程1920193019401950196019701980199020001923 動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素1973 單組分胰島素單組分胰島素1978 人胰島素人胰島素1996 胰島素類(lèi)似物胰島素類(lèi)似物1946 NPH 胰島素胰島素1953 長(zhǎng)效胰島素長(zhǎng)效胰島素第7頁(yè)/共30頁(yè)世界上關(guān)于胰島素突破性的發(fā)明均出自諾和諾德的實(shí)驗(yàn)室1936魚(yú)精蛋白鋅胰島素PZI (Protamine Zinc Insulin)1946中效胰島素制劑NPH (Neutral Protamine Hagedorns insulin) 1951鋅胰島素制

4、劑系列1961中性可溶性胰島素1964預(yù)混型胰島素1973單組份胰島素1981人胰島素制劑系列1985諾和筆 問(wèn)世1999速效胰島素類(lèi)似物上市2002速效胰島素類(lèi)似物諾和銳在中國(guó)上市2005預(yù)混胰島素類(lèi)似物諾和銳 30在中國(guó)上市2009長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物地特胰島素在中國(guó)上市第8頁(yè)/共30頁(yè) 目目 錄錄胰島素的發(fā)展史動(dòng)物胰島素制劑及缺陷人胰島素產(chǎn)品（諾和靈）知識(shí)第9頁(yè)/共30頁(yè)不同胰島素氨基酸排列順序不同胰島素氨基酸排列順序 纈氨酸 丙氨酸 丙氨酸牛 異亮氨酸 蘇氨酸 丙氨酸豬 異亮氨酸 蘇氨酸 蘇氨酸人A10A8B30GLNVALTHR SER ILE CYS SER GLUTYRLEUGLNC

5、YSCYSGLUILEGLUGLYASNTYRCYSASNTYRLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHETYRTHRPROLYSTHRPHEVALASNGLN HIS LEU CYSGLY SER HIS LEUVALGLUALALEU1NH2SS520SSB鏈鏈A鏈鏈30510SS152086-COOH1015251第10頁(yè)/共30頁(yè)動(dòng)物胰島素制劑及缺陷 常用制劑 短效、中效、長(zhǎng)效 制劑的缺陷 純度 抗原性 酸性溶液第11頁(yè)/共30頁(yè)物種、純度、PH值可影響藥用胰島素抗體的形成動(dòng)物胰島素人胰島素物種（氨基酸序列）與人體同與人體同純度雜質(zhì)水平100ppm雜質(zhì)水平1ppmPH值酸性，中性

6、中性免疫原性高低第12頁(yè)/共30頁(yè)動(dòng)物胰島素的副作用 免疫反應(yīng) 胰島素耐藥 高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生 注射部位皮下脂肪萎縮或增生 胰島素過(guò)敏反應(yīng) 水腫（水鈉潴留） 胰島素抗體可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，影響胎兒的胰腺功能，并與胎兒本身分泌的胰島素結(jié)合形成復(fù)合物 8080年代人類(lèi)基因重組技術(shù)出現(xiàn)，制造出大量高純度的合成人胰島素，動(dòng)物胰島素時(shí)代因此結(jié)束。年代人類(lèi)基因重組技術(shù)出現(xiàn)，制造出大量高純度的合成人胰島素，動(dòng)物胰島素時(shí)代因此結(jié)束。第13頁(yè)/共30頁(yè)由動(dòng)物胰島素向人胰島素的轉(zhuǎn)換是糖尿病胰島素治療中的重要一步！人應(yīng)該使用人胰島素！第14頁(yè)/共30頁(yè) 目目 錄錄胰島素的發(fā)展史動(dòng)物胰島素制劑及缺陷人胰島素

7、產(chǎn)品（諾和靈）知識(shí)第15頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈人胰島素系列 諾和靈 - Novolin 基因合成人胰島素系列第16頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈人胰島素的生產(chǎn)過(guò)程酵母細(xì)胞質(zhì)粒質(zhì)粒切斷重組質(zhì)粒 質(zhì)粒插入宿主酵母細(xì)胞 質(zhì)粒復(fù)制和分裂（克?。┑鞍咨桑ū磉_(dá)）大量發(fā)酵蛋白回收 和提純分離柱溶解雜質(zhì)人胰島素層析法提純有質(zhì)量保證的諾和靈胞吐作用酶胰島素前體編碼DNA片斷第17頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈 制劑工藝與純化工藝（一）諾和靈是經(jīng)真核生物系統(tǒng)表達(dá)的人胰島素。蛋白表達(dá)系統(tǒng)蛋白表達(dá)系統(tǒng)真核表達(dá)系統(tǒng)真核表達(dá)系統(tǒng)（酵母表達(dá)系統(tǒng)）（酵母表達(dá)系統(tǒng)）原核表達(dá)系統(tǒng)原核表達(dá)系統(tǒng)（大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)）（大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)）蛋白質(zhì)翻譯后加工修飾蛋白

8、質(zhì)翻譯后加工修飾（保證蛋白表達(dá)產(chǎn)物與人胰島素結(jié)構(gòu)及（保證蛋白表達(dá)產(chǎn)物與人胰島素結(jié)構(gòu)及生物活性高度一致生物活性高度一致 ）完善完善不完善不完善蛋白表達(dá)方式蛋白表達(dá)方式（利于蛋白產(chǎn)物純化利于蛋白產(chǎn)物純化）誘導(dǎo)表達(dá)及分泌誘導(dǎo)表達(dá)及分泌表達(dá)表達(dá)僅能誘導(dǎo)表達(dá)僅能誘導(dǎo)表達(dá)（二）（二）諾和靈生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)獲得美國(guó)和歐盟的GMP認(rèn)證 ；產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)的質(zhì)量控制要求比中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格第18頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈人胰島素的特點(diǎn)l與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致 l以酵母細(xì)胞為宿主基因合成l免疫原性最低l副反應(yīng)最低l使用劑量少：由動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈人胰島素，平均劑量減少1530l安全，不具有動(dòng)物傳

9、媒感染的危險(xiǎn)性第19頁(yè)/共30頁(yè)第20頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈諾和靈 R諾和靈諾和靈 N諾和靈諾和靈 30R諾和靈諾和靈 50R諾和靈 第21頁(yè)/共30頁(yè)第22頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈 R，補(bǔ)充餐時(shí)胰島素，降低餐后血糖 起始劑量 未應(yīng)用過(guò)胰島素治療：全天胰島素總量0.5單位/kg 正在應(yīng)用其他胰島素治療方案：全天胰島素總量不變 劑量調(diào)整 早、午、晚餐前：均為全天總量的20% 基礎(chǔ)胰島素：全天總量的40% 3餐前30分鐘注射，3-5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4單位中國(guó)2型糖尿病防治指南. 2007年. 第23頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈 N，補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，穩(wěn)定控制空腹血糖 起始劑量 早餐前或睡前0.2單位

10、/公斤體重/天開(kāi)始 劑量調(diào)整 根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素劑量中國(guó)中國(guó)2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南. 2007年年. 第24頁(yè)/共30頁(yè)預(yù)混胰島素治療方案：諾和靈 30R/諾和靈 50R每日注射兩次兼顧空腹和餐后血糖，個(gè)體化治療的多種選擇 起始劑量0.4-0.6單位/公斤體重/天 劑量調(diào)整根據(jù)患者的空腹、早餐后和晚餐前后血糖水平調(diào)整劑量早餐前30分鐘的劑量=全天總劑量的2/3晚餐前30分鐘的劑量=全天總劑量的1/3中國(guó)2型糖尿病防治指南. 2007年. 第25頁(yè)/共30頁(yè)胰島素的儲(chǔ)存避免日曬 2-8冷藏 不要冰凍第26頁(yè)/共30頁(yè)諾和靈胰島素的有效期 未使用的胰島素須在28C環(huán)境下保存瓶裝胰島素，可以保存2年半筆芯胰島素，可以保存2年半特充，可以保存2年半瓶裝胰島素：室溫（最高25