藥代動力學(xué)復(fù)習(xí)資料

1、立身以立學(xué)為先，立學(xué)以讀書為本第二章 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運（一）藥物腸吸收的研究方法和特點 （1）在體回腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。（2）腸外翻囊法：該方法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。（ 3）Caco-2（ Cancer colon）細胞模型： 優(yōu)點： 可作為研究藥物吸收的快速篩選工具；在細胞水平上研究藥物在小 腸黏膜中的吸收、轉(zhuǎn)運和代謝；可以同時研究藥物對黏膜的毒性；由于 Caco-2 細胞來源于人，不存在種屬的差異 性；重現(xiàn)性好。 缺點： 酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達不完整，此外，來源、培養(yǎng)代數(shù)、培養(yǎng)時間對結(jié)果都有影響。 （4）整體動物實驗法：灌

2、胃，口服后與靜注相比。（二）常用的藥物血漿蛋白結(jié)合試驗方法與注意事項血漿蛋白結(jié)合率 PD 100%D PD（ 1） 平衡透析法 equilibrium dialysis原理 ：平衡透析法是利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不透過半透膜，藥物可以透過，將血漿蛋白置于一隔室內(nèi)，平衡時兩 室游離藥物濃度相等，可計算相應(yīng)的血漿蛋白結(jié)合率。平衡透析法注意事項 藥物與膜發(fā)生結(jié)合。藥物與膜結(jié)合程度取決于藥物的性質(zhì)，當(dāng)結(jié)合程度高時，會給出不正確的結(jié)果，在這種情況下， 應(yīng)更換其他類型半透膜或改用其他方法。在實驗過程中，應(yīng)設(shè)立一對照組。 空白干擾。有時從膜中溶解一些成分會干擾藥物的測定，尤其是用熒光法。因此在實驗前應(yīng)對膜進

3、行處理，盡可能 降低空白干擾。 Donnan 效應(yīng)。由于膜兩側(cè)的電荷特性不同，往往出現(xiàn) Donnan 效應(yīng)?？刹捎酶邼舛鹊木彌_液或加中性鹽溶液，最大 限度地降低這種效應(yīng)。 當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代謝時，不易用此法。 應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。（6）膜完整性實驗優(yōu)點 ：成本低，簡單易行缺點 ：費時，對不穩(wěn)定的藥物不合適，易被血漿中酶代謝的藥不合適（ 2） 超過濾法 ultrafiltration注意事項：（ 1） 根據(jù)藥物分子量大小采用適當(dāng)孔徑的濾膜（ 2） 注意濾膜的吸附問題（ 3） 過濾速度要適當(dāng)快且過濾量不宜多，以免打破藥物和血漿蛋白的原有平衡原理 ：與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一

4、側(cè)加壓力或離心力，將游離藥物快速通過濾膜進入另一隔室。而結(jié)合型 藥物仍留在半透膜上的隔室內(nèi)。優(yōu)點 ：快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實驗，可用于那些不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率測定。如采用微量超濾 裝置，生物樣品量大大減少，故該方法可用于 在體 的血漿蛋白結(jié)合率測定。與平衡透析法一樣，要注意藥物與濾膜的 結(jié)合問題以及濾膜的孔徑問題。缺點 ：不同型號的濾過膜，超濾時間，不同壓力（三）血腦屏障的試驗方法在體法： 快速頸內(nèi)動脈注射技術(shù)、靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)、在位腦灌流技術(shù)、在位腦血管灌流/除去毛細血管技術(shù)、在體腦微透析技術(shù)離體法： 離體腦微血管片技術(shù)（腦的來源有人腦、豬腦、牛腦和大鼠腦。最常用

5、的是新生牛腦。制備方法有離心法和 過濾法。）原代腦微血管內(nèi)皮細胞（ BCEC ）培養(yǎng)技術(shù) ：通常用新生牛腦或 10 日齡的大鼠腦，獲得血管內(nèi)皮細胞后，根據(jù)需要進 行細胞攝取試驗和轉(zhuǎn)運試驗（正向轉(zhuǎn)運和逆向轉(zhuǎn)運） 。（四）何為多藥耐藥蛋白，有哪些類型和種類？多藥耐藥（ MDR ）現(xiàn)象最早在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細胞對藥物 敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。細胞和藥物接觸后，可以通過多種方式 產(chǎn)生耐藥性，如降低攝取、增加去毒功能、改變靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表達一類糖蛋白，促進藥物外排降低細胞內(nèi)藥物蓄積。這類蛋白

6、就叫多藥耐藥蛋白。P-糖蛋白（ P-GP）、5 種多藥耐藥相關(guān)蛋白家族（ MRP1 、 MRP2 、 MRP3 、MRP4 、 MRP5 ）、乳腺癌耐藥蛋白（ BCRP） 人有兩種 PDG 家族： MDR1,MDR3; 動物有三種： mdra,mdrb,mdr2第四章 經(jīng)典的房室模型理論一房室模型的劃分依據(jù)和動力學(xué)特征 房室模型中的房室劃分主要是依據(jù)藥物在體內(nèi)各組織或器官的轉(zhuǎn)運速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運速率相同或 相似，就可歸納成為一個抽象概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具有抽象性和主 觀隨意性。在應(yīng)用房室模型研究藥物的動力學(xué)特征時，最常采用的方法是把機體

7、表述為由一些房室組成的系統(tǒng)，并假定藥物在各 房室間的轉(zhuǎn)運速率以及藥物從房室中消除的速度均符合一級反應(yīng)動力學(xué)。其動力學(xué)過程屬于線性動力學(xué)，只適合于描 述屬于線性動力學(xué)特征藥物的體內(nèi)過程。二房室模型的不足經(jīng)典的方式模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運速度的差異而劃分的， 所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官， 因此房室模型具有 相對性，抽象性，主觀隨意性 ，只適用于描述在體內(nèi)屬于線性的動力學(xué)特征的藥物。因此在使用房 室模型時應(yīng)注意其前提假設(shè)。三藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義藥動學(xué)參數(shù)的生理意義： 藥動學(xué)參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰 期

8、等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點及動態(tài)變化規(guī)律性。藥動學(xué)參數(shù)的臨床意義：1. 藥動學(xué)參數(shù)是臨床制定合理化給藥方案的主要依據(jù)之一；1）根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)的特性，設(shè)計和制定安全有效的給藥方案，包括劑量、給藥間隔、最佳給藥途徑等。2）針對不同的生理病理狀態(tài)，制定個體化給藥方案，提高用藥的安全有效性。2. 有助于闡明藥物作用的規(guī)律性，了解藥物在體內(nèi)的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。 有些參數(shù)還是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在藥劑學(xué)和新藥的開發(fā)研究中常常用于制劑的體內(nèi)質(zhì)量評價 四各種給藥方式的動力學(xué)特征 一房室模型的動力學(xué)特征：1. 藥物進入體內(nèi)迅速在各組織間達平衡2. 各組之間轉(zhuǎn)運的速度相同

9、，但達平衡后各組織部位藥量不一定相等。3. 消除和轉(zhuǎn)運屬于一級過程。4. 靜脈給藥后 C-t 曲線呈典型的單指數(shù)函數(shù)特征，即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。 一、單劑量給藥動力學(xué)dx 拉式變換kxdt1、靜注給藥動力學(xué)sxx0k x xx0xx0e ktx Vc cc0e ktlnclnc0kt 據(jù)此可以得出sk該直線的斜率和截距，得出 k 和 c0。t1/2 0.693 ， V x0 ，CL kV, AUC kc0c0x0k kV動力學(xué)特征：1）血藥濃度以恒定的速率隨時間遞減。2）消除半衰期與初濃度 c0 無關(guān)。3）AUC 與給藥劑量 x0 成正比。2、靜脈滴注給藥動力學(xué)靜脈滴注又叫靜脈輸

10、注，是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃c 隨時間的增加而增加，直到達到穩(wěn)態(tài)css。dx k0k0k0 kx sx k x x dt s s(s k) 任一時間點的 c值可用 css的某一分數(shù)來表示，即ck0 /kV(1 e kt )ktf ss 1 e cssk0 /kVk0ktx k (1 e )達坪分數(shù) fss。k0 (1 e kt)Vkss 1 e0.693n兩邊取對數(shù)得 n 1.443ln(1 fss)3.32lg(1 f ss)動力學(xué)特征：1)血濃隨時間遞增，當(dāng) t ,e kt0，血濃達到穩(wěn)態(tài)，k0 css Vk2)穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，css和 k0 成正比。)達穩(wěn)態(tài)

11、所需時間取決于藥物的消除半 衰 期 ， 而 與 k0 無 關(guān) ，t 3.32t1/ 2時， c 0.9css，當(dāng)t 6.64t1/ 2時， c 0.99css， 經(jīng)過6.64t1/ 2即 可 達 到 平99%水。平 的即經(jīng)3.32t1/2即可達到平水平的 90%，4)期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定： k0 cssVk3、靜注加靜滴給藥的動力學(xué) 臨床上對于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時，欲達到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時間，為迅速達到該水平， 并維持在該水平上，可采用滴注開始時給予靜注 loading dose，要使血濃瞬時達到期望的 css 水平，其負荷劑量xss cssV，維持該水平

12、所要的滴注速率 k0 cssVk ，則靜注 +靜滴給藥后體內(nèi)藥量變化的函數(shù)表達為：k0kx xssekk0 (1 e )，又cssV kk0 ，所以 xss4、血管外給藥動力學(xué) 血管外給藥一般指靜脈以外的給藥途徑，給藥后，藥物不直接進入血循，需經(jīng)過一個吸收過程。藥物以一級過程從吸 收部位吸收，血濃 c 隨時間的增加而遞增，直到 cmax，而后藥物按一級過程從體內(nèi)消除。體內(nèi)藥量的變化方程dxdtka xakx sx 0 ka xa k x xka xask吸收部位藥量的變化方程 ddxtakaxasxa Fx0ka xaFx0s ka將下式代入上式整理得kaFx0x ckaFx0(s k)(s

13、ka)V(ka k)(e ktkate)動力學(xué)特征：1) 血濃 - 時間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成，Ie ktkatIekaFx0V(ka k)2) 在這條雙指數(shù)曲線中，因為 ka>k ，當(dāng) t 充分大時， e-kat 先 0。3) 血濃 -時間曲線可分為三相，吸收分布相、平衡相和消除相。 二、多劑量給藥動力學(xué)靜注多劑量給藥動力學(xué) P76按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后， 血濃呈1. 臨床上為達到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃， 現(xiàn)有規(guī)律的波動。2. 隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達到穩(wěn)

14、態(tài)水平，此時若繼續(xù)給藥則血藥濃 度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。3. 穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度：穩(wěn)態(tài)時的“坪”血藥濃度表示穩(wěn)態(tài)間隔 期間的“坪”血藥濃度。4.5.6.達到穩(wěn)態(tài)某一百分比所需的時間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。 *1 負荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負荷劑量。x0 x0 （k ）1e積累系數(shù) R ：穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章 非線性藥物動力學(xué)一）試從米氏方程說明非線性藥物消除的動力學(xué)特征米氏方程：dcVmcdt Km cdc V c當(dāng)c Km， ddct VKmmc k'c，相當(dāng)于一級過程，低濃度時 lgct 為一直線。

15、 當(dāng) c Km，Vm ，相當(dāng)于零級過程， 高濃度時 lgc幾乎不隨 t變化，原因是酶的作用出現(xiàn)飽和， 此時 t1/20m dt m1/ 2 2Vm 當(dāng)劑量或濃度適中時，則米氏方程不變，此時藥物在體內(nèi)的消除呈現(xiàn)混合型， lgct 為一曲線。 綜上所述，非線性藥物動力學(xué)的動力學(xué)特征總結(jié)如下：（1）高濃度時為零級過程 （2）低濃度時為近似的一級過程（ 3）消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度c0 有關(guān)（4） AUC 與劑量不成比例（二）若某藥物存在非線性消除現(xiàn)象，應(yīng)如何通過試驗予以證實？（作圖， AUC ） lgc-t 圖形觀察法： 藥物靜注后，作 lgc-t 圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性

16、動力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可 初步判斷為線性動力學(xué) 面積法： 對同一受試者給予不同的劑量，分別計算 AUC 值，若 AUC 與 X0 間呈比例，說明為線性，否則為非線性。 若 AUC 隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若 AUC 隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽 和，即非線性吸收。（三）對于非線性消除的藥物，試分別列出口服，靜注和靜滴給藥后血藥濃度變化的速度方程 P88,90（四）若藥物在體內(nèi)存在非線性吸收，非線性結(jié)合或非線性消除，分析大劑量給藥后血液濃度分別會出現(xiàn)什么樣的變化？若 AUC 隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除，若 AUC 隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況

17、下可考慮為吸收出現(xiàn)飽 和，即非線性吸收。第六章 非房室模型的統(tǒng)計矩方法1. 平均駐留時間： 對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時間遵從“對數(shù)正態(tài)分布” 。理論上，正態(tài)分 布的累積曲線， 平均值在樣本總體的 50%處， 對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在 63.2%。靜注后 MRT 就表示消除給藥量的 63.2% 所需要的時間 ，但輸入存在吸收項， MRT 大于消除給藥量的 63.2%所需要的時間。2. 平均駐留時間和半衰期的關(guān)系：MRT 為所有分子在體內(nèi)停留的平均時間，全局參數(shù)，半衰期為藥物消除一般所需的時間，為局部參數(shù)。（ 1）一般情況下， t1/2<MRT立身以立學(xué)為先，立學(xué)以

18、讀書為本（2）對于二房室以上的模型，末端相的t1/2的增加可以大于 MRT 的增加，所以有可能 MRT< 二房室以上模型的末端相的 t1/2 。目前有看法用 MRT 代替半衰期，不可行。因為 MRT 是總體的參數(shù)，末端相半衰期是局部參數(shù)，不能替換。3. 穩(wěn)態(tài)濃度的計算 ：當(dāng)藥物以某一劑量、用相等的間隔時間作多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi) AUC 等于單 AUC劑量給藥時 AUC 。穩(wěn)態(tài)坪濃度 ：對穩(wěn)態(tài)各個時間點濃度的時間長度權(quán)重平均， c AUC4. 生物利用度： 生物利用度通常是指非靜脈給藥劑量實際達到血液循環(huán)的分數(shù)F，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進入血循的速度和程度的一

19、種量度，使評價制劑吸收程度的重要指標(biāo)。分為絕對生物利用度和相對生物利用度。AUC D絕對生物利用度 F= ext iv 100% ，用于評價兩種給藥途徑的吸收差異。AUCiv D extAUC D相對生物利用度 F=AUC R DTT R 100% ，用于評價兩種制劑的吸收差異。5. 清除率： 指單位時間內(nèi)多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉。CLdx/dt 0 (dx/ dt)dt最終消除的藥物總量cdtAUC對于非靜脈給藥，則 CL FDAUC對于靜脈給藥，則DivCLAUC對于靜滴，則 CLk06. AUC ：血藥濃度-時間曲線下面積，常用于評價藥物的吸收程度。AUC c(t )dt7.T1

20、/2 （消除半衰期） ：指血藥濃度下降到一半所需要的時間； 物從體內(nèi)消除的速率常數(shù)。k 是藥物從體內(nèi)消除的一級速率常數(shù)，兩者都是反應(yīng)藥8.穩(wěn)態(tài)表觀分布容積： p101Vss Cl MRT Di .v. AUMCAUC2第七章 藥物制劑生物利用度及生物等效性評價1. 藥學(xué)等效（溶出等效） ，生物等效，臨床等效之間的關(guān)系，舉例 藥學(xué)等效是指含量相同的藥物在體外溶出實驗中 f2 值在 50-100 之間。生物等效是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等 效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應(yīng)，包括臨床療效和不良反應(yīng)等效。溶出等效和生物等效之間沒有必然的關(guān) 系，但是對于 BCS類的藥物可以免除生物等效性實驗

21、，只要進行溶出等效實驗。生物等效用于替代臨床實驗，前提 是藥物經(jīng)血液循環(huán)到達效應(yīng)部位。隨著溶出等效，生物的等效，臨床等效的順序，花費的金錢和時間增加，所得結(jié)論 可靠性也遞增。例如，枸櫞酸鉍鉀，在胃腸道直接發(fā)揮作用過就無法通過生物利用度研究和等效性評價來代替臨床試 驗。分析生物等效性試驗和臨床等效性實驗各自的優(yōu)缺點： 生物等效性是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應(yīng)，包括臨床療效和不良 反應(yīng)等效。前者比后者需要的病例少，花費少，時間短，更客觀，但是屬于替代指標(biāo)。后者屬于直接指標(biāo)，但是病例 多，花費多，時間長。2. 生物等效性實驗原則和方法（1）受試者的選擇 生物

22、利用度實驗中對受試者有何要求 ：a）性別。男性b）年齡， 1850 歲c）體重與身高。標(biāo)準體重 +/-10%, 身高控制在 160180cmd）不吸煙不嗜酒e）身體健康，無心、肝、腎、消化道、代謝異常等病史，并進行健康體檢（心電圖、血壓、胸透、肝腎功能和 血糖等）f）無藥物過敏史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史和低血糖史。g）無體位性低血壓史，心率在 6090 次 /minh）2 周前至實驗期間未服用過其他任何藥物，i）無影響藥物吸收，分布，排泄，代謝等因素。j）3 個月內(nèi)未用過已知對某臟器有損害的藥物k）簽訂知情同意書（要點：全面告知，充分理解，自主選擇）（ 2）受試者的例數(shù)（ 3）參比制劑選擇：a. 生物

23、等效性中對受試制劑的要求 ：1. 體外釋放度，穩(wěn)定性和含量合格2. 安全性符合要求3. 必須有主管部門的批文4. 受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報送生產(chǎn)的同批制劑。b. 生物等效性實驗中參比制劑的選取標(biāo)準： 進行絕對生物利用度研究時，選靜脈注射劑為參比制劑，進行相對生物利用度研究時，首先應(yīng)考慮選擇國內(nèi)已上 市的相同機型的市場主導(dǎo)制劑或被仿制的制劑作為標(biāo)準參比制劑。只有在國外沒有相應(yīng)制劑時，才考慮選用其他 類型的制劑為參比制劑。（4）實驗設(shè)計a.交叉實驗設(shè)計和平行實驗設(shè)計的優(yōu)缺點比較：1. 交叉實驗設(shè)計：是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標(biāo)準參比制劑。優(yōu)點： 由于采用自身對照，

24、能降低實驗個體間差異，凸顯實驗?zāi)康?。缺點：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)丟失對數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗周期延長；可能會有后 遺效應(yīng)2. 平行試驗設(shè)計：優(yōu)點：受試者順應(yīng)性相對較高；數(shù)據(jù)缺失處理方便；試驗周期短；沒有后遺效應(yīng)。缺點：試驗變 異大。b.簡述生物等效性實驗中時間點的設(shè)計方法/藥動學(xué)實驗中藥 -時曲線時間點的設(shè)計方法時間點的設(shè)計原則：以較少的采樣，盡可能獲得血藥濃度經(jīng)時曲線的變化形態(tài)信息，如峰時間，峰濃度，拐點， 變化趨勢等。取樣期間應(yīng)考慮受試者的休息。設(shè)計方法具體如下：1. 取空白血樣2. 一個完整的血藥濃度 -時間曲線應(yīng)包括吸收相，平衡相，和消除相3. 每個相內(nèi)應(yīng)有取樣點。 吸收相， 平衡相各 2-

25、3 個點， 消除相應(yīng)有 5-6個點， 對于血藥濃度 -時間曲線變化規(guī)律不明 顯的制劑，如緩釋制劑，取樣點應(yīng)增加。4. 采樣期間至少應(yīng)為 3-5 個半衰期或采樣持續(xù)至 Cmax 的 1/10-1/20 以后c. 證據(jù)有力程度：治療等效 生物等效 藥學(xué)等效（ 5）數(shù)據(jù)分析第八章 臨床藥物動力學(xué)（一）何謂臨床藥物動力學(xué)？其研究目的是什么？定義： 臨床藥物動力學(xué)是藥物動力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑 量進行調(diào)整，使臨床用藥更加安全有效。這一工作有時也稱為治療藥物監(jiān)測（ TDM ）。研究目的： 某種藥物的 PK 參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，藥品說明書中推

26、薦的劑量也是對一般人群適用的， 但在臨床上由于每個病人的生理、病理情況有所不同，對藥物在體內(nèi)的 ADME 會產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說明 書上推薦的劑量對一部分人是適用的，而對于另一部分病人來說，有可能藥物消除慢，血濃超過中毒劑量而出現(xiàn)毒副 反應(yīng)。而臨床藥物動力學(xué)的目的就是為了避免這種情況的發(fā)生。（二）試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對藥物代謝能力的變化。立身以立學(xué)為先，立學(xué)以讀書為本 吸收：進入老年后胃液分泌機能下降，胃內(nèi) pH 上升，消化道的運動性能降低，腸粘膜上皮細胞有減少趨勢，同時隨著 全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道的血流量隨之下降，這些都對藥物的胃腸道吸收產(chǎn)生不利的

27、影響。分布： 隨著年齡的增大，人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢，這就會引起藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例 增大，藥物向組織分布的程度也會隨之增加，使藥物的分布容積增大。這種作用對本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物 的影響會比較明顯。隨著年齡的增加體內(nèi)脂肪所占比例也會上升，這也會對藥物分布產(chǎn)生一定影響。對油-水分配系數(shù)較小的藥物，分布容積會下降，而脂溶性藥物的分布容積會有所增加。年齡增加對大多數(shù)藥物來說使消除速度會變慢， 老年人的體重呈減少趨勢，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加而下降，所以大多數(shù) 藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝： 隨著年齡的增加， P450

28、酶的活性逐漸下降，使機體對藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。年齡增 加對不同種類的肝 P450酶活性的影響有所不同， 對 CYP2C19 、CYP3A4 、CYP1A2 的降低作用較明顯， 對于 CYP2C9 、 CYP2D6 的活性影響相對不明顯。除 P450 酶外，年齡增加可能會導(dǎo)致藥物脫水酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。 排泄：年齡增加會引起腎血流量的減少 （腎血流量的減少 GFR 降低 腎消除減慢 半衰期延長） ，腎小管對藥物分泌 能力下降，血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會引起藥物腎小球濾過量增加，從而產(chǎn)生排泄加 快的影響。（三）肝、腎疾患對藥物代謝分別會產(chǎn)生

29、什么影響？肝功能不全 對藥物在體內(nèi)動力學(xué)的影響是多方面的，首先是肝藥酶活性會有所降低，使藥物代謝速度變慢，這與肝臟 受損的程度有很大關(guān)系，同時肝功能不全時血漿蛋白的濃度降低，會導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時會引起 膽管閉塞癥，對藥物的膽排泄會產(chǎn)生影響。腎功能不全時： 大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功不全是這類藥物的半衰期延長。一些脂溶性藥物在肝 臟經(jīng) I 相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，腎功不全時這樣的代謝物就會在 體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。腎病病人的血漿蛋白濃度通常會有所降低，這對血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過 程會有較大影響，由于游離

30、藥物所占比例增加，會促進藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。（四）試述新藥 I 期臨床研究中人體藥物動力學(xué)試驗的設(shè)計要點。 應(yīng)由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進行設(shè)計和試驗。 受試者： 以正常成年人進行試驗，試驗前和試驗后進行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為 10-30 例 受試劑量的確定 ：從小劑量到大劑量進行。參考動物的試驗劑量如ED50、 LD50、慢毒劑量和 PK 參數(shù)共同討論 預(yù)測劑量，然后以這個預(yù)測劑量的分數(shù)劑量（ <1/10預(yù)測劑量）作為人體試驗的 初試劑量 ，試驗前還必須確定試驗的 最大劑 量，一般等于臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑

31、量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾 個 劑量級別 ，若達到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即可終止試驗。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達到 規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗，不得參加劑量遞增和累積試驗。 給藥途徑： 按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種 給藥途徑，均須準備好搶救措施。 取藥時間： 包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動物的藥物動力學(xué)試驗結(jié)果，也可根據(jù)預(yù)實驗數(shù)據(jù)進行 設(shè)計 血藥濃度測定： 血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準同生物利用度實驗 數(shù)據(jù)處理： 藥物的消除動

32、力學(xué)性質(zhì)（線性還是非線性？一般以藥物的消除特征及 AUC 與劑量的關(guān)系進行判斷） ，模 型判別（何種房室模型？） ，藥物的消除途徑（可通過尿藥排泄量得出尿排泄分數(shù)和紳清除率，肝清除率） ，主要藥物 動力學(xué)參數(shù)（ t1/2,cmax,tmax,Ka,K,V,F 等）（五）何謂群體藥物動力學(xué)？群體藥動學(xué)參數(shù)可分哪幾類？PPK 是將經(jīng)典動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來的藥動學(xué)理論。 PPK 可以將病人的個體特征和 PK 參數(shù)聯(lián)系起來，并作 為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。群體藥物動力學(xué)參數(shù)可分為：基本的藥動學(xué)參數(shù)，如CL，Vd，F(xiàn) 等的平均值作為群體藥動學(xué)參數(shù)；按體征分類后的藥動學(xué)參數(shù)，稱為次群體藥動學(xué)參數(shù)

33、。（六）試述腎衰病人給藥劑量調(diào)整方法（ 1）速率常數(shù)比較法： 計算出病人消除速率 k 后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。k 病人（X0 ）病人病人 （X0）正常k正常2) Ritschel 一點法病人給予一受試劑量 X （試驗）后，經(jīng)時間 t 取血分別測定血藥濃度 c* 和肌酐濃度 ccr。 根據(jù)病人的肌酐濃度求出肌酐清除率，在進一步計算出病人的消除速率常數(shù)k'。 根據(jù) k '計算該試驗劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度cmssin（ 試驗）ss根據(jù)希望的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度 cmssin（希望）計算出要調(diào)整的劑量 X（調(diào)）， X（調(diào)） csmsin（希望） X （試驗）cmin （試驗）

34、第九章 藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型一、藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是 直接 和可逆的，這種作用類型的主要特點有三：1）一旦藥物到達作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2）一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3）藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。二、血藥濃度 -效應(yīng)曲線的類型1. 血藥濃度 -效應(yīng)的 S 形曲線： 可用 TDM 監(jiān)測血藥濃度 -效應(yīng)曲線呈 S 形曲線，其形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)都是嚴 格的一一對應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2. 血藥濃度 -效應(yīng)的逆時針

35、滯后曲線某些藥物的血藥濃度 -效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)不是嚴格的一一對應(yīng)關(guān) 系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3. 血藥濃度 -效應(yīng)的順時針曲線某些藥物的血藥濃度 -效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán)，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)也不是嚴格的一一對應(yīng)關(guān) 系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐 受性。PK-PD 模型的建立的基礎(chǔ) 是血藥濃度的經(jīng)時過程與藥物效應(yīng)的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應(yīng)的平行關(guān)系。第十二章 新藥臨床前藥物代謝動力學(xué)研究

36、1. 臨床前藥動學(xué)研究實驗設(shè)計的基本原則1、 實驗藥品：應(yīng)與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究使用的藥品相一致。2、實驗動物：一般采用健康成年動物。實驗動物選擇原則如下：1）首選動物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所用動物一致。2）盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學(xué)研究最好從同一動物多次采樣。3）創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物， 其中一種為嚙齒類動物， 另一種為非嚙齒類， 其主要目的是了解藥 物的體內(nèi)過程有無明顯的種屬差異。4）實驗中應(yīng)注意雌雄動物兼用，以了解藥物的體內(nèi)過程是否存在明顯的性別差異。5）口服類藥物不宜選用兔等食草類動物，因為這類動物的吸收不規(guī)則。3、劑量選擇： 應(yīng)設(shè)置 35 個劑量組， 劑量選擇可參考藥效

37、學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量，其高劑量最好接近最小中毒劑量， 中劑量相當(dāng)于有效劑量， 這樣所得結(jié)果更有利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中的現(xiàn)象。 設(shè)置三個劑量 的主要目的是考察藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程是否屬于線性。4、給藥方式和途徑：應(yīng)盡可能和臨床用藥一致，對于大動物如犬應(yīng)使用和臨床一致的劑型。5、生物樣品中藥品分析方法的選擇：2.目前常用的分析方法 ：色譜法： HPLC 、 GC、色-質(zhì)聯(lián)用（ LC-MS 、LC-MS/MS 、 GC-MS ）；免疫學(xué)方法： 放射免疫分析法 RIA ，酶免疫 分析法，熒光免疫分析法等； 放射性核素標(biāo)記法；微生物學(xué)方法。3. 生物樣品的特點： 取樣量少，藥物濃度低，干擾

38、物質(zhì)多，個體差異大 所建立的方法必須具備 足夠的靈敏度、專一性、精確性和可靠性。4.CYP450 酶生物學(xué)特性：1） P450 酶是一個多功能的酶系。2）P450 酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強。3）P450 酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異。4）P450 酶具有多型性，它是一個超級大家族。5）P450 酶具有多態(tài)性：可分為快代謝型 RM ，慢代謝性 SM，強代謝型 EM ，弱代謝型 PM6）P450 酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性5. 影響藥物代謝的因素 ：1）代謝相互作用2）種屬差異性3）年齡和性別差異4）遺傳變異性5）病理狀態(tài)名詞解釋1. 房室模型： 將機體視為一個系統(tǒng)， 并將該系統(tǒng)按照動力學(xué)特性分

39、為若干個房室， 把機體看成是由若干個房室組成的 完整系統(tǒng)。2. 一房室： 指藥物在體內(nèi)迅速達到平衡， 即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運率是相同或者相似的， 此時把整個機體視為 一個房室，稱為一房室模型。3. 二房室：則是將機體分為兩個房室，即中央室和外周室。4. 外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個房室， 稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時間才能達到平衡。5. 中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進入這 類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達到平衡6.

40、Ka：一級吸收速率常數(shù)。7. Cmax：藥物峰濃度，藥物經(jīng)過血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值。8. Tmax ：達到藥物峰濃度所需要的時間。9. Vd （表觀分布容積） ：藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥物與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，10. Cl （清除率）：指單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，單位 L/h 或者 L/（kg*h）, 表示從血中清除藥物 的速率或者效率。11. Keo：藥物從效應(yīng)室中消除的一級速率常數(shù)。12. 穩(wěn)態(tài)坪濃度： 也作穩(wěn)態(tài)血藥濃度，為達到穩(wěn)態(tài)后給藥間期 內(nèi)血藥濃度時間曲線下的面積和給藥間隔 的比值， 該公式的實質(zhì)：對穩(wěn)態(tài)各個時間點濃度的時間長度權(quán)

41、重平均。 P10213. Vss（穩(wěn)態(tài)表觀分布容積） P10114. MRT ： mean residence time（藥物在體內(nèi)的）平均駐留時間。15. Bioavailability ：即生物利用度，是指藥物經(jīng)過血管外給藥后，藥物被吸收入血液的速度和程度的一種量度。常用F表示，即口服劑量實際達到血液循環(huán)的分數(shù)F。包括絕對生物利用度（用于評價兩種給藥途徑的吸收差異）和相對生物利用度（用于評價兩種制劑的吸收差異）。16. 積累系數(shù) R：經(jīng)過重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有積蓄的現(xiàn)象，其積累程度用積累系數(shù)表示，定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥 濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。17. 負荷劑量（ Loadin

42、g Dose ）：首次給藥即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負荷劑量。18. 代謝酶 P450 酶的多態(tài)性：同一種屬中不同個體間某一 P450 酶的活性存在較大差異，可以將個體代謝速度分為快 代謝型 RM 或者慢代謝型。19. 清洗期（必考） ：交叉實驗設(shè)計 2中兩個周期的間隔 2稱為清洗期，至少間隔藥物的 79 個清除半衰期。如果清洗 期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)，第二輪數(shù)據(jù)就無效了。20. 后遺效應(yīng)（必考） ：在生物等效性試驗交叉設(shè)計中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生 的干擾稱為后遺效應(yīng)。21. 代謝分數(shù) fm ：代謝物給藥后

43、代謝物的 AUC 和等 mol 的原型藥物給藥后代謝物的 AUC 的比值。 P10222. 物料平衡：指藥物進入體內(nèi)后的去向 ?23. 藥物轉(zhuǎn)運體：存在與細胞膜上的能將藥物向細胞外排的一類功能性蛋白質(zhì)或者多肽。24. 殘差平方和 ：公式 Re=25. 介質(zhì)效應(yīng)：由于樣品中存在干擾物質(zhì)，對響應(yīng)造成的直接或間接的影響。26. EMs and PMs:同一種屬的不同個體間某一 P450酶的活性存在較大的差異，可將個體按代謝速度的快慢分為快代謝 型 RM 或強代謝型 EM 及慢代謝型 SM 或弱代謝型 PM.27. 群體藥物動力學(xué)： 是將藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論。 群體藥物動力學(xué)可以將病人 的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并