大腸癌內(nèi)科治療新進展-李進

1、大腸癌內(nèi)科治療新進展復旦大學腫瘤醫(yī)院復旦大學腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科腫瘤內(nèi)科 李李 進進QUASAR: 總生存 (II期) 死亡死亡 化療化療 224不化療不化療 262 Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501 p=0.04生存率生存率年年0102030405060708090100012345678910死亡減少14.5%錯配修復基因缺失（ Defective mismatch repair）1. MMR缺失的概念： MSI高表達和MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失2. 大約15% 散發(fā)性大腸癌屬于MMR缺失3. 常表現(xiàn)在早期腸癌，預后較好

2、MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-綜合數(shù)據(jù) (N=1027)研究方案數(shù)量% II期% dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT 00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%合計102752%16%dMMR 患者無疾病生存HR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86 II 期 (N=102)III 期 (N=63)無治療 87%化療 72%無治療 62%化療 67

3、%5 年年 DFS5 年年 DFS0102030405060708090100012345年% 無疾病率無疾病率0102030405060708090100012345年年% 無疾病率無疾病率pMMR 患者的無疾病生存HR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001II期 (N=428) III 期 (N=434)無治療 72%化療 77%無治療 41%化療 58%5 年年 DFS5 年年 DFS0102030405060708090100012345年年% 無疾病率無疾病率0102030405060708090100012345年年%

4、 無疾病率無疾病率 非高危的非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶類的藥物應期患者如果使用氟尿嘧啶類的藥物應該檢測該檢測MMR狀態(tài)，如果屬于缺失患者，不建議使用任狀態(tài)，如果屬于缺失患者，不建議使用任何輔助化療。何輔助化療。9385728364448Percentage of Patients (%)p .0010102030405060708090100Stage IStageIIAStageIIBStageIIIAStageIIIBStageIIICStage IVOConnell et al., 2004.(T3N0)(T12N0)(T4N0)(T12N1)(T34N1)(TanyN2)(

5、M1)5-年相關(guān)生存AJCC 6th Edition Stage（多中心前瞻性（多中心前瞻性III期期 Tournigand C et al, J Clin Onc 2004隨機入組隨機入組直至進展直至進展A組組B組組直至進展直至進展直至進展直至進展直至進展直至進展標準化療的確定概概 率率0.00.20.40.60.81.006121824303642月月Logrank p = 0.9 中位總生存期中位總生存期如何提高患者生活質(zhì)量和安全性 ?mFOLFOX6 mFOLFIRIXELOX 晚期大腸癌有效方案游擊戰(zhàn)術(shù)-OPTIMOX1De Gramont et al., ASCO 20046x F

6、OLFOX7- 12x sLV5FU2 - 6x FOLFOX7FOLFOX4623 例例 R總劑量總劑量 Oxa7801560奧沙利鉑的調(diào)整療效和毒性的比較 FOLFOX4 FOLFOX7RR (%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 18.7 13.3OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 20066x FOLFOX7- 停止化療停止化療 - FOLFOX76x FOLFOX7- 12x sLV5FU2 - FOLFOX7ROPTIMOX-1 / OPTIMOX-

7、2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P 值ORR60%59%NS2nd ORR21%25%NS奧沙利鉑再應用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.05 維持治療毒性的比較 FOLFOX4 FOLFOX7RR (%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性 18.7 13.3有可能再進一步降低毒性嗎？MACRO J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)A組組: XELOX + BEVq3w 直到直到 PD(n=239)隨隨機機入入組組既往未曾治療的既

8、往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Avastinq3w 直到直到 PDB組組XELOX + Avastin q3w x 6 周期周期(n=241)主要終點主要終點: PFS非劣效性非劣效性次要終點：次要終點：OS, ORR 和安全性和安全性無進展生存時間Follow-up 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)median (range), months Patients at risk總生存時間 Patients at riskFollow-up 21.1 (0-40) 20.4 (0-38) median (range), months MACRO 研究：安全性不良事件不良事

9、件, %A組組(n=239)B組組(n=241)級腹瀉級腹瀉1113手足綜合癥手足綜合癥126神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性247J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)氟尿嘧啶仍然是大腸癌治療的基石氟尿嘧啶卡培他濱S-1SOX與CapOx的對照HR = 0.897 0.638, 1.260P-value = 0.5298Median : 20.9 vs. 19.9mHR = 0.760 0.594, 0.973P-value = 0.0286Median : 7.2 vs. 6.2 m無進展生存（無進展生存（PFS）總生存（OS）韓國多中心共入組3

10、44個患者雷替曲塞研究方案亞葉酸鈣亞葉酸鈣 200mg/m2 200mg/m2 d1-5 d1-5，21d21d重復重復 5-Fu375mg/m2 iv gtt., 4h 5-Fu375mg/m2 iv gtt., 4h， d1-5 d1-5，21d21d重復重復 奧沙利鉑奧沙利鉑130mg/m2,iv gtt.,130mg/m2,iv gtt., d1 d1，21d21d重復重復隨機隨機復發(fā)轉(zhuǎn)移復發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌大腸癌 (n=216(n=216) )雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2, iv gtt., 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d 15min , 21d重復重復奧沙利鉑奧

11、沙利鉑130mg/m2, iv gtt., 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d 2h ,21d重復重復腫瘤進展和死亡的生存分析試驗組試驗組對照組對照組P值值腫腫瘤瘤進進展展總病例 260(108 587)216 (70407)p= 0.0427初治病例 209(108401)189 (67513) p= 0.1702復治病例 289 (108587) 241 (81407) p=0.2223死死亡亡總病例306 (206401) 328 (183689) p= 0.6753初治病例338 (197370) 353 (203 ) p=0.3126復治病例306 (219401)

12、 327 (167487) p=0.6950P=0.0400P=0.3368P=0.0448 K-RAS的故事結(jié)束了嗎？Progression-free survival time (months)PFS estimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998Stratified log-rank p-value = 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23%

13、vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone599492402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI59949939229819610358291251 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000KRAS G13D突變對接受一線化療西妥昔單抗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的影響S. Tejpar*, C. Bokemeyer, I. Celik, M. Schlichting, U. Sartorius, E. Van Cutsem*University Hospital Gasthuisberg, Leu

14、ven, Belgium研究目的 研究 KRAS G13D 突變對mCRC患者一線化療的影響 對 CRYSTAL與 OPUS研究的匯總分析 KRAS G13D 比較 KRAS野生型 KRAS G13D 比較其他的 KRAS 突變型 研究 KRAS G12V 突變的影響 是否是不良的預后因素 ? (RASCAL 研究)11Andreyev H, et al. Br J Cancer 2001;85:692-6匯總分析：KRAS突變狀態(tài)與療效 (化療組)Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620Probability of PFS0.00.10

15、.20.30.40.50.60.70.80.91.004860546122430364218Probability of OSMonthswtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=447)(n=41)(n=53)(n=148)Median OS19.514.717.817.795% CI17.8-21.112.4-19.415.5-21.715.3-20.5wtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=447)(n=41)(n=53)(n=148)Median PFS7.66.08.88.195% CI7.4-8.45.4-7.87.2-9.57.2-9.4mt, muta

16、nt; wt, wild-typeKRAS G13D vs other mut: HR 1.39, p=0.0988KRAS G13D vs other mut: HR 1.54, p=0.0847PFSOSMonths0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620Probability of PFSMonths0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620Probability of PFSwtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=350)(n=29)(n=40)(n=114)Median PFS8.47

17、.48.27.795% CI7.4-9.25.6-6.6-11.37.2-9.4wtmt G13Dmt G12Vmt Other(n=97)(n=12)(n=13)(n=34)Median PFS7.25.69.48.695% CI5.6-7.41.8-7.26.5-9.55.8-11.0mt, mutant; wt, wild-typeCRYSTAL與OPUS 研究中的KRAS突變狀態(tài)與PFS (化療組)CRYSTAL studyOPUS studyStudyPopulationMedian (months)chemotherapy + cetuximab vs. chemotherapy

18、HR 95% CIPooled AnalysisKRAS wt (n=845)23.5 vs. 19.50.81 0.69-0.94KRAS mt-G13D (n=83)15.4 vs. 14.70.80 0.49-1.30KRAS mt-G12V (n=125)15.9 vs. 17.81.10 0.75-1.62KRAS mt-other (n=325)15.4 vs. 17.71.16 0.91-1.48CRYSTALKRAS wt (n=666)23.5 vs. 20.00.80 0.67-0.94KRAS mt-G13D (n=60)16.8 vs. 15.80.84 0.48-1.

19、49KRAS mt-G12V (n=91)17.1 vs. 18.01.03 0.66-1.59KRAS mt-other (n=246)15.7 vs. 16.31.10 0.84-1.45OPUSKRAS wt (n=179)22.8 vs. 18.50.85 0.60-1.22KRAS mt-G13D (n=23)13.4 vs. 14.10.70 0.27-1.79KRAS mt-G12V (n=34)15.5 vs. 17.81.39 0.62-3.11KRAS mt-other (n=79)13.3 vs. 23.61.40 0.83-2.37KRAS 突變狀態(tài)與治療效果: OSm

20、t, mutant; wt, wild-typeBenefit under chemotherapy + cetuximabBenefit under chemotherapy alone0.51.02.0 如何為患者創(chuàng)造再次手術(shù)的機會？如何為患者創(chuàng)造再次手術(shù)的機會？入組病人入組病人:晚期或復發(fā)晚期或復發(fā)RFOLFIRICPT-11 180 mg/m2 d1LV 100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 靜注靜注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,2FOLFOXIRICPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-

21、FU 3200 mg/m2 48hFalcone et al., ASCO 2007結(jié)結(jié) 果果FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P-valueRR* (%)3460 5 轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶)治療治療: 8 周期周期 ( 4 個月個月)評價可切除性評價可切除性不可切除不可切除4 個療程化療個療程化療可切除可切除手術(shù)手術(shù)繼續(xù)化療繼續(xù)化療6周期周期( 3 個月）個月）Primary endpoint: ResponseBechstein et al. ASCO 2009CELIM 切除 FOLFOX6 +FOLFIRI +All cetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0 resections38%30%34%R1-resect / Resect + RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0 / R1 resect. / RFA49%43%46%R2 resections2%6%4%Exploratory lap. 6%2%4%NCCN指南最新更新BOXER (II期) 目的：評價初始無法切除的僅有肝轉(zhuǎn)移的療效目的：評價初始無法切除的僅有肝轉(zhuǎn)移的療效 方案：方案： XELOX Avastin Avastin 在手術(shù)前在手術(shù)前8周停用周停用 主要研究終點：主要研究終點：ORRWo