抗血小板治療及功能檢測(cè)

1、急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征(ACS)急性冠脈綜合征(ACS)是指冠脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全性血栓形成為病理基礎(chǔ)的臨床綜合征。ACS作為一個(gè)連續(xù)的疾病譜，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易損斑塊血栓形成內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣硬化形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全易損性斑塊是導(dǎo)致易損性斑塊是導(dǎo)致ACS的病理基礎(chǔ)的病理基礎(chǔ)正常正常. .破裂斑塊破裂斑塊. .侵蝕斑塊侵蝕斑塊. .鈣化結(jié)節(jié)斑塊鈣化結(jié)節(jié)斑塊易損性斑塊的3種主要組織學(xué)亞型：伴有血栓性并發(fā)癥可能性大和進(jìn)展快的所有類型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊均為易損性斑塊(Vulne

2、rable Plaque)。Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.致罪犯病變比例70%Gawaz M, Langer H, May AE. J Clin Invest. 2005 ;115(12):3378-84.血小板是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的基石血小板是啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的基石血小板活化后，粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，并分泌CD40L、IL-1刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌，同時(shí)趨化白細(xì)胞形成炎癥環(huán)境，致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成周玉杰, 葛均波, 韓雅玲. 防栓抗栓現(xiàn)代治療策略. 人民衛(wèi)生出版社. 2006.Po

3、llack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.血小板在血小板在ACS急性期血栓形成中的作用急性期血栓形成中的作用ACS急性期后血小板病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在急性期后血小板病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.系統(tǒng)因素：血小板與內(nèi)皮、炎癥細(xì)胞的病理循環(huán)長(zhǎng)期存在，導(dǎo)致持續(xù)高易損負(fù)荷局部因素：ACS患者多發(fā)破裂斑塊，愈合緩慢，易誘發(fā)血小板活化聚集、血栓形成缺血組織正性刺激高活性血小板形成Fuster V, Stein

4、B, Ambrose JA, et al. Circulation. 1990;82(3 Suppl):II47-59.病理因素決定病理因素決定ACS事件長(zhǎng)期不可預(yù)測(cè)性事件長(zhǎng)期不可預(yù)測(cè)性ACS事件是一個(gè)非線性的發(fā)展過程，斑塊破裂和血管阻塞呈高度不事件是一個(gè)非線性的發(fā)展過程，斑塊破裂和血管阻塞呈高度不可預(yù)測(cè)性可預(yù)測(cè)性多項(xiàng)冠脈造影研究證實(shí)，斑塊破裂可常發(fā)生在原本管腔不嚴(yán)重狹窄多項(xiàng)冠脈造影研究證實(shí)，斑塊破裂可常發(fā)生在原本管腔不嚴(yán)重狹窄處，增加了篩查的難度處，增加了篩查的難度例數(shù)(n）基線不同程度狹窄的病變比例(%)疾病進(jìn)展類型70%25721612UA23483022MI2966313MI血小板對(duì)抗

5、血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性血小板對(duì)抗血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性 5M ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的血小板聚集率 (%) -20-10,011,2031,4051,6071,8091,100患者數(shù)患者數(shù)低反應(yīng)者缺血性低反應(yīng)者缺血性事件率更高事件率更高?高反應(yīng)者出血高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高風(fēng)險(xiǎn)更高?Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:2465180% 阿司匹林低反應(yīng)：阿司匹林低反應(yīng)： 藥物治療后花生四烯酸（藥物治療后花生四烯酸（AAAA）誘導(dǎo)的血小板聚集率）誘導(dǎo)的血小板聚集率 20% 20% 氯吡格雷低反應(yīng)：氯吡格雷低反應(yīng)： 聚集率聚集率1

6、0%10%（ 聚集率聚集率 = = 基線最大聚集率基線最大聚集率 藥物治療后最大聚集率）藥物治療后最大聚集率）不同人種不同人種CYP2C19功能缺失等位基因及表型的功能缺失等位基因及表型的發(fā)生率差異發(fā)生率差異% PMCYP2C19 LoF等位基因?qū)ρ“宸磻?yīng)的貢獻(xiàn)：12%72%的變異：可遺傳 其他未被發(fā)現(xiàn)的遺傳因素我國(guó)漢族我國(guó)漢族CYP2C19CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比基因型分組的構(gòu)成比Xie HG. Life Sci 2000;66:175181Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-Chen M,

7、 Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71. 71. 51.5%20.0%28.5%FinalDiagnosisofPa entsPresen ngwithanACSSTEMI(n=6715)NSTEMI(n=2600)UA(n=3713)“東亞悖論東亞悖論”現(xiàn)象現(xiàn)象從抗血小板藥物代謝角度從抗血小板藥物代謝角度可能效果可能效果欠佳者更為欠佳者更為常見常見從臨床表現(xiàn)及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素角度從臨床表現(xiàn)及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素角度疾疾病風(fēng)險(xiǎn)病風(fēng)險(xiǎn)高高從臨床結(jié)局角度從臨床結(jié)局角度PCI后缺血事件發(fā)生后缺血事件發(fā)生率率低低全球全球ACS患者患者

8、亞洲人亞洲人內(nèi)源性血栓形成和溶栓狀態(tài)的種族差異內(nèi)源性血栓形成和溶栓狀態(tài)的種族差異血小板反應(yīng)切點(diǎn)的種族差異血小板反應(yīng)切點(diǎn)的種族差異韓國(guó)：HPR的ROC曲線分析 (總共n= 3616)研究研究隊(duì)列隊(duì)列 EP 切點(diǎn)切點(diǎn)ACCEL-LOADING-ACS (隨機(jī)化研究隨機(jī)化研究)1NSTE-ACS (n=218)；急診PCI手術(shù)1個(gè)月 MACEPRU 288 % inh 12%Jin 等等 (注冊(cè)人群注冊(cè)人群)2STEMI (n=181)； 直接置入支架12個(gè)月 MACEPRU 282Ahn 等等(注冊(cè)人群注冊(cè)人群)3所有患者(n=1226)； 置入支架12個(gè)月 MACENon-AMI: no cut

9、off AMI: PRU 272CROSS-VERIFY (注冊(cè)人群注冊(cè)人群)4所有患者(n=809)； 選擇性PCI12個(gè)月 MACEPRU 275Ko等等(注冊(cè)研究注冊(cè)研究)5所有患者(n=222)； PCI1個(gè)月 MACEPRU 275CILON-T(隨機(jī)化研究隨機(jī)化研究)6所有患者(n=960)；置入DES6個(gè)月 MACEPRU 252.5不同種族的不同種族的HPR切點(diǎn)不同切點(diǎn)不同PRU：西方：西方 (208240) vs. 韓國(guó)韓國(guó)(253288) ？亞洲人群內(nèi)在促凝性較低？亞洲人群內(nèi)在促凝性較低“東亞悖論東亞悖論”機(jī)制機(jī)制亞洲ACS患者疾病危險(xiǎn)因素及藥物代謝反應(yīng)差異被內(nèi)在促凝性內(nèi)在

10、促凝性(炎癥、凝血系統(tǒng)、代謝因子等)所抵消血液流速：血液流速： 血液流變學(xué)異常、分支處或狹窄病變處湍流形成血管壁：血管壁： 內(nèi)皮功能障礙、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化血液成分：血液成分： 血小板功能、凝血、纖維蛋白溶解、代謝或激素因子異常缺血缺血事件事件研究研究研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)研究結(jié)論研究結(jié)論TRILOGY ACS亞組研究1（2012）普拉格雷 vs 氯吡格雷，VerifyNow檢測(cè)ACS患者基線及治療后血小板功能未發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)與臨床終點(diǎn)的發(fā)生存在相關(guān)性SCAAR亞組研究2（2011）VerifyNow、VASP兩種方法檢測(cè)明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反應(yīng)性對(duì)于PCI術(shù)后發(fā)生S

11、Th/MI事件者，血小板功能檢測(cè)結(jié)果與結(jié)局無明確相關(guān)性ARCTIC研究3（2012）調(diào)控治療組vs常規(guī)治療組調(diào)控治療組支架置入前后檢測(cè)血小板活性，并據(jù)此調(diào)整抗血小板藥物或劑量支架置入前后通過血小板功能檢測(cè)調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結(jié)局檢測(cè)方法可以監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)局限性ASA噻氯吡啶類GPIIb/IIIa拮抗劑在體檢測(cè) 出血時(shí)間出血時(shí)間+簡(jiǎn)單快速，應(yīng)用廣泛有創(chuàng)、敏感度低、變異性高集合度測(cè)定 透光率集合度測(cè)定透光率集合度測(cè)定(LTA)+經(jīng)典金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法可重復(fù)性差、費(fèi)用高、需要大樣本量、耗時(shí) 阻抗集合度測(cè)定+全血檢測(cè)費(fèi)用高、需要大樣本量、耗時(shí) Plateworks+全血，標(biāo)本制備簡(jiǎn)單研究較少 IMPAC

12、T+未知簡(jiǎn)單、快速、全血、需血量少、高切應(yīng)力更接近生理?xiàng)l件應(yīng)用較少床旁分析 PFA-100 VerifyNow+不推薦+不推薦+快速簡(jiǎn)單半自動(dòng)快速簡(jiǎn)單半自動(dòng)無校正儀器無校正儀器其他技術(shù) 血栓彈性描記圖血栓彈性描記圖(TEG)+快速，全血檢測(cè)費(fèi)用高，變異性大 血管舒張劑刺激磷蛋白血管舒張劑刺激磷蛋白(VASP)-+-小樣本量，全血檢測(cè)需制備樣本、費(fèi)用高，需要流式細(xì)胞儀、有經(jīng)驗(yàn)人員操作優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)能否檢測(cè)簡(jiǎn)單快速，應(yīng)用廣泛有創(chuàng)、敏感度低、變異性高阿司匹林氯吡格雷GPI否否否氯吡格雷反應(yīng)性的相關(guān)研究氯吡格雷反應(yīng)性的相關(guān)研究阿司匹林反應(yīng)性的相關(guān)研究阿司匹林反應(yīng)性的相關(guān)研究ReferenceTestsRef

13、erenceTestsMatetzky Circulation 2004ADPLTA Sibbing, JACC 2009AALTAGurbel JACC 2005ADPLTA VASPLinnemann, Atherosclerosis, 2010.AALTA Cuisset J Thromb Haemost 2006ADPLTA Gum JACC 2003AA-LTAHochholzer JACC 2006ADPLTA Velik, C., et al. 2008AA-LTABliden JACC 2007ADPLTA TEGPoston J Thorac Cardiovasc Surg

14、2006LTABuonamici JACC 2007ADPLTACho, J.H. Korean Circ J, 2010.AA-LTABonello J Thromb Haemost 2007VASPJaitner, J. Thromb Haemost, 2010. AA-LTA優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)能否檢測(cè)簡(jiǎn)單、快速、需血量少、無需樣品制備、全血檢驗(yàn)無校正阿司匹林噻氯吡啶類GPI否否否優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)能否檢測(cè)需血量少，全血檢測(cè)需標(biāo)本制備，昂貴，需流式細(xì)胞儀以及專業(yè)操作阿司匹林噻氯吡啶類GPI是(VASP-P不可)是是(VASP-P不可)歐美指南均未推薦血小板功能檢測(cè)為常規(guī)項(xiàng)目歐美指南均未推薦血小板功能檢測(cè)為常規(guī)

15、項(xiàng)目 Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 2999Hamm CW,et al.European He

16、art Journal.2011;32, 29993054. 3054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82.Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82.指南指南推薦內(nèi)容推薦內(nèi)容證據(jù)等級(jí)證據(jù)等級(jí)2011 ACC/AHA /SCAI PCI使用氯吡格雷治療的使用氯吡格雷治療的PCI患者患者不推薦進(jìn)行常規(guī)不推薦進(jìn)行常規(guī)血小板功能檢測(cè)血小板功能檢測(cè)C2012 ACC/AHA UA/NSTEMI對(duì)于使用噻吩吡啶類治療的對(duì)于使用噻吩吡啶類治療的UA/NSTEMI（或（或ACS和和PCI后）患者，后）患者，當(dāng)血小板功能測(cè)定結(jié)果當(dāng)血小板功能測(cè)定結(jié)果可能影響治療方案時(shí)可能影響治療方案時(shí)，可考慮進(jìn)行該檢測(cè)，可考慮進(jìn)行該檢測(cè)B2011 ESC NSTE-ACS使用氯吡格雷治療的使用氯吡格雷治療的特殊患者特殊患者可考慮行血小可考慮行血小板功能檢測(cè)板功能檢測(cè)B201